Ленангио 10 мг №28 капсулы

По 28 капсул в контейнере ПЭ высокой плотности с крышкой, недоступной для открытия детьми. Внутрь контейнера помещен пакет саше с осушителем с предохранительной надписью. По 1 контейнеру в картонной коробке.

Капсулы твердые по 10 мг: твердые желатиновые капсулы размером «2», состоящие из крышки бледно-зеленого цвета, с надписью черными чернилами «RDY», и корпуса бледно-желтого цвета, с надписью черными чернилами «10 mg», заполненные порошком от белого до почти белого цвета;

Механизм действия

Механизм действия леналидомида базируется на противоопухолевых, антиангиогенных, проэритропоэтических и иммуномодулирующих свойствах. Леналидомид ингибирует пролиферацию клеток некоторых гематопоэтических опухолей, включая плазматические опухолевые клетки множественной миеломы (ММ) и клетки, которые имеют цитогенетические дефекты хромосомы 5. Леналидомид усиливает клеточный иммунитет, опосредованный T-клетками клеток. Леналидомид ингибирует ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток и образование микрососудов, усиливает продуцирование фетального гемоглобина CD34+ гемопоэтическими стволовыми клетками, а также подавляет секрецию провоспалительных цитокинов (например, фактора некроза опухоли и альфа; ) моноцитами.

При миелодиспластночном синдроме с Del (5q) было показано, что леналидомид избирательно ингибирует аномальное клонирование путем увеличения апоптоза Del (5q) клеток.

Леналидомид связывается непосредственно с белком цереблон, компонентом кулинового кольца E3 убиквитин-лигазного ферментного комплекса, который включает в себя белок1(DDB1), связывающийся с поврежденной дезоксирибонуклеиновой кислотой (4). (CUL4) и регулятор кулина 1(Roc1). В присутствии леналидомида цереблон связывается с субстратными белками Aiolos и Ikaros, которые являются лимфоидными транскрипционными факторами, приводя к их убиквитиновой и дальнейшей деградации, что вызывает цитотоксический и иммуномодулирующий эффект.

Леналидомид имеет асимметричный атом углерода, и поэтому он может существовать в виде оптически активных форм S(-) и R(+). Леналидомид представляет собой рацемическую смесь этих изомеров. Леналидомид, как правило, хорошо растворяется в органических растворителях, достигает максимальной растворимости в буферном растворе 0.1N HCl.

Абсорбция.

Леналидомид быстро всасывался после перорального приема в условиях голодания у здоровых добровольцев, при этом максимальная концентрация в плазме крови достигается от 0,5 до 2 часов после применения. У пациентов, а также у здоровых добровольцев максимальная концентрация (С_max) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) возрастают пропорционально увеличению дозы. Многократное применение не приводит к заметному накоплению препарата. В плазме относительная экспозиция S- и R-энантиомеров леналидомида составляет примерно 56% и 44% соответственно.

Одновременный прием с жирной и калорийной пищей снижает степень абсорбции лекарственного средства, в результате чего примерно на 20% уменьшается площадь под кривой «концентрация-час» и на 50% снижается C_max в плазме крови. Однако в основных предрегистрационных исследованиях множественной миеломы и миелодиспластического синдрома, где были установлены эффективность и безопасность леналидомида, лекарственное средство принимали без учета еды. Следовательно, леналидомид можно применять независимо от еды.

Популяционный анализ фармакокинетики указывает на то, что уровень всасывания при пероральном применении леналидомида схож у пациентов с множественной миеломой, миелодиспластическим синдромом и лимфомой клеток мантийной зоны.

Распределение.

In vitro связывание (¹⁴С)-леналидомида с белками плазмы крови у пациентов с множественной миеломой и у здоровых добровольцев низкое, и составляет в среднем 23  ;% и 29% соответственно.

Леналидомид присутствует в человеческой сперме (< 0,01% дозы) после применения в дозе 25 мг/сут, и не обнаруживается через 3 дня после прекращения приема лекарственного средства (см. раздел «Особые меры безопасности»). ;).

Биотрансформация и элиминация.

Результаты исследования метаболизма в организме человека на основе данных in vitro демонстрируют, что изоферменты системы цитохрома P450 не участвуют в метаболизме леналидомида, поэтому при совместном применении леналидомида с лекарственными средствами системы цитохрома Р450, метаболические лекарственные взаимодействия маловероятны Результаты исследования in vitro демонстрируют отсутствие ингибирующего действия леналидомида на изоферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A или UGT1A1. Поэтому леналидомид вряд ли будет вызывать какие-либо клинически значимые взаимодействия между лекарственными средствами при одновременном применении с субстратами этих ферментов.

В соответствии с данными исследования  in vitro леналидомид не является субстратом белка резистентности рака молочной железы человека (BCRP), переносчиком белка множественной лекарственной резистентности (MRP) транспортеров MRP1, MRP2 или MRP3, транспортеров и OAT3 органических анионов (OAT), полипептида-переносчика органических анионов 1B1(OATP1B1), транспортеров (OCT) OCT1 и OCT2 органических катионов, белка-переносчика множественной резистентности и выведения токсинов MATE (Multidrug and катионов (OCTN) OCTN1 и OCTN2.

Результаты исследования in vitro показывают, что леналидомид не приводит к ингибированию экспортирующей помпы желчных кислот человека BSEP (Bile Salt Export Pump – экспортирующий насос желчных кислот), BCRP, MRP2, OAT OAT3, OATP1B1, OATP1B3 и OCT2.

Большинство леналидомида выводится с мочой. Доля почечной экскреции в общем клиренсе у пациентов с нормальной функцией почек составляет 90%, 4% леналидомида выводится с калом.

Леналидомид практически не метаболизируется в организме, 82% дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Гидроксы-леналидомид и N-ацетил-леналидомид составляют соответственно 4,59% и 1,83% от общей экскреции. Почечный клиренс леналидомида превышает скорость клубочковой фильтрации, поэтому активно секретируется.

В дозах от 5 до 25 мг/сут период полувыведения в плазме крови составляет около 3 часов у здоровых добровольцев и колеблется от 3 до 5 часов у пациентов с множественной миеломой, миелодиспластическим синдромом или лимфом. >

Люди пожилого возраста.

Для оценки фармакокинетики у пациентов пожилого возраста специальные клинические исследования не проводились. Популяционный анализ фармакокинетики охватывал пациентов в возрасте от 39 до 85 лет и его результаты свидетельствуют о том, что возраст не влияет на клиренс леналидомида (экспозицию в плазме крови). Учитывая повышенную вероятность нарушения функций почек в пожилом возрасте следует соблюдать осторожность при подборе дозы препарата и осуществлять тщательный контроль функции почек на фоне терапии.

Пациенты с нарушениями функции почек.

Фармакокинетику леналидомида изучали на субъектах с почечной недостаточностью при незлокачественных патологиях. В этом исследовании для классификации функции почек использовали два метода: измерение клиренса креатинина в моче в течение 24 ч и оценка клиренса креатинина по формуле Кокрофта-Голта. Результаты показывают, что при снижении функции почек (< 50 мл/мин) общий клиренс леналидомида уменьшается пропорционально увеличению площади под кривой «концентрация-время» (AUC).

AUC была увеличена примерно в 2,5, 4 и 5 раз у пациентов с умеренной почечной недостаточностью, тяжелой почечной недостаточностью и терминальной стадией почечной недостаточности, по сравнению с группой, которая сочетала пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с умеренным нарушением функции. почек. Период полувыведения леналидомида увеличивался с примерно 3,5 часа у субъектов с УК 50 мл/мин до более чем 9 часов у субъектов с пониженной функцией почек. Однако почечная недостаточность не изменяет пероральную абсорбцию леналидомида. C_max был одинаков и у здоровых субъектов, и у пациентов с почечной недостаточностью. Приблизительно 30% лекарственного средства выводится во время одного 4-часового сеанса гемодиализа. Рекомендуемая корректировка дозы для пациентов с нарушением функции почек описана в разделе «Способ применения и дозы».

