Лефлютаб табл. п/о 20 мг № 30

По 30 таблеток в контейнере с широким горлом и завинчивающейся крышкой, с влагопоглотителем, по 1 контейнеру в картонной пачке.

Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые или почти белые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой с насечкой с одной стороны.

Лефлюномид – базисный препарат для лечения ревматоидного артрита, который имеет антипролиферативные свойства. Лефлюномид продемонстрировал эффективность на моделях артрита и других аутоиммунных заболеваний и при трансплантации, в основном при применении в течение фазы сенсибилизации. Он обнаруживает иммуномодулирующие/иммуносупрессивные свойства, действует как антипролиферативное средство и демонстрирует противовоспалительные свойства.

Лефлюномид демонстрирует лучший защитный эффект на моделях аутоиммунных заболеваний при применении в ранней фазе заболевания. In vivo он быстро и почти полностью метаболизируется до A771726, который демонстрирует активность in vitro, и считается ответственным за терапевтический эффект.

A771726, активный метаболит лефлюномид, ингибирует у человека фермент дегидрооротат-дегидрогеназу и демонстрирует антипролиферативную активность.

Лефлюномид быстро превращается в активный метаболит А771726 в ходе пресистемного метаболизма (открытие кольца) в стенке кишечника и в печени. В ходе исследований с введением меченого 14С лефлюномид трем здоровым добровольцам не было обнаружено неизмененного лефлюномида в плазме, моче и кале. Во время других исследований неизмененный лефлюномид иногда обнаруживали в плазме в незначительных концентрациях (нг/мл). Единственным меченым метаболитом, который проявляли в плазме, был А771726. Этот метаболит почти полностью ответственен за активность лефлютаба in vivo.

Данные по экскреции, полученные в ходе исследований с применением меченого 14С лефлюномида, свидетельствуют, что абсорбируется менее 82-95% препарата. Период достижения максимальной концентрации А771726 в плазме достаточно вариабельный; пиковые уровни в плазме могут быть достигнуты в пределах от 1 до 24 часов после введения одной дозы препарата. Лефлюномид можно принимать с пищей, поскольку степень абсорбции сравнима при приеме натощак и после еды. Из-за длительного периода полувыведения A771726 (примерно 2 недели) в ходе клинических исследований для обеспечения быстрого достижения фазы плато для A771726 в течение 3 дней применяли дозу насыщения, которая составляла 100 мг.

Установлено, что продолжительность периода достижения фазы плато для концентрации лекарственного средства в плазме без применения дозы насыщения может составлять примерно 2 месяца. В ходе исследований с многократным введением препарата пациентам с ревматоидным артритом фармакокинетические параметры А771726 были линейными для любой дозы в интервале от 5 до 25 мг. Во время этих исследований клинический эффект был тесно связан с концентрацией А771726 в плазме и суточной дозой лефлюномид. При введении дозы 20 мг/сут средняя концентрация А771726 в плазме в фазе плато составляет 35 мкг/мл. В фазе плато аккумулированные в плазме уровни примерно в 33-35 раз выше, чем при введении единой дозы.

В плазме крови человека А771726 экстенсивно связывается с белком (альбумином). Несвязанная фракция А771726 составляет около 0,62%. Связывание А771726 является линейным во всем диапазоне терапевтических концентраций. Обширное связывание A771726 с белками может привести к вытеснению других лекарственных средств, которым присуща высокая степень связывания с белками. Исследование взаимодействия связывания с белками плазмы in vitro с применением варфарина в клинически релевантных концентрациях не выявили такого взаимодействия. Подобные исследования показали, что ибупрофен и диклофенак НЕ замещают A771726, хотя как свободная фракция A771726 увеличивается в 2-3 раза при наличии толбутамида. A771726 замещал ибупрофен, диклофенак и толбутамид, но уровень свободных фракций этих лекарственных средств вырос только на 10-50%. Нет доказательств клинической значимости этих эффектов. Согласно обширному связыванию А771726 с белками, его очевидный объем распределения низкий (около 11 л). Преимущественного поглощения эритроцитами не зарегистрировано.