Пациенты с нарушениями функции печени.

Популяционный анализ фармакокинетики охватывал пациентов с легким нарушением функции печени (N=16, общий билирубин от < 1 до ≤ 1,5 x ВМН (верхний предел нормы) или АСТ  ВМН) и его результаты свидетельствуют о том, что легкое нарушение функции печени не влияет на клиренс леналидомида (экспозиция в плазме крови). Нет доступных данных о применении препарата пациентам с нарушениями функции печени от умеренной до тяжелой степени.

Другие внутренние факторы.

Иммуносупрессанты. Остальные иммуносупрессанты. Код АТХ L04A X04.

Стимуляторы эритропоэза или другие агенты, которые могут увеличить риск возникновения тромбоза (например, такие как заместительная гормональная терапия), следует применять с осторожностью пациентам с множественной миеломой, получающим леналидомид с дексаметазоном (см. разделы «Особые меры безопасности» «Побочные реакции»).

Пероральные контрацептивы.

Никакого исследования лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами не проводили. Леналидомид не является индуктором ферментов. В исследованиях in vitro на гепатоцитах человека леналидомид в различных испытанных концентрациях не индуцирует цитохромы CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5. Поэтому при использовании одного леналидомида не ожидается появление индукции, что может приводить к снижению эффективности лекарственных средств, в том числе гормональных контрацептивов. Однако дексаметазон, как известно, является слабым или умеренным индуктором CYP3A4 и, вероятно, влияет на другие ферменты, а также транспортеры. Не исключается, что эффективность пероральной контрацепции может снижаться в течение лечения. Для эффективного предупреждения беременности необходимо использовать средства, указанные в Программе предотвращения беременности (см. разделы «Особые меры безопасности» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Варфарин.

Дигоксин.

Статины.

Существует повышенный риск развития рабдомиолиза при применении статинов с леналидомидом. В связи с этим в первые недели лечения рекомендуется проводить тщательный клинический и лабораторный мониторинг.

Дексаметазон.

Одновременное применение одной или нескольких доз дексаметазона (40 мг 1 раз в сутки) не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику многократного приема леналидомида (25 мг/сут).

Взаимодействие с ингибиторами P-гликопротеина (P-gp).

Леналидомид in vitro  является субстратом для P-gp, а не его ингибитором. Одновременное применение нескольких доз сильного Р-gp ингибитора хинидина (600 мг 2 раза в сутки) или умеренного P-gp ингибитора/субстрата темсиролимуса (25 мг) не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику 2мм/n. Одновременное применение леналидомида не изменяет фармакокинетику темсиролимуса.

Действующее вещество: леналидомид;

1 твердая капсула содержит леналидомида в форме Povidone Premix в пересчете на леналидомид 5 мг, или 10 мг, или 15 мг, или 25 мг;

вспомогательные вещества:

капсулы твердые по 5 мг: маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармелоза, стеарат магния, капсула желатиновая твердая № 4 (состав оболочки: желатин, вода очищенная, титана диоксид ( E 171));

капсулы твердые по 10 мг: маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармелоза, стеарат магния, капсула желатиновая твердая № 2 (состав оболочки: желатин, вода очищенная, титана диоксид ( E 171), индигокармин (Е 132), железа оксид желтый (Е 172));

капсулы твердые по 15 мг: маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармелоза, стеарат магния, капсула желатиновая твердая № 1 (состав оболочки: желатин, вода очищенная, титана диоксид ( E 171), индигокармин (Е 132));

капсулы твердые по 25 мг: маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармелоза, стеарат магния, капсула желатиновая твердая № 0 (состав оболочки: желатин, вода очищенная, титана диоксид ( E 171)).

Леналидомид оказывает незначительное или умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. При использовании леналидомида были зарегистрированы усталость, головокружение, сонливость, вертиго и нечеткость зрения. Поэтому при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами рекомендуется осторожность.

Применение в период беременности.

Леналидомид – структурный аналог талидомида Талидомид является известным человеческим тератогеном, что может приводить к тяжелым, угрожающим жизни врожденным дефектам.

Экспериментальные исследования леналидомида на обезьянах показали результаты, сходные с результатами, описанными для талидомида. Учитывая, что леналидомид оказывает тератогенный эффект, его применение противопоказано в период беременности.

Применение при грудном вскармливании.

Пока неизвестно, проникает ли леналидомид в грудное молоко. Поэтому во время лечения леналидомидом следует прекратить кормление грудью.

Влияние на репродуктивную функцию.

В исследовании фертильности крыс на фоне приема леналидомида в концентрациях до 500 мг/кг (что примерно в 200 раз превышает терапевтические дозы для человека по 25 мг и 10 поверхности тела), соответственно, соответственно, отмечалось никакого негативного влияния на фертильность и не было обнаружено токсичности на организм родителей.

Из соображений безопасности леналидомид не следует применять детям и подросткам в возрасте до 18 лет.

Множественная миелома (ММ).

В качестве монотерапии Ленангио показан для поддерживающего лечения у взрослых пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, перенесших трансплантацию аутологических стволовых клеток.

Ленангио в составе комбинированной терапии показан для лечения взрослых пациентов с ранее нелеченной множественной миеломой, которым противопоказана трансплантация.

Ленангио в комбинации с дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, получивших по меньшей мере одну линию предварительной терапии.

Миелодиспластические синдромы (МДС).

В качестве монотерапии Ленангио показан для лечения взрослых пациентов с трансфузионно зависимой анемией вследствие низкого- или промежуточного-1 риска возникновения миелодиспластического синдрома (МСД), связанных с изолированной делецией 5q цитогенетической аномалией, когда другие варианты.

Лимфома клеток мантийной зоны (ЛКМЗ).

В качестве монотерапии Ленангио показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфой клеток мантийной зоны.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ (см. раздел «Состав»);
• Период беременности;
• Репродуктивный возраст у женщин, кроме тех, которые соблюдают все условия «Программы предотвращения беременности» (см. разделы «Особые меры безопасности» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Лечение должно проходить под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии.

Для всех показаний ниже:

• доза должна быть модифицирована на основании клинических и лабораторных исследований (см. разделы «Особые меры безопасности», «Особенности применения»);
• для регулирования дозы во время лечения и повторного лечения рекомендовано скорректировать тромбоцитопению III, IV степени, нейтропению или другую токсичность III или IV степени, что считается связанной с применением леналидомида;
• в случае развития нейтропении следует учитывать использование факторов роста в лечении пациентов;
• если от пропущенной дозы прошло менее 12 часов, пациент может принять дозу. Если прошло более 12 часов после пропущенной дозы, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, но принять следующую дозу в назначенное время на следующий день.

Способ применения.

Пероральное применение. Капсулы леналидомида следует принимать в одно и то же время в соответствии с графиком приема. Капсулы не должны быть открыты, сломаны или пожеваны. Капсулы следует проглатывать целиком, желательно с водой, с пищей или без пищи. Рекомендуется нажимать только на один конец капсулы для удаления ее из блистера, тем самым уменьшая риск деформации или разлома капсулы.

Дозировка.

Впервые диагностирована множественная миелома.

Поддерживающая терапия леналидомидом у пациентов, перенесших трансплантацию аутологических стволовых клеток (ASCT).

Рекомендуемая доза.

Рекомендации по уменьшению дозы.

После 3 циклов лечения леналидомидом доза может быть увеличена до 15 мг перорально 1 раз в сутки при хорошей переносимости.

Тромбоцитопения.

Нейтропения.

* - По усмотрению врача, если нейтропения является единственной токсичностью при любом уровне дозировки, следует добавить к лечению гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) и поддерживать уровень дозировки леналидомида.

Ленангио в комбинации с дексаметазоном до начала прогрессирования заболевания у пациентов, которым не показана трансплантация.

Нельзя начинать лечение леналидомидом, если абсолютное количество нейтрофилов (АКН) меньше 1,0 10<9>/л и/или количество тромбоцитов менее 50x10<9> /sup>/л.

Рекомендуемая доза.

На основании клинических и лабораторных данных продолжается или меняется дозировка лекарственного средства. Для пациентов в возрасте от 75 лет начальная доза дексаметазона составляет 20 мг/сут в 1, 8, 15 и 22 дня каждого 28-дневного цикла. Рекомендованная доза Ленангио для пациентов с умеренной почечной недостаточностью составляет 10 мг 1 раз в сутки.

Рекомендуемая корректировка дозы во время лечения или при его восстановлении.

Коррекция дозы, приведенная ниже, рекомендуется для управления тромбоцитопенией, нейтропенией III-IV степени или другими проявлениями токсичности III-IV степени, которые связаны с леналидомидом.

Этапы уменьшения дозы.

* - Уменьшение дозы для обоих препаратов может быть применено независимо.

** - в случае необходимости применения дозы 2,5 мг –; применять препарат в соответствующей дозировке.

Тромбоцитопения.

* - Если дозолимитирующая токсичность (ДЛТ) возникает до 15 дня цикла, то прием лекарственного средства нужно прекратить по меньшей мере до окончания текущего 28-дневного цикла.

Нейтропения.

При нейтропении следует рассмотреть применение пациенту препаратов фактора роста.

Если доза леналидомида была снижена в связи с гематологической ДЛТ, то прием леналидомида может быть восстановлен с последующего более высокого уровня дозировки (вплоть до стартовой дозы) по усмотрению лечащего врача, если продолжение терапии леналидомидом/дексаметазоном призвел (отсутствие ДЛТ в течение по меньшей мере 2 последовательных циклов, и АКН 1000/мкл, тромбоциты 100000/мкл в начале нового цикла на текущем уровне дозы).

Леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном с последующей поддерживающей монотерапией у пациентов, которым не показана трансплантация.

Лечение леналидомидом нельзя начинать, если АКН < 1,5 х 10⁹/литр и/или тромбоциты < 75 x 10^{9< /sup>/литр.}

Рекомендуемая доза.

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг/сут перорально с 1-го по 21 день повторяющегося 28-дневного цикла вплоть до 9 циклов, мелфалана – 0,18 мг/кг перорально с 1-го по 4 день 28-дневного цикла, преднизолона – 2 мг/кг перорально с 1-го по 4 день 28-дневного цикла. Пациенты, получившие 9 циклов лечения или которые не в состоянии завершить комбинированную терапию в связи с непереносимостью лекарственного средства, лечатся только леналидомидом в дозе 10 мг/день перорально с 1-го по 21 день до повторяющегося 28-дневного цикла. заболевание. На основании клинических и лабораторных данных продолжается или меняется режим дозировки лекарственного средства.

Рекомендуемая корректировка дозы во время лечения или при его восстановлении.

Коррекция дозы, приведенная ниже, рекомендуется для управления тромбоцитопенией, нейтропенией III-IV степени или другими проявлениями токсичности III-IV степени, которые, как считается, касаются леналидомида.

Этапы уменьшения дозы.

* - в случае необходимости применения доз 2,5 мг или 7,5 мг –; применять препарат в соответствующей дозировке.

** - Если нейтропения является единственным проявлением токсичности при любом уровне дозы, нужно добавить к лечению гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (г-КСФ) и поддерживать уровень дозы леналидомида.

Тромбоцитопения.

Нейтропения.

* - Если пациент не получает терапию г-КСФ, то ее нужно начать. На 1-й день следующего цикла при необходимости продолжать лечение г-КСФ и поддерживать дозу мелфалана, если нейтропения была единственным проявлением ДЛТ. Иначе уменьшить на один уровень дозировки в начале следующего цикла.

При нейтропении следует рассмотреть применение пациенту препаратов фактора роста.

Множественная миелома с по меньшей мере одной предыдущей линией терапии.

Рекомендуемая доза.

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21 день во время повторяющихся 28-дневных циклов. Рекомендованная доза дексаметазона составляет 40 мг перорально 1 раз в сутки с 1 по 4, с 9 по 12 и с 17 по 20 день каждого 28-дневного цикла в течение первых 4 циклов терапии, а затем по 40 мг 1 раз в сутки с 1 -го по 4 день каждые 28 дней. Режим дозирования лекарственного средства продолжается или меняется на основании клинических и лабораторных данных. Врачу, проводящему лечение, следует тщательно оценивать выбор необходимой для лечения дозы дексаметазона с учетом состояния и статуса болезни пациента.

Нельзя начинать лечение леналидомидом, если АКН < 1,0 x 10⁹/литр и/или тромбоциты < 75 x 10^{9< /sup>/литр или в зависимости от инфильтрации костного мозга плазматическими клетками, тромбоциты < 30 х 109/литр.}

Рекомендуемая корректировка дозы во время лечения или при его восстановлении.

Коррекция дозы, приведенная ниже, рекомендуется для управления нейтропенией или тромбоцитопенией III-IV степени, или другими проявлениями токсичности III-IV степени, которые, как считается, связаны с приемом леналидомида.

Этапы по уменьшению дозы.

Тромбоцитопения.

Нейтропения.

При нейтропении следует рассмотреть применение пациенту препаратов фактора роста.

Миелодиспластический синдром.

Лечение леналидомидом нельзя начинать, если АКН < 0,5 x 10⁹/литр и/или тромбоциты < 25 x 10^{9 sup>/литр.}

Рекомендуемая доза.

Рекомендуемая корректировка дозы во время лечения или при его восстановлении.

Коррекция дозы, приведенная ниже, рекомендуется для управления нейтропенией или тромбоцитопенией III-IV степени, или другими проявлениями токсичности III-IV степени, которые, как считается, касаются леналидомида.

Этапы по уменьшению дозы*

* - при необходимости применения доз 2,5 мг –; применять препарат в соответствующей дозировке.

Для пациентов, получавших сначала 10 мг и у которых наблюдалась тромбоцитопения или нейтропения.

Тромбоцитопения.

Нейтропения.

Прекращение приема леналидомида.

Пациентам без по меньшей мере незначительных эритроидных реакций в течение 4 месяцев после начала терапии, продемонстрировавших по меньшей мере на 50% снижение потребности в трансфузиях или, если не имели трансфузий, повышение гемоглобина составляет 1 г/дл, следует прекратить лечение леналидоми. >

Лимфома клеток мантийной зоны.

Рекомендуемая доза.

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21 день во время повторяющихся 28-дневных циклов.

Режим дозирования лекарственного средства продолжается или изменяется на основании клинических и лабораторных данных.

Рекомендуемая корректировка дозы во время лечения или при его восстановлении.

Коррекция дозы, приведенная ниже, рекомендуется для управления нейтропенией или тромбоцитопенией или другими проявлениями токсичности III-IV степени, которые, как считается, касаются леналидомида.

Этапы по уменьшению дозы*.

* - при необходимости применения доз 2,5 мг –; применять препарат в соответствующей дозировке.

Тромбоцитопения.

Нейтропения.

Реакция «опухолевой вспышки».