Лефлюномид метаболизируется до первичного (А771726) и большого количества второстепенных, включая ТФМА (4-трифторметиланилин) метаболитов. Метаболическая биотрансформация лефлюномида у А771726 и последующий метаболизм А771726 не контролируются одним ферментом и происходят в микросомальных и цитозольных клеточных фракциях. Исследование взаимодействия с применением циметидина (неспецифического ингибитора цитохрома Р450) и рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома Р450) показывают, что in vivo ферменты CYP только в незначительной степени участвуют в метаболизме лефлюномида.

Вывод А771726 происходит медленно и характеризуется очевидным клиренсом, который составляет примерно 31 мл/час. Период полувыведения у пациентов составляет примерно 2 недели. После введения меченой дозы лефлюномида радиоактивная метка в равной степени выделялась с фекалиями, вероятно, путем вывода желчью, и с мочой. А771726 обнаруживали в моче и фекалиях через 36 дней после разового введения лекарственного средства. Основными метаболитами в моче были глюкурониды, производные лефлюномида (главным образом в образцах 0-24 часа) и оксаниловой кислоты – производное А771726. Главный компонент, который присутствует в фекалиях – А771726. Пероральное введение пациентам суспензии активированного угля или холестирамина значительно ускоряет и увеличивает уровень вывода А771726 и снижает его концентрацию в плазме. Считается, что подобный эффект достигается благодаря механизму желудочно-кишечного диализа и/или прерыванию утилизации в тонком кишечнике и печени.

Селективные иммунодепрессивные агенты. Код АТХ L04А А13.

Приведенные данные взаимодействия с другими лекарственными средствами характерны только для взрослых пациентов.

Усиление побочных явлений может наблюдаться в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксических или гематотоксических лекарственных средств, а также тогда, когда лекарственные средства применяют после лечения лефлюномидом без учета периода, необходимого для полной элиминации препарата из организма. Поэтому в начальной фазе после перевода рекомендуется тщательно контролировать уровень ферментов печени и гематологические показатели.

Метотрексат.

В рамках небольшого исследования (n = 30) с одновременным применением лефлюномида (в дозе от 10 до 20 мг в сутки) с метотрексатом (в дозе от 10 до 25 мг в неделю) наблюдалось повышение активности печеночных ферментов в 2-3 раза у 5 из 30 пациентов. Повышенные уровни ферментов вернулись к норме у 2 участников с продолжением приема обоих средств и у 3 – после прекращения приема лефлюномида. Еще у 5 пациентов наблюдалось повышение более чем в 3 раза. У всех оно так же нормализовалось: 2 пациента продолжили прием обоих средств, а 3 прекратили прием лефлюномида.

У пациентов с ревматоидным артритом не было выявлено фармакокинетического взаимодействия между лефлюномидом (от 10 до 20 мг в сутки) и метотрексатом (от 10 до 25 мг в неделю).

Вакцинация.

Данные об эффективности и безопасности вакцинации при лечении лефлюномидом отсутствуют. Несмотря на это, вакцинация атенуированными вакцинами не рекомендуется. При планировании вакцинации живой аттенуированной вакциной после прекращения лечения Лефлютабом необходимо учитывать, что период полувыведения лефлюномида достаточно длительный.

Варфарин и других непрямые коагулянты.

Зафиксированы случаи увеличения протромбинового времени при одновременном приеме лефлюномида с варфарином. Фармакокинетическое взаимодействие с варфарином наблюдалось на примере А771726 в клиническом исследовании. Поэтому при одновременном приеме с варфарином или другим антикоагулянтом кумаринового типа рекомендуется тщательное наблюдение и контроль международного нормализованного отношения (MHВ).

НПВС/кортикостероиды.

Если пациент уже получает нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и/или кортикостероиды, их прием может быть продлен после начала приема лефлюномида.

Влияние других лекарственных средств на лефлюномид

Холестирамин или порошок активированного угля.

Пациентам, получающим лефлюномид, не следует назначать холестирамин или порошок активированного угля, поскольку это приводит к быстрому и значимому снижению концентрации в плазме A771726 (активного метаболита лефлюномида). Считается, что механизмом этого процесса является прерывание утилизации в тонком кишечнике и печени и/или желудочно-кишечный диализ A771726.

Ингибиторы и индукторы цитохрома Р450.

Некоторые исследования in vitro с использованием микросом печени человека свидетельствуют о том, что цитохром Р450 (CYP) 1А2, 2С19 и 3А4 участвуют в метаболизме лефлюномида.

Исследования взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома P450) in vivo не выявили значимого взаимодействия.

После сопутствующего введения одной дозы лефлюномида пациентам, которые получают множественные дозы рифампицина (неспецифический индуктор цитохрома P450), пиковые уровни A771726 увеличились примерно на 40%, тогда как значение AUC значительно не изменилось. Механизм этого эффекта неясен.

Влияние лефлюномида на другие лекарственные средства

Пероральные контрацептивы

В исследовании, в котором лефлюномид назначали здоровым добровольцам женского пола вместе с трехфазными пероральными противозачаточными средствами, содержащими 30 мкг этинилэстрадиола, никакого снижения контрацептивного эффекта таблеток обнаружено не было, а фармакокинетика А771726 полностью укладывалась в предусмотренный диапазон. Фармакокинетическое взаимодействие с оральными контрацептивами наблюдалось на примере А771726.

Были проведены фармакокинетические и фармакодинамические исследования взаимодействия с А771726 (основным активным метаболитом лефлюномидом). Поскольку подобные взаимодействия между лекарственными средствами не могут быть исключены при приеме лефлюномида в рекомендованных дозах, следующие результаты исследований и рекомендации следует учитывать при применении лефлюномида.

Влияние на репаглинид (субстрат CYP2C8).

Отмечалось увеличение среднего значения С max и AUC репаглинида (в 1,7 и 2,4 раза соответственно) после повторных доз А771726. Следовательно, можно предположить, что А771726 является ингибитором CYP2C8 in vivo. Рекомендуется контролировать состояние пациентов, принимающих препараты, которые метаболизируются CYP2C8, в частности репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон, поскольку они могут иметь более выраженное влияние.

Влияние на кофеин (субстрат CYP1A2).

Повторные дозы А771726 сокращали среднее значение максимальной концентрации и AUC кофеина (субстрат CYP1A2) на 18% и 55% соответственно. Итак, А771726 может быть слабым индуктором CYP1A2 in vivo. Таким образом, лекарственные средства, которые метаболизируются CYP1A2 (такие как дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин), следует применять с осторожностью, так как возможно снижение их эффективности.

Влияние на субстраты транспортного полипептида органических анионов 3 (OATP 3).

В цефаклоре отмечалось увеличение среднего значения С max и AUC (в 1,43-1,54 раза соответственно) после повторных доз А771726. Следовательно, можно предположить, что А771726 является ингибитором OATP 3 in vivo. Поэтому при одновременном применении с субстратами OATP 3, такими как цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат, зидовудин, рекомендуется соблюдать осторожность.

Влияние на субстраты белка резистентности рака молочной железы BCRP и/или транспортного полипептида органических анионов В1 и В3 (OATP Р1В1/В3).

Отмечалось увеличение среднего значения С max и AUC розувастатина (в 2,65-2,51 раза соответственно) после повторных доз А771726. Однако явного влияния увеличения концентрации розувастатина в плазме на активность ГМГ-КоА-редуктазы не отмечалось. При одновременном приеме суточная доза розувастатина не должна превышать 10 мг. В случае применения других субстратов белка резистентности рака молочной железы (BCRP) (например, метотрексата, топотекана, сульфасалазина, даунорубицина, доксорубицина) и субстратов OATP, особенно ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (таких как симвастатин, аторвастатин, правастатин, метотрексат, натеглинид, репаглинид, рифампицин) также необходимо быть осторожными. Рекомендуется регулярное наблюдение за пациентами с целью своевременного выявления симптомов чрезмерного влияния указанных лекарственных средств и при необходимости – снижение дозы этих препаратов.

Влияние на пероральные контрацептивы (0,03 мг этинилэстрадиола и 0,15 мг левоноргестрела).

Отмечалось увеличение среднего значения С max и AUC0-24 этинилэстрадиола (в 1,58 и 1,54 раза соответственно) и левоноргестрела (в 1,33 и 1,41 раза соответственно) после повторных доз А771726. Хотя считается, что это взаимодействие не оказывает неблагоприятного влияния на эффективность противозачаточных препаратов, необходимо учитывать тип пероральных контрацептивов.

Влияние на варфарин.