Пациенты с реакцией «опухолевой вспышки» I-II степени (РПС) без прерывания или изменений приема могут продолжать принимать леналидомид по усмотрению врача. Пациенты с РПС III-IV степени должны отказаться от лечения леналидомидом, пока РПС не уменьшится до степени I, и пациенты смогут получать симптоматическое лечение в соответствии с инструкцией по лечению РПС I и II степеней.

Всем пациентам.

При III и IV степени токсичности, которая, как считается, касается леналидомида, лечение должно быть прекращено, и восстановлено, по усмотрению врача, только со следующего низшего уровня дозировки, когда токсичность снижается II степени.

При сыпях на коже II-III степени нужно прерывать или приостановить прием леналидомида. Лечение леналидомидом должно быть отменено в случае возникновения ангионевротического отека, высыпания IV степени, эксфолиативных или буллезных высыпаний, или если допускается возникновение синдрома Стивенса-Джонсона (ССД) или токсического эпидермального некролиза (ТЭН), и не следует восстанавливать. /p>

Особенные группы пациентов.

Люди пожилого возраста.

Впервые диагностирована множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация.

Для пациентов в возрасте от 75 лет, получавших лечение леналидомидом в сочетании с дексаметазоном, начальная доза дексаметазона составляет 20 мг/сут в 1, 8, 15 и 22 день каждого 28-дневного цикла лечения.

Множественная миелома с по меньшей мере одной предыдущей линией терапии.

Процент пациентов с множественной миеломой в возрасте от 65 лет существенно не отличался в группах, получавших леналидомид с дексаметазоном или плацебо с дексаметазоном. Между этими и более молодыми пациентами никакой разницы в профилях безопасности и эффективности не наблюдалось, но нельзя исключать наличие большей склонности у пожилых людей.

Миелодиспластический синдром.

Для пациентов с миелодиспластическим синдромом, получавших леналидомид, нет никакой разницы в отношении безопасности и эффективности между пациентами в возрасте от 65 лет и младше.

Поскольку пациенты пожилого возраста более подвержены снижению функции почек, то нужно осторожно подбирать дозу лекарственного средства, также было бы уместно контролировать функцию почек.

Лимфома клеток мантийной зоны.

Для пациентов с лимфомой клеток мантийной зоны, получавших лечение леналидомидом, не наблюдалось никакой разницы в безопасности и эффективности между пациентами в возрасте от 65 лет по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет.

Так как пациенты пожилого возраста более подвержены снижению функции почек, то нужно осторожно подбирать дозу лекарственного средства, также уместно контролировать функцию почек.

Пациенты с почечной недостаточностью.

В основном леналидомид выводится из организма с помощью почек; пациенты с более выраженной почечной недостаточностью могут усугублять лечение. Следует проявлять осторожность при выборе дозы и рекомендуется проводить мониторинг функции почек.

Коррекция дозы не требуется пациентам с легкой почечной недостаточностью, множественной миеломой, миелодиспластическим синдромом или лимфомой клеток мантийной зоны. Последующие корректировки дозы рекомендованы в начале лечения и в течение терапии для пациентов со средней или тяжелой почечной недостаточностью или на терминальной стадии почечной недостаточности.

Нет никаких данных относительно III стадии клинических испытаний у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСНН) (клиренс креатинина [КК] < 30 мл/мин, требующий диализа).

Множественная миелома

¹ - Доза может быть повышена до 15 мг 1 раз в сутки после 2 циклов, если пациент не отвечает на лечение и переносит лечение.

² - При необходимости применения доз 7,5 мг – применять препарат в соответствующей дозировке.

После начала лечения леналидомидом следующие модификации дозы лекарственного средства у пациентов с почечной недостаточностью должны основываться на индивидуальной переносимости лечения пациентом в соответствии с тем, как указано выше.

Миелодиспластические синдромы^

^* - Рекомендуемые меры по снижению дозы лекарственного средства в течение лечения и при восстановлении терапии для управления нейтропенией или тромбоцитопенией III-IV степени или другими проявлениями токсичности III-IV степени, пов. связаны с леналидомидом.

^ - в случае необходимости применения доз 2,5 мг –; применять препарат в соответствующей дозировке.

Лимфома клеток мантийной зоны.

¹ - Доза может быть повышена до 15 мг 1 раз в сутки после 2 циклов, если пациент не отвечает на лечение и переносит лечение.

² - При необходимости применения доз 7,5 мг – применять препарат в соответствующей дозировке.

После начала лечения леналидомидом последующие изменения дозы лекарственного средства у пациентов с почечной недостаточностью должны базироваться на индивидуальной переносимости лечения пациентом в соответствии с тем, как указано выше.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Применение леналидомида официально не изучалось у пациентов с нарушениями функции печени и нет никаких конкретных рекомендаций по выбору конкретных доз.

Особенности применения

Дополнительные меры.

Пациенты не должны передавать это лекарство другим лицам и вернуть неиспользованные капсулы в медицинское учреждение после окончания лечения.

Пациентам не следует быть донорами во время лечения и в течение 1 недели после прекращения приема леналидомида.

Ограничения в применении и выдаче лекарственного средства.

Врач должен информировать пациентов мужского и женского пола о тератогенном риске леналидомида и строгих мерах по предотвращению беременности, как указано в Программе предотвращения беременности (см. разделы «Особые меры безопасности» и «Применение в период беременности или кормления грудью& . Тест на беременность, назначение лечения и выдачу лекарственного средства следует проводить в один и тот же день. Выдача леналидомида женщинам репродуктивного возраста должна производиться в течение 7 дней после назначения лечения и получения отрицательного результата теста на беременность. Выдача лекарственного средства женщинам с сохраненной способностью к деторождению должна производиться не более чем на 4 недели лечения, всем остальным категориям пациентов. не более чем на 12 недель.

Другие специальные предупреждения и меры предосторожности при использовании.

Сердечно-сосудистые расстройства.

Инфаркт миокарда.

Известно, что инфаркт миокарда был зарегистрирован у пациентов, получавших леналидомид, особенно у тех, кто имел известные факторы риска, и в течение первых 12 месяцев при применении в сочетании с дексаметазоном. По состоянию пациентов, имеющих известные факторы риска, в частности, наличие тромбоза в анамнезе, необходимо внимательно следить и принять меры для того, чтобы попытаться свести к минимуму все факторы риска, которые могут быть модифицированы (например, курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия).

Венозная и артериальная тромбоэмболия.

У пациентов с множественной миеломой сочетанное использование леналидомида с дексаметазоном связано с повышением риска развития венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии) и артериальной терапии. леналидомидом в сочетании с мелфаланом и преднизолоном (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). У пациентов с миелодиспластическим синдромом, множественной миеломой, лимфомой клеток мантийной зоны лечение во время монотерапии леналидомидом было связано с риском возникновения венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболии легой). Лечат леналидомидом в составе комбинированной терапии. Риск возникновения артериальных тромбоэмболических событий у пациентов с множественной миеломой ниже при монотерапии леналидомидом, чем при лечении леналидомидом в составе комбинированной терапии. Соответственно, за состоянием пациентов, имеющих известные факторы риска развития тромбоэмболии, в частности, наличие тромбоза в анамнезе, необходимо внимательно следить. Должны быть приняты меры предосторожности для того, чтобы попытаться свести к минимуму все факторы риска, которые могут быть модифицированы (например, курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия). Сопутствующее применение стимуляторов эритропоэза или наличие в анамнезе случаев тромбоэмболии может повышать риск развития тромбозов у ​​таких пациентов. Следовательно, стимуляторы эритропоэза или другие агенты, которые могут увеличить риск возникновения тромбоза (например, такие как заместительная гормональная терапия), следует применять с осторожностью пациентам с множественной миеломой, получающим леналидомид с дексаметазоном. При концентрации гемоглобина более 12 г/дл нужно прекратить использование стимуляторов эритропоэза.