Повторные дозы А771726 не проявляли никакого эффекта на фармакокинетику S-варфарина, тем самым показывая, что А771726 не является ингибитором или индуктором CYP2C9. Однако наблюдалось 25-процентное уменьшение в пиковом МНО при одновременном приеме А771726 с варфарином по сравнению с приемом только варфарина. Поэтому при одновременном приеме с варфарином рекомендуется тщательное наблюдение и контроль MHВ.

действующее вещество: лефлюномид;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 20 мг лефлюномида;

вспомогательные вещества: лактоза, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, кислота винная, натрия лаурилсульфат, магния стеарат, спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), тальк, лецитин, ксантановая камедь.

В случае возникновения побочных эффектов, например, головокружения, способность пациента концентрировать внимание и реагировать должным образом может ухудшаться. В таких случаях пациентам необходимо воздержаться от управления автотранспортом или работы с механизмами.

Беременность

Вероятно, что при применении лефлюномида в течение беременности его активный метаболит A771726 вызывает серьезные врожденные дефекты.

Лефлютаб противопоказан в период беременности.

Женщинам репродуктивного возраста необходимо применять эффективные методы контрацепции в течение 2 лет после лечения (см. ниже «период ожидания») или в течение 11 дней после лечения (см. ниже «процедура элиминации»).

Необходимо исключить возможность беременности перед началом лечения лефлюномидом.

Пациенток необходимо проинформировать, что в случае задержки менструации или при наличии других признаков, указывающих на беременность, они должны немедленно сообщить об этом врачу с целью диагностики беременности. Если тест окажется положительным, врачу и пациенту необходимо рассмотреть возможность риска для плода. Быстрое снижение уровня активного метаболита в крови при немедленном назначении описанной ниже процедуры элиминации лекарственного средства при задержке менструации может уменьшить риск для плода, вызванный применением лефлюномида. Для женщин, которые принимают лефлюномид и желающих забеременеть, рекомендуется одна из нижеперечисленных процедур вывода для того, чтобы убедиться, что плод не подвергался воздействию токсичных концентраций A771726 (целевая концентрация ниже 0,02 мг/л).

Период ожидания

Уровни A771726 в плазме могут превышать 0,02 мг/л в течение длительного периода. Для снижения концентрации до уровня ниже 0,02 мг/л может понадобиться 2 года после прекращения лечения лефлюномидом.

После 2-летнего периода ожидания концентрацию A771726 в плазме измеряют впервые. В дальнейшем концентрацию A771726 в плазме необходимо определить снова после интервала не менее 14 дней. Если оба значения концентрации в плазме ниже 0,02 мг/л, тератогенный риск не ожидается.

Процедура вывода.

После прекращения лечения лефлюномидом:

• назначают холестирамин в дозе 8 г 3 раза в сутки в течение 11 дней
• альтернативно назначают порошок активированного угля в дозе 50 г 4 раза в сутки в течение 11 дней.

Однако после применения любой из процедур вывода необходима проверка в двух отдельных анализах с интервалом не менее 14 дней и периодом ожидания, который составляет 1,5 месяца после получения первого результата концентрации в плазме ниже 0,02 мг/л, до оплодотворения.

Женщин репродуктивного возраста необходимо предупредить, что при планировании беременности обязательно должен быть период ожидания в течение 2 лет после прекращения лечения. Если период ожидания в течение примерно 2 лет с применением надежной контрацепции считается неприемлемым, необходимо рекомендовать проведение процедуры элиминации.

Как холестирамин, так и порошок активированного угля может влиять на поглощение эстрогенов и прогестерона, поэтому невозможно гарантировать надежность пероральных контрацептивов, применяемых в период проведения процедуры элиминации холестирамином или порошком активированного угля. Рекомендовано использование альтернативных противозачаточных методов.

Период кормления грудью

Исследования на животных показывают, что лефлюномид или его метаболиты проникают в грудное молоко. В связи с этим женщинам, которые кормят грудью, противопоказан прием лефлюномида.

Препарат не применяют пациентам в возрасте до 18 лет, поскольку эффективность и безопасность его применения при ювенильном ревматоидном артрите не установлены.

• Лечение болезнемодифицирующими антиревматическими средствами (ХМАРЗ) активной фазы ревматоидного артрита у взрослых.
• Активная форма псориатического артрита.

Недавно перенесенное или одновременное лечение гепатотоксическими или гематотоксическими ХМАРЗ (например, метотрексатом) повышает риск возникновения серьезных побочных реакций. Поэтому решение о начале лечения лефлюномидом следует тщательно взвешивать, учитывая соотношение польза/риск.

Кроме этого, переход с лефлюномида на другой ХМАРЗ без дальнейшей процедуры вывода (см. Раздел «Особенности применения») также повышает риск возникновения серьезных побочных реакций даже спустя длительное время после такого перехода.

• Повышенная чувствительность к активной субстанции (особенно при наличии в анамнезе синдрома Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема), к основному активному метаболиту терифлуномиду, или к любому из вспомогательных веществ препарата.
• Повышенная чувствительность к арахису, сое.
• Нарушение функции печени.
• Тяжелые иммунодефицитные состояния (в т. ч. СПИД).
• Выраженные нарушения функции костного мозга, выраженная анемия, лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения вследствие других причин (кроме ревматоидного или псориатического артрита).
• Тяжелые инфекции.
• Почечная недостаточность средней или тяжелой степени, поскольку недостаточно опыта применения лефлюномида пациентам этой группы.
• Тяжелая гипопротеинемия, в том числе при нефротическом синдроме.
• Прием препарата противопоказан беременным женщинам и женщинам детородного возраста, которые не применяют надежных методов контрацепции в период лечения лефлюномидом и после лечения до тех пор, пока уровень активного метаболита в плазме составляет более 0,02 мг/л.
• Необходимо исключить беременность до начала лечения лефлюномидом.
• Период кормления грудью.

Лечение лефлюномидом должен назначать и контролировать специалист с соответствующим опытом лечения ревматоидного артрита и псориатического артрита.

Необходимо проверять уровень АЛТ (или СГПТ) и проводить развернутый общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов с такой частотой:

• перед началом лечения лефлюномидом;
• каждые 2 недели в течение первых 6 месяцев лечения;
• каждые 8 ​​недель в дальнейшем.

Дозы

При ревматоидном артрите терапия лефлюномидом начинается с дозы насыщения, равной 100 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней. Однако исключение применения дозы насыщения снижает риск развития побочных реакций.

Рекомендуемая поддерживающая доза при ревматоидном артрите составляет 10-20 мг 1 раз в сутки в зависимости от степени тяжести заболевания.

При псориатическом артрите: терапию лефлюномидом начинают с дозы насыщения 100 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней.

Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 20 мг 1 раз в сутки.

Терапевтический эффект обычно наступает через 4-6 недель после начала лечения и может усиливаться в течение следующих 4-6 месяцев.

Коррекция дозы для пациентов с незначительным поражением почек не рекомендуется.

Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов в возрасте от 65 лет.

Способ применения

Таблетки Лефлютаб необходимо глотать не разжевывая, запивая достаточным количеством воды. Прием пищи не влияет на степень абсорбции лефлюномида.

Особенности применения

Недавнее или сопутствующее лечение гепатотоксичными или гематотоксическими ХМАРЗ (например, метотрексатом) может повышать риск развития серьезных побочных реакций, поэтому перед началом лечения лефлюномидом необходимо внимательно обдумать соотношение польза/риск.

Кроме того, перевод пациента с лефлюномид на другой ХМАРЗ без периода вымывания после лечения лефлюномидом может также увеличить риск серьезных побочных реакций, даже спустя длительное время после перевода.

Активному метаболиту лефлюномида A771726 присущ длительный период полувыведения, который обычно составляет 1-4 недели. Серьезные побочные эффекты (например, гепатотоксичность, гематотоксичность или аллергические реакции, указанные ниже) могут возникать даже после прекращения лечения лефлюномидом. Поэтому, если наблюдается такая токсичность или имеется какая-либо другая причина, требующая быстрого очищения организма от A771726, необходимо провести процедуру вымывания. При наличии клинической необходимости процедуру вымывания можно повторять.

Процедуры вывода и другие рекомендуемые действия в случае желаемой или незапланированной беременности приведены в разделе «Беременность».

Со стороны печени.

Зафиксированы редкие случаи тяжелой формы повреждения печени, включая случаи с летальным исходом, при лечении лефлюномидом. Большинство случаев возникали в течение первых 6 месяцев лечения. Часто имело место одновременное лечение другими гепатотоксическими лекарственными средствами. Считается целесообразным проведение мониторинга строгого соблюдения рекомендаций.

Уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ) (или сывороточной глутамопируваттрансаминазы (СГПТ)) следует проверять перед началом применения лефлюномида, а также в течение первых 6 месяцев лечения и каждые 8 ​​недель после его окончания с такой же регулярностью, как и проведение развернутого анализа крови (1 раз в 2 недели).

Рекомендуется продолжать мониторинг печеночных ферментов после прекращения лечения лефлюномидом до возвращения уровня печеночных ферментов в норму.

В связи с возможным возникновением дополнительных гепатотоксических эффектов рекомендуется избегать употребления алкоголя во время лечения лефлюномидом.

Поскольку активный метаболит лефлюномид А771726 в значительной степени связывается с белками и выводится за счет печеночного метаболизма и секреции желчи, предполагается повышение уровня А771726 в плазме крови у пациентов с гипопротеинемией. Лефлютаб противопоказан пациентам с тяжелой формой гипопротеинемии или нарушением функции печени.

Гематологические реакции.

Вместе с контролем уровней АЛТ (СГПТ) необходимо осуществлять развернутый общий анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы крови и количества тромбоцитов до начала лечения лефлюномидом, а также каждые 2 недели в течение первых 6 месяцев лечения и каждые 8 ​​недель в дальнейшем.

У пациентов с предварительно существующей анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у пациентов с нарушением функции костного мозга или с риском развития угнетения костного мозга наблюдается повышенная частота гематологических нарушений. Если возникают указанные эффекты, необходимо рассмотреть процедуру вымывания, чтобы уменьшить уровни A771726 в плазме.

Сочетание с другими способами лечения.

Применение лефлюномид одновременно с противомалярийными препаратами, которые применяют для лечения ревматизма (например, хлорхинолонамы, гидроксихлорхинолонамы), препаратами золота, которые вводят перорально или внутримышечно, D-пеницилламинами, азатиоприном и другими иммуносупрессивными лекарственными средствами, включая альфа-ингибиторы TNF, до сих пор не изучали в рандомизированных исследованиях (за исключением применения с метотрексатом). Риск, связанный с комбинированной терапией, в частности при длительном лечении, неизвестен.

Не рекомендуется одновременное применение лефлюномида с терифлюномидом, поскольку лефлюномид является производным терифлюномида.

Переход на другие способы лечения.

Поскольку лефлюномид в течение длительного времени остается в организме, переход на другой ХМАРЗ (например, метотрексат) без проведения процедуры вывода (см. ниже) может повысить вероятность возникновения дополнительных рисков (то есть кинетического взаимодействия, токсического действия) даже спустя длительное время после перехода.

Так же недавно перенесенное лечение гепатотоксичными или гематотоксическими лекарственными средствами (например, метотрексатом) может приводить к усилению побочных эффектов. Поэтому решение о начале лечения лефлюномидом необходимо тщательно взвешивать, учитывая аспекты польза/риск, а на начальном этапе после перехода рекомендуется проведение тщательного мониторинга.

Со стороны кожи.

В случае язвенного стоматита применение лефлюномида необходимо прекратить.

В отдельных случаях у пациентов, леченных лефлюномидом, были зарегистрированы синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и реакция на медикаменты с эозинофилией и системными проявлениями. Сразу после возникновения реакций со стороны кожи и/или слизистых оболочек, которые вызывают подозрение по развитию тяжелых реакций, применение Лефлютаб и любого другого лечения, которое может вызвать такие реакции со стороны кожи, необходимо прекратить и немедленно начать процедуру вымывания лефлюномида. В таких случаях необходимо провести полное вымывание. При возникновении указанных реакций со стороны кожи повторное введение лефлюномида противопоказано.

Инфекционные болезни.

Известно, что лекарственные средства, подобные лефлюномиду по своим иммуносупрессивным свойствам, могут делать пациентов более уязвимыми к инфекциям, в том числе вызванных условно-патогенными возбудителями. Течение инфекций может быть более тяжелым, поэтому они нуждаются в раннем и мощном лечении. В случае развития тяжелой неконтролируемой инфекции необходимо прекратить лечение лефлюномидом и начать процедуру вымывания, как описано выше.