Пациентам и врачам рекомендуется следить за признаками и симптомами тромбоэмболии. Пациентам следует дать указание обратиться к врачу при развитии таких симптомов, как затрудненное дыхание, боль в груди, отек руки или ноги. Рекомендуется применять антитромботические лекарства для профилактики венозных тромбоэмболий, особенно пациентам с дополнительными факторами риска тромбообразования. Решение об использовании антитромботических лекарственных средств в профилактических целях должно быть принято только после тщательной оценки основных факторов риска отдельного пациента.

Если у пациента возникает какое-либо тромбоэмболическое осложнение, то лечение следует немедленно прекратить и начать проведение стандартной антикоагулянтной терапии. После стабилизации состояния пациента на фоне лечения антикоагулянтами и устранения всех тромбоэмболических осложнений, лечение леналидомидом может быть начато с начальной дозы в зависимости от оценки риск/польза. Пациенту следует продолжать антикоагулянтную терапию в течение курса лечения леналидомидом.

Нейтропения и тромбоцитопения.

• ;Впервые диагностирована множественная миелома у пациентов, перенесших трансплантацию аутологических стволовых клеток и получающих лечение леналидомидом.

Нейтропения 3 и 4 степени наблюдалась с большей частотой в группе приема леналидомида по сравнению с группой плацебо в двух исследованиях, оценивавших поддерживающее лечение леналидомидом у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, перенесших трансплантацию аутологических стволов. Фебрильная нейтропения 4 степени наблюдалась с одинаковой частотой в группе поддерживающего лечения леналидомидом и в группе плацебо. Пациентам следует сообщать сразу после возникновения фебрильных эпизодов, поскольку может потребоваться прекращение лечения и/или изменение дозировки препарата. Пациентам и врачам следует соблюдать осторожность при появлении признаков или симптомов кровотечения, включая петехии, носовые кровотечения. Особая внимательность должна быть у пациентов, получающих сопутствующее лечение лекарственными средствами, которые могут вызвать кровотечения.

• ;Впервые диагностирована множественная миелома у пациентов, получающих лечение леналидомидом в комбинации с низкими дозами дексаметазона и которым не показана трансплантация.

Нейтропения IV степени наблюдалась в группе, принимавшей леналидомид в сочетании с низкими дозами дексаметазона, в меньшей степени, чем в группе сравнения. Эпизоды фебрильной нейтропении IV степени согласовывались с группой сравнения. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о появлении фебрильных эпизодов, из-за чего может потребоваться снижение дозы.

Тромбоцитопения III-IV степени наблюдалась в меньшей степени в группах Rd и Rd18, получавших лечение, чем в группе сравнения (соответственно 8,1% против 11,1%). Пациентам и врачам следует следить за признаками и симптомами кровотечения, в частности за петехиями и носовыми кровотечениями, особенно у пациентов, одновременно получающих лекарственные средства, которые могут вызвать кровотечение.

• ;Недавно диагностирована множественная миелома у пациентов, которым не показана трансплантация и получавших лечение леналидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизолоном.

Комбинация леналидомида с мелфаланом и преднизолоном в клинических испытаниях с участием пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой связана с более высокой частотой возникновения нейтропении IV степени. Эпизоды фебрильной нейтропении IV степени наблюдались редко.

Применение комбинации леналидомида с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с множественной миеломой связано с более высокой частотой возникновения тромбоцитопении III-IV степени. Пациентам и врачам следует следить за признаками и симптомами кровотечения, в частности за петехиями и носовыми кровотечениями, особенно у пациентов, одновременно получающих лекарственные препараты, которые могут вызвать кровотечение.

• ;Множественная миелома с по меньшей мере одной предыдущей линией терапии.

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой, ранее получивших по меньшей мере один курс терапии, связано с более высокой частотой нейтропении IV степени (5,1% в группе, получавшей лечение ленанодадомом). 0,6% в группе, получавшей плацебо/дексаметазон); эпизоды фебрильной нейтропении IV степени наблюдались редко (0,6% в группе, получавшей лечение леналидомидом/дексаметазоном, по сравнению с 0,0% в группе, получавшей плацебо/дексаметазон). Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о фебрильных эпизодах медицинским работникам. Может потребоваться понижение дозы. В случае нейтропении – врач должен рассмотреть вопрос об использовании факторов роста.

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном при множественной миеломе связано с более высокой частотой возникновения тромбоцитопении III-IV степени (9,9% и 1,4% соответственно в группе, получавшей лечение леналидомидом/дексаметазоном, по сравнению с 2,3% и 0,0% в группе, получавшей плацебо/дексаметазон).Пациентам и врачам следует следить за признаками и симптомами кровотечения, включая петехии и носовые кровотечения, особенно у пациентов, одновременно получающих лечение лекарственными препаратами, которые могут вызвать кровотечение.

• ;Миелодиспластические синдромы.

Лечение леналидомидом миелодиспластических синдромов связано с более высокой частотой возникновения нейтропении и тромбоцитопении III-IV степени по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Лимфома клеток мантийной зоны.

Лечение леналидомидом ассоциировано с более высокой частотой возникновения нейтропении III и IV степени по сравнению с пациентами контрольной группы.

Инфекции с или без нейтропении.

Пациенты с множественной миеломой подвержены развитию инфекций, включая пневмонию. Более высокая частота инфекций наблюдалась при сочетании леналидомида с дексаметазоном, чем при сочетании с мелфаланом, преднизолоном или талидомидом (MПT) у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой (ВДММ), которым не показана трансплантация, и при проведении под пациентом. из ВДММ, перенесших трансплантацию аутологических стволовых клеток. Инфекционные осложнения III степени тяжести наблюдались при нейтропении менее чем у трети пациентов. Состояние пациентов с известными факторами риска развития инфекционных осложнений следует тщательно контролировать. Всем пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу при первых признаках инфекции (например, кашель, лихорадка), что позволяет за счет быстро начатого лечения снизить ее выраженность.

Сообщали о случаях реактивации вирусных инфекций у пациентов, получавших лечение леналидомидом, включая серьезные случаи опоясывающего герпеса или реактивации вируса гепатита В (HBV), некоторые –; с летальным исходом. Реактивация вируса опоясывающего герпеса в некоторых случаях приводила к возникновению диссеминированного опоясывающего герпеса, менингита, вызванного этим вирусом, офтальмогерпеса, что требовало временного или постоянного прекращения применения леналидомида и соответствующего противовирусного лечения. Реже сообщалось о реактивации вируса гепатита В у пациентов, ранее инфицированных вирусом гепатита В (HBV) на фоне лечения леналидомидом. В некоторых случаях наблюдалось прогрессирование острой печеночной недостаточности, что приводило к прекращению применения леналидомида и соответствующего противовирусного лечения. Перед началом лечения леналидомидом пациентам следует пройти лабораторные обследования на статус инфицирования вирусом гепатита B. Пациентам с лабораторно подтвержденным инфицированием вируса гепатита В рекомендована консультация врача-инфекциониста, имеющего опыт лечения вирусного гепатита В. Следует соблюдать осторожность при назначении вирусом В, включая пациентов, которые являются anti-HBc-положительными, но HBsAg-отрицательными. По состоянию таких пациентов следует внимательно наблюдать на предмет выявления признаков и симптомов активации HBV-инфекции во время терапии.

Пациенты с нарушениями функции почек.

Учитывая, что леналидомид в значительной степени выводится из организма почками, у пациентов с почечной недостаточностью следует проявлять осторожность в выборе дозы, а также рекомендуется проводить мониторинг функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функций щитовидной железы.