Перед началом лечения у всех пациентов необходимо определить наличие риска заболеть активной или неактивной (латентной) формой туберкулеза в соответствии с местными требованиями. Это может включать изучение истории болезни, определение наличия предварительного контакта с возбудителем туберкулеза, соответствующий скрининг, в частности рентгеновские снимки легких, туберкулиновые пробы, анализ высвобождения гамма-интерферона. Пациентам следует напомнить о риске ложных негативных результатов туберкулиновых проб кожи, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом, или у тяжелобольных. 

Со стороны дыхательной системы.

При терапии лефлюномидом были отмечены случаи интерстициального легочного процесса, так же как и редкие случаи легочной гипертензии. Риск заболевания возрастает при наличии у пациента в анамнезе интерстициального легочного процесса. Во время лечения может возникать острое начало интерстициальных заболеваний легких с потенциальным летальным исходом.

Периферическая невропатия

У пациентов, принимавших лефлюномид, были зарегистрированы случаи периферической невропатии. Состояние большинства пациентов улучшилось после отмены препарата. Возраст старше 60 лет, сопутствующее лечение нейротоксичными средствами и диабет могут повысить риск возникновения периферической невропатии. Если во время приема лефлюномида у пациента возникла периферическая невропатия, необходимо рассмотреть вопрос об отмене препарата и проведении процедуры элиминации.

Артериальное давление.

Артериальное давление необходимо проверять до начала лечения лефлюномидом и периодически во время лечения.

Колит.

Колит, включая микроскопический колит, был зарегистрирован у пациентов, получавших лефлюномид. У пациентов, получающих лефлюномид и которые имеют хроническую диарею неясного происхождения, следует провести соответствующие диагностические процедуры.

Репродукция (рекомендации для мужчин).

Пациентам мужского пола следует осознавать возможность токсического действия на плод с их стороны, поэтому во время лечения лефлюномидом нужно обеспечивать надежную контрацепцию.

Специальных данных о риске токсического действия на плод со стороны мужчин нет. Однако опытов на животных, направленных на оценку этого специфического риска, не проводили. Для минимизации любого возможного риска мужчинам, желающим стать родителями, следует рассмотреть возможность прекращения приема лефлюномида и назначения колестирамина в дозе 8 г 3 раза в сутки в течение 11 суток или 50 г активированного порошкообразного угля 4 раза в сутки в течение 11 суток.

Процедура вывода.

Применяют холестирамин в дозе 8 г 3 раза в сутки или 50 г активированного порошкообразного угля 4 раза в сутки. Продолжительность полного вывода, как правило, составляет 11 суток. Продолжительность может изменяться в зависимости от клинических или лабораторных показателей.

Лактоза.

Лефлютаб содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, недостаточности лактозы или мальабсорбции глюкозы-галактозы не следует применять данное лекарственное средство.

Соевый лецитин.

Лефлютаб содержит соевый лецитин. Пациентам с повышенной чувствительностью к арахису или сое не следует применять Лефлютаб.

Влияние на определение уровня ионизированного кальция.

Измерение уровня ионизированного кальция может ошибочно показывать пониженные значения при лечении лефлюномидом и/или трифлюномидом (активный метаболит лефлюномид) в зависимости от типа используемого анализатора ионизированного кальция (например, анализатора газа в крови). Таким образом, достоверность наблюдаемых пониженных уровней ионизированного кальция должна быть подвергнута сомнению у пациентов, получающих лечение лефлюномидом или трифлюномидом. В случае сомнительных результатов измерений рекомендуется определить общую концентрацию кальция в сыворотке крови с альбумином.

Побочные реакции, о которых чаще всего сообщалось при лечении лефлюномидом: незначительное повышение артериального давления, лейкопения, парестезии, головная боль, головокружение, диарея, тошнота, рвота, поражение слизистой оболочки ротовой полости (например, стоматит, язвы в ротовой полости), боль в животе, увеличенное выпадение волос, экзема, кожные высыпания (в том числе макуло-папулезные высыпания), зуд, сухость кожи, тендовагинит, повышение уровня КФК, анорексия, снижение массы тела (незначительное), астения, незначительные аллергические реакции и повышение уровня печеночных ферментов (трансаминаз (особенно АЛТ), реже гаммаглутатионтрансферазы и щелочной фосфатазы, билирубина).

Инфекции и инвазии: тяжелые инфекции, в том числе сепсис, который может быть летальным.

Как и другие лекарственные средства с иммуносупрессивными свойствами, лефлюномид может делать пациентов более уязвимыми к инфекциям, в том числе вызванных условно патогенными возбудителями. Таким образом, общая частота возникновения инфекций (в частности ринита, бронхита и пневмонии) может возрастать.

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (в том числе кисты и полипы)

Риск развития злокачественных заболеваний, особенно лимфопролиферативных, увеличивается при применении некоторых иммуносупрессивных лекарственных средств.

Со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения (количество лейкоцитов > 2 х 109/л), анемия, незначительная тромбоцитопения (тромбоциты <100 х 109/л), панцитопения, эозинофилия, агранулоцитоз.

Недавнее сопутствующее или последовательное применение потенциально миелотоксических средств может сопровождаться высоким риском развития гематологических побочных эффектов.

Со стороны иммунной системы: умеренные аллергические реакции, тяжелые анафилактические/анафилактоидные реакции, васкулит, в том числе кожный некротический васкулит.

Со стороны обмена веществ: повышение уровня КФК, гипокалиемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, повышение уровня ЛДГ, снижение уровня мочевой кислоты в крови.

Со стороны психики: тревожность.

Со стороны нервной системы: парестезии, головная боль, головокружение, периферическая невропатия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: умеренное повышение артериального давления, выраженное повышение артериального давления.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: интерстициальные заболевания легких (включая интерстициальные пневмонии) с возможным летальным исходом, легочная гипертензия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, тошнота, рвота, поражение слизистой оболочки ротовой полости (например, стоматит, язвы в ротовой полости), боль в животе колиты (включая микроскопический колит, лимфоцитарный колит и колагенозний колит), нарушения вкуса, панкреатит .

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение показателей функции печени (трансаминаз, особенно АЛТ, реже - гаммаглутатионтрансферазы и щелочной фосфатазы, билирубина), гепатит, желтуха/холестаз, тяжелое повреждение печени, например, печеночная недостаточность и острый некроз печени, которые могут быть летальными.

Со стороны кожи и подкожных тканей: выпадение волос, экзема, кожные высыпания (в том числе макулопапулезные высыпания), зуд, сухость кожи, крапивница, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, системная красная волчанка, пустулярный псориаз или обострение псориаза, реакция на медикаменты с эозинофилией и системными проявлениями.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: тендовагинит, разрыв сухожилий.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: предельное (обратимое) снижение концентрации спермы, показателей спермограммы и скорости линейной прогрессивной подвижности.

Нарушение общего характера: анорексия, снижение массы тела (незначительное), астения.

Активный метаболит лефлюномид А 771726 характеризуется длительным периодом полувыведения – обычно от 1 до 4 недель.

Сообщение об ожидаемых побочных реакциях

Сообщение об ожидаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Сообщение о побочных реакциях от сотрудников сферы здравоохранения поступают согласно действующему законодательству в сфере обращения лекарственных средств на территории Украины.

Симптомы

Зарегистрировано сообщение о случаях хронической передозировки у пациентов, принимавших Лефлютаб в суточных дозах, до пяти раз превышающих рекомендуемые, а также о случаях острой передозировки препарата у взрослых и детей. В большинстве зарегистрированных случаев передозировки побочные реакции не наблюдались. Побочные эффекты, соответствующие профилю безопасности лефлюномида: боль в животе, тошнота, понос, повышение уровня печеночных ферментов, анемия, лейкопения, зуд и кожные высыпания.

Лечение передозировки

В случаях передозировки рекомендовано применять холестирамин или активированный уголь с целью ускорения выведения препарата из организма.

Холестирамин, введенный внутрь в дозе 8 г три раза в сутки в течение 24 часов, снижает уровень A771726 в плазме примерно на 40% через 24 часа и на 49-65% – через 48 часов.

Введение активированного угля (в виде суспензии порошка) перорально или через назогастральный зонд приводило к снижению концентрации активного метаболита A771726 в плазме на 37% через 24 часа и на 48% – через 48 часов. По клинической необходимости процедуру можно повторять. Исследование с проведением гемодиализа и хронического амбулаторного перитонеального диализа (СAPD) указывает на то, что активный метаболит лефлюномид А771726 НЕ диализируется.

Хранить в плотно закрытом контейнере для защиты от влаги в недоступном для детей месте при температуре от 5°C до 25°C.

Лефлютаб таблетки используются для лечения активной фазы ревматоидного артрита у взрослых и активной формы псориатического артрита.