Известно о случаях гипотиреоза и гипертиреоза. Контроль сопутствующих состояний, которые могут оказывать влияние на функцию щитовидной железы, считается наиболее приемлемым перед началом лечения. Рекомендуется проводить оценку функции щитовидной железы перед началом лечения и регулярно во время лечения на фоне применения лекарственного средства.

Периферическая нейропатия.

Леналидомид структурно связан с талидомидом, который, как известно, влечет за собой серьезные периферические нейропатии. При длительном применении леналидомида для лечения впервые диагностированной множественной миеломы не было зафиксировано повышение частоты периферической нейропатии.

Реакция «опухолевой вспышки» и синдром лизиса опухоли.

Поскольку леналидомид обладает противоопухолевой активностью, может возникнуть такое осложнение как синдром лизиса опухоли (СЛП). СЛП и реакция «опухолевой вспышки» (РПС) обычно наблюдается у пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), а иногда – у пациентов с лимфомами, ранее получавших лечение леналидомидом. Во время лечения леналидомидом были зарегистрированы летальные случаи СЛП. Пациентами, подверженными риску развития СЛП и РПС, являются те, кто имеет высокую опухолевую нагрузку еще до начала лечения. Следует соблюдать осторожность при лечении этих пациентов леналидомидом. За этими пациентами следует внимательно следить, особенно в течение первого цикла или при повышении дозы, и при необходимости принимать соответствующие меры. Есть единичные сообщения о СЛП у пациентов с множественной миеломой, получавших лечение леналидомидом, и нет никакого сообщения о СЛП у пациентов, получавших лечение леналидомидом при миелодиспластическом синдроме.

Опухолевая нагрузка.

• Лимфома клеток мантийной зоны.

Леналидомид не рекомендуется для лечения пациентов с высокой опухолевой нагрузкой, если доступны альтернативные варианты лечения.

Пациентам с большой опухолевой нагрузкой нужно внимательно следить за побочными реакциями, в частности за реакциями «опухолевой вспышки» (РПС) (см. раздел «Способ применения и дозы»). Также, по данным исследования среди пациентов с большой опухолевой нагрузкой, существует повышенный риск летальности в начале лечения.

Высокая опухолевая нагрузка – это по меньшей мере одна ячейка ≥ 5 см в диаметре или 3 ячейки ≥ 3 см в диаметре.

Реакция «опухолевой вспышки».

• Лимфома клеток мантийной зоны.

Рекомендуется проводить тщательный мониторинг и оценку на предмет РПС. Находящиеся на начальном уровне пациенты с диагностированным высоким Международным прогностическим индексом мантийноклеточной лимфомы (МПИМ) или генерализованной лимфаденопатии (по меньшей мере одна ячейка 7 см в наибольшем диаметре) подпадают под риск развития РПС. Реакция «опухолевой вспышки» может имитировать прогрессирование заболевания (ПО). Пациенты, которые столкнулись с РПС, получали терапию кортикостероидами, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и/или наркотическими анальгетиками для лечения симптомов РПС. Решение о начале терапии РПС должно быть сделано после тщательного клинического обследования конкретного пациента.

Аллергические реакции.

Известно о случаях аллергических реакций/реакций гиперчувствительности у пациентов, получавших лечение леналидомидом. За пациентами, ранее имевшими аллергические реакции во время лечения талидомидом, следует тщательно наблюдать, поскольку в литературе сообщали о возможных перекрестных реакциях между леналидомидом и талидомидом.

Тяжелые кожные реакции.

Сообщали о синдроме Стивенса-Джонсона (ССД), токсическом эпидермальном некролизе (ТЭН) и медикаментозной кожной реакции с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) при применении леналидомида. Пациенты должны быть уведомлены врачами о признаках или симптомах этих реакций и должны немедленно сообщать медицинским работникам в случае развития таких симптомов. Леналидомид следует отменить при эксфолиативном или буллезном дерматите, или при подозрении на ССД, ТЭН или DRESS. Возобновление лечения возможно только после исчезновения этих реакций. Временное прекращение лечения или отмена леналидомида также может рассматриваться и при других видах кожных реакций в зависимости от тяжести. Лечение леналидомидом нельзя назначать пациентам, в анамнезе которых указаны на тяжелые кожные реакции на фоне применения талидомида.

Неиспользованные капсулы.

Пациенты не должны передавать это лекарственное средство другим лицам. Необходимо вернуть неиспользованные капсулы в медицинское учреждение после окончания лечения.

Первоначальные злокачественные опухоли другой локализации.

В клинических исследованиях отмечена более высокая частота возникновения первичных злокачественных опухолей другой локализации (ПЗПИЛ) у пациентов, ранее лечившихся леналидомидом и дексаметазоном по сравнению с контрольной группой. Неинвазивные СПИЛ включают базилому или плоскоклеточный рак кожи. Большинство инвазивных ПЗПИЛ относились к солидным опухолям.

В клинических исследованиях впервые диагностированной множественной миеломы у пациентов, не подпадающих под критерии для проведения трансплантации, наблюдалось 4,9-кратное увеличение заболеваемости гематологическими формами ПЗПИЛ (случаи ГМЛ, МДС) у пациентов, получающих лечение леналидомидом у комбинации и преднизолон до прогрессирования по сравнению с мелфаланом в комбинации с преднизолоном. 2,12-кратное увеличение заболеваемости солидных ПЗПИЛ наблюдалось у пациентов, получавших лечение леналидомидом (9 циклов) в комбинации с мелфаланом и преднизолоном, по сравнению с мелфаланом в сочетании с преднизолоном.

У пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев, рост заболеваемости гематологическими ПЗПИЛ не был повышен по сравнению с пациентами, получавшими лечение талидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизолоном. 1,3-кратное увеличение заболеваемости солидных опухолей ПЗПИЛ наблюдалось у пациентов, получавших лечение леналидомидом в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев, по сравнению с пациентами, получавшими лечение талидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизолоном.

Повышенный риск возникновения первичных злокачественных опухолей другой локализации, связанных с леналидомидом, сопоставим с ВДММ после перенесенной аутологической трансплантации стволовых клеток. Поскольку риск недостаточно изучен, следует учитывать это при рассмотрении и использовании препарата в такой ситуации.

Риск возникновения гематологических злокачественных заболеваний, особенно ГМЛ, ДМС, В-клеточных злокачественных новообразований (включая лимфому Ходжкина) был выше в группе приема леналидомида, чем в группе плацебо. Частота возникновения солидных опухолей, ПЗПИЛ была выше в группе лечения леналидомидом, чем в группе плацебо.

Риск возникновения гематологических ПЗПИЛ необходимо учитывать перед началом лечения лекарственным средством либо в комбинации с мелфаланом, либо сразу после применения высоких доз мелфалана и проведения ТАСК. Врачи должны тщательно оценивать состояние пациентов до и во время лечения, используя стандартный скрининг раком для выявления ПЗПИЛ и своевременного лечения.

Прогрессирование к острому миелоидному лейкозу при низком и среднем риске миелодиспластического синдрома.

• Кариотип.

Базовые переменные, включительно с цитогенетическим комплексом, ассоциируются с прогрессированием острого миелоидного лейкоза (ГМЛ) у пациентов, которые зависят от трасфузий и имеют генетическую аномалию Del (5q).

• Статус ТР53.

Мутация ТР53 присутствует у 20-25% Del&5 пациентов низкого риска МДС и связывается с увеличением риска прогрессирования к острому миелоидному лейкозу (ГМЛ).

Прогрессирование к другим злокачественным новообразованиям при лимфоме клеток мантийной зоны.

Лимфома клеток мантийной зоны, ГМЛ, B-клеточные лейкозы и немеланомный рак кожи (НМРЖ) являются потенциальным риском.

Печечные расстройства.

Печечная недостаточность, в частности с летальным исходом, была зарегистрирована у пациентов, получавших леналидомид в комбинированной терапии: сообщали об острой печеночной недостаточности, токсическом гепатите, цитолитический гепатит, холестатический гепатит и смешанный цитолитический/холестат. Механизм тяжелой медикаментозной гепатотоксичности остается неизвестным, хотя в некоторых случаях предыдущие вирусные заболевания печени, повышенный уровень ферментов печени и, возможно, лечение антибиотиками могут быть факторами риска.

Часто сообщали об аномальных печеночных пробах, которые имели, как правило, бессимптомное течение и возвращались в норму при прекращении приема лекарственного средства. После возврата параметров к исходному уровню может быть рассмотрено восстановление лечения в меньшей дозе.

Леналидомид выводится почками. Важно корректировать дозу у пациентов с нарушением функции почек во избежание такой концентрации в плазме крови, которая может увеличить риск возникновения более тяжелых гематологических побочных реакций или гепатотоксичности. Контроль функций печени особенно рекомендуется при наличии в анамнезе или множественной вирусной инфекции печени, или при комбинации леналидомида с лекарственными средствами, которые могут вызвать дисфункцию печени.

Пациенты с впервые диагностированной множественной миеломой.

Наблюдался повышенный уровень непереносимости при применении комбинаций леналидомида (побочные реакции III-IV степени, тяжелые побочные реакции, прекращение приема) у пациентов в возрасте от 75 лет, III стадии в соответствии с международной системой стадирования (МСС), ВС (общее состояние) по СОГО (восточная объединенная группа онкологов США) ≤ 2 или УК< 60 мл/мин. Состояние пациентов должно быть тщательно оценено на предмет их способности переносить комбинации леналидомида, с учетом возраста, стадии III по МСС, ВС по СОГО 2 или УК 60 мл/мин.

Катаракта.

Сообщалось, что катаракта возникала чаще у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, в частности, при использовании в течение длительного времени. Рекомендуется регулярный мониторинг качества зрения.

Резюме профиля безопасности.

Новая диагностированная множественная миелома: пациенты, перенесшие трансплантацию аутологических стволовых клеток и получавшие лечение леналидомидом.

Серьезные побочные реакции, которые наблюдались чаще (5%), при поддерживающем лечении леналидомидом, чем у плацебо, были:

• пневмонии, легочная инфекция, инфекции верхних дыхательных путей, нейропения, бронхит, диарея, назофарингит, спазмы мышц, лейкопения, астения, кашель, тромбоцитопения, сыпь, гастроэнтерит и лихорадка, утомляемость.

Впервые диагностирована множественная миелома у пациентов, получавших лечение леналидомидом в комбинации с низкими дозами дексаметазона.

Впервые диагностирована множественная миелома у пациентов, которым не показана трансплантация и принимавших леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном.

• Неблагоприятные реакции, которые наблюдались чаще: нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, запор, диарея, сыпь, гипертермия, периферические отеки, кашель, снижение аппетита и астения.

Множественная миелома у пациентов с по меньшей мере одной предыдущей линией терапии.

• Самыми тяжелыми побочными реакциями, которые наблюдались чаще при приеме комбинации леналидомида с дексаметазоном, чем при приеме плацебо с дексаметазоном, были: венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, легочная эмболия), нейтропения IV&.
• Неблагоприятные побочные реакции возникали чаще при приеме комбинации леналидомида с дексаметазоном, чем при приеме комбинации плацебо с дексаметазоном: усталость, нейтропения, запор, диарея, мышечные спазмы, анемия, тромбоцитопения и сыпь.

Миелодиспластические синдромы.

• Большинство побочных реакций, как правило, наблюдалось в течение первых 16 недель терапии леналидомидом. Тяжелые побочные реакции включали венозную тромбоэмболию (тромбоз глубоких вен, легочная эмболия); нейтропению III-IV степени, фебрильную нейтропению и тромбоцитопению III-IV степени.

У пациентов, получавших лечение леналидомидом, по сравнению с контрольной группой, побочные реакции наблюдались чаще и обычно были такими: нейтропения, тромбоцитопения, диарея, запор, тошнота, зуд, сыпь, усталость и мышечные спазмы.

Лимфома клеток мантийной зоны.

Тяжелые побочные реакции, наблюдавшиеся в группе приема леналидомида по сравнению с контрольной группой, были: нейтропения, легочная эмболия, диарея.

Частными побочными реакциями, которые чаще возникали в группе леналидомида, по сравнению с контрольной группой, были следующие: нейтропения, анемия, диарея, усталость, запор, гипертермия и сыпь (в том числе дерматит аллергический). Пациенты с повышенной опухолевой нагрузкой в ​​начале терапии в группе повышенного риска ранней летальности.

Список побочных реакций представлен в виде таблицы.

Следующая таблица получена из данных, собранных в ходе многочисленных исследований лечения миеломы во время монотерапии.

Таблица 1.

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с множественной миеломой, получавших лечение леналидомидом в монотерапии.

¹ - Побочные реакции, о которых сообщали как серьезные в клинических испытаниях у пациентов с ВДММ, перенесших ASCT.

² - Применяется только к серьезным побочным реакциям.

³ - См. описание отдельных побочных реакций.

⁴ - Комбинированный термин «Пневмония» включает следующие состояния: бронхопневмония, долевая пневмония, пневмония Pneumocystis jiroveci, пневмония, пневмония, вызванная клебсиелами, легионелами, микоплазматическая пневмония, пневмококковая, стрептококковая пневмония, вирусная пневмония.

⁵ - Комбинированный термин «Сепсис» включает следующие патологические состояния: бактериальный сепсис, пневмококковый сепсис, септический шок, стафилококковый сепсис.

⁶ - Термин «Периферическая нейропатия» включает в себя следующие патологические состояния: периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, полиневропатия.

⁷ - «Тромбоз глубоких вен» комбинированный термин, включающий следующие патологические состояния: тромбоз глубоких вен, тромбоз, венозный тромбоз.

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с множественной миеломой, получавших лечение леналидомидом в составе комбинированной терапии.

ПосещениеЭта таблица получена из данных, собранных во время исследований с участием пациентов с множественной миеломой в составе комбинированной терапии. Данные не были адаптированы в соответствии с длительностью лечения в группе леналидомида к прогрессированию заболевания по сравнению с контрольной группой в основных исследованиях множественной миеломы.

Таблица 2.

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с множественной миеломой, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном или мелфаланом с преднизолоном.

^ - См. описание отдельных побочных реакций.

* - О плоскоклеточном раке кожи сообщали в клинических исследованиях пациентов, ранее лечившихся от миеломы леналидомидом в сочетании с дексаметазоном, по сравнению с контрольной группой.

** - Было сообщено о плоскоклеточной карциноме кожи в клиническом исследовании пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, принимавших леналидомид с дексаметазоном по сравнению с контрольной группой.

Побочные реакции при монотерапии миелодиспластического синдрома и лимфомы клеток мантийной зоны.

Таблица 3.

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с миелодиспластическим синдромом, получавших лечение леналидомидом.

^{^} - См. описание отдельных побочных реакций.

^◊ - Побочные реакции, которые заявлялись как тяжелые во время клинических испытаний по лечению миелодиспластического синдрома.

Таблица 4.

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с лимфомой клеток мантийной зоны, получавших лечение леналидомидом.

^{^} - См. описание отдельных побочных реакций.

^◊ - Побочные реакции, которые заявлялись как тяжелые во время клинических испытаний лечения лимфомы клеток мантийной зоны:

Побочные реакции, наблюдавшиеся в послерегистрацииных исследованиях.

В дополнение к указанным выше побочным реакциям, выявленным во время клинических испытаний, следующая таблица получена из данных, собранных в послерегистрационных исследованиях.

Таблица 5.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в послерегистрационных исследованиях у пациентов с множественной миеломой, получавших лечение леналидомидом.

^{^} - См. описание отдельных побочных реакций.

Описание отдельных побочных реакций.

Тератогенность.

Леналидомид – структурный аналог талидомида Талидомид является известным человеческим тератогеном, что может приводить к тяжелым, угрожающим жизни врожденным дефектам.

Экспериментальные исследования леналидомида на обезьянах показали результаты, сходные с результатами, описанными для талидомида. Если леналидомид принимать в период беременности, то ожидается его тератогенное действие.

Нейтропения и тромбоцитопения.

Пациенты с впервые диагностированной множественной миеломой, которые перенесли ASCT и получали лечение леналидомидом.

Поддерживающая терапия леналидомидом после ASCT ассоциирована с более высокой частотой нейтропении IV степени по сравнению с плацебо. В некоторых случаях неотложное лечение нейропении нуждалось в прекращении лечения леналидомидом. Частота нейтропении IV степени в группах поддерживающего лечения леналидомидом сравнима с плацебо в обоих исследованиях. Поддерживающая терапия леналидомидом после ASCT ассоциируется с более высокой частотой возникновения тромбоцитопении III или IV степени по сравнению с плацебо.

• ;Впервые диагностирована множественная миелома у пациентов, получающих лечение леналидомидом в комбинации с низкими дозами дексаметазона.

Сочетание леналидомида с низкими дозами дексаметазона у пациентов с впервые выявленной множественной миеломой сопровождалось уменьшением возникновения нейтропении III-IV степени. Фебрильная нейтропения IV степени наблюдалась реже.

• ;Впервые диагностирована множественная миелома у пациентов, принимающих леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном.

Сочетание леналидомида с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с впервые выявленной множественной миеломой сопровождалось повышением возникновения нейтропении III-IV степени. Эпизоды фебрильной нейтропении IV степени наблюдались чаще.

• ;Множественная миелома с по меньшей мере одной предыдущей линией терапии.

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой сопровождается повышенной частотой возникновения нейтропении III-IV степени. Эпизоды фебрильной нейтропении IV степени наблюдались реже.

Миелодиспластические синдромы.

У пациентов с миелодиспластическим синдромом применение леналидомида сопровождается более высокой частотой возникновения нейтропении III-IV степени. Эпизоды фебрильной нейтропении III-IV степени наблюдались у 2,2% пациентов, получавших лечение леналидомидом, по сравнению с 0,0% группы плацебо.

• ;Лимфома клеток мантийной зоны.

У пациентов с лимфомой клеток мантийной зоны применение леналидомида сопровождается более высокой частотой развития нейтропении III-IV степени (43,7% пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 33,7% пациентов группы контроля).

Венозная тромбоэмболия.

Повышенный риск развития тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЛА) ассоциирован с применением леналидомида с дексаметазоном пациентам с множественной миеломой и в меньшей степени пациентам, получающим лечение леналидомином у пациентов миелодиспластическим синдромом и лимфомой клеток мантийной зоны, получающих лечение леналидомидом в виде монотерапии. Сопутствующее применение стимуляторов эритропоэза или наличие в анамнезе ТГВ также может повышать риск развития тромбозов у ​​таких пациентов.

Инфаркт миокарда.

Инфаркт миокарда был зарегистрирован у пациентов, получавших лечение леналидомидом, особенно у тех, которые имели имеющиеся факторы риска.

Геморрагические расстройства.

Геморрагические расстройства указаны в нескольких классах систем органов: нарушения со стороны крови и лимфатической системы, нарушения со стороны нервной системы (внутричерепные кровоизлияния); нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (носовое кровотечение); нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта (кровоточивость десен, геморроидальное кровотечение, ректальное кровотечение); нарушение со стороны почек и мочевыделительных путей (гематурия); травмы, отравления и процедурные осложнения (контузии) и нарушения со стороны сосудов (экхимозы).

Аллергические реакции.

Были зарегистрированы случаи аллергических реакций/реакций гиперчувствительности. В литературе сообщалось, что возможна перекрестная реакция между леналидомидом и талидомидом.

Тяжелые кожные реакции.

Сообщали о возникновении синдрома Стивенса-Джонсона, токсическом эпидермальном некролизе и медикаментозной реакции с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Пациентам, в анамнезе которых лечение талидомидом ассоциировалось с тяжелыми высыпаниями, не следует назначать леналидомид.

Другое злокачественное новообразование.

В клинических исследованиях с участием пациентов, уже получавших при лечении миеломы леналидомид с дексаметазоном, по сравнению с контрольной группой, другие злокачественные новообразования составляли главным образом базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи.

Острый миелобластный лейкоз.

• ;Множественная миелома.

Случаи острого миелолассного лейкоза (ГМЛ) отмечались в клинических исследованиях у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, которые получали лечение леналидомидом в комбинации с мелфаланом, или сразу же после приема высоких доз мелфаланатов и ТА. Такое повышение не наблюдалось в клинических исследованиях пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, получавших лечение леналидомидом в комбинации с низкими дозами дексаметазона по сравнению с приемом талидомида в комбинации с мелфаланом и преднизолоном.

• ;Миелодиспластические синдромы.

Базовые переменные, включающие комплекс цитогенетических и TP53 мутаций, ассоциируются с прогрессированием ГМЛ у пациентов, зависимых от трасфузий и имеющих генетическую аномалию Del(5q). По оценкам, предполагаемый двухлетний совокупный риск прогрессирования ГМЛ составляет 13,8% у пациентов с аномалией Del (5q) по сравнению с 17,3% у пациентов с аномалией Del (5q) и одной дополнительной цитогенетической аномалией и 38,6% у пациентов с аномалией Del (5q); пациентов со сложным кариотипом.

Печечные расстройства.

В послерегистрационном периоде были зарегистрированы побочные реакции (частота неизвестна): острая печеночная недостаточность и холестаз (оба потенциально летальные), токсический гепатит, цитолитический гепатит, смешанный цитолитический/холестатический гепатит.

Рабдомиолиз.

В редких случаях наблюдался рабдомиолиз, в некоторых из них, когда леналидомид применяли равновременно со статинами.

Нарушение функций щитовидной железы.

Были зарегистрированы случаи гипотиреоза и гипертиреоза.

Реакция «опухолевой вспышки» и синдром лизиса опухоли.

В клиническом исследовании примерно у 10% пациентов, получавших лечение леналидомидом, возникала реакция опухолевой вспышки. по сравнению с 0% в контрольной группе. Большинство случаев случались во время первого цикла, которые были расценены как связанные с лечением, большинство были I или II степени тяжести. Пациенты с высоким прогностическим индексом лимфомы клеток мантийной зоны или генерализованной лимфаденопатией (как минимум с имеющимся одним очагом 7 см в самом длинном диаметре) в начале терапии могут быть в группе риска возникновения РПС. Также сообщалось о случаях возникновения синдрома лизиса опухоли. Большинство случаев случались в первом цикле, были I или II степени тяжести и расценивались как связанные с лечением.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.

При лечении леналидомидом были зарегистрированы случаи перфораций желудочно-кишечного тракта. Перфорации желудочно-кишечного тракта могут привести к желудочно-кишечным кровотечениям и септическим осложнениям и могут быть связаны с летальным исходом.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Препарат, показанный для поддерживающего лечения у взрослых пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, перенесших трансплантацию аутологических стволовых клеток.