Ланвис 40 мг №25 таблетки

По 25 таблеток во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Таблетки.

Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые таблетки от белого до почти белого цвета, с чертой и оттиском «Т40» с одной стороны, без риска и отпечатка с другой стороны.

Механизм действия

Тиогуанин является сульфгидрильным аналогом гуанина и действует как пуриновый антиметаболит. Он активируется к своему нуклеотиду – тиогуаниловой кислоте. Метаболиты тиогуанина тормозят de novo синтез пуринов и взаимопревращение пуриновых нуклеотидов. Тиогуанин также инкорпорируется в нуклеиновые кислоты и ДНК (дезоксирибонуклеиновую кислоту), и считается, что это приводит к его цитотоксичности.

Фармакодинамические эффекты

Обычно между тиогуанином и меркаптопурином существует перекрестная резистентность, поэтому не ожидается, что больные с опухолью, резистентные к одному препарату, могут быть чувствительны к другому препарату.

Абсорбция

Исследования с радиоактивным тиогуанином демонстрируют, что пиковые уровни общей радиоактивности в крови достигаются через 8-10 часов после перорального применения препарата и в дальнейшем медленно снижаются. Исследования, проводившиеся позже с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии, показали, что 6 ‑тиогуанин является основным тиопурином, по крайней мере первые 8 часов после внутривенного введения. Максимальные концентрации в плазме крови (61-118 нмоль/мл) могут быть получены после введения 1-1,2 г 6-тиогуанина/м ² площади поверхности тела. Плазменные уровни распада биэкспоненциальны с начальным и конечным периодами полураспада 3 и 5,9 часов соответственно.

После перорального применения препарата в дозе 100 мг/м ² максимальная концентрация в плазме крови (по определению высокоэффективной жидкостной хроматографии) достигается через 2-4 ч и находится в пределах от 0,03 до 0,94 нмоль/мл.

Эти уровни снижаются при одновременном употреблении пищи или рвоте.

Распределение

В научной литературе имеются ограниченные данные по распределению тиогуанина в организме человека.

У детей с острым лимфобластным лейкозом 6-тиогуанин проникает в спинномозговую жидкость (СМР) после введения непрерывной инфузии в течение 24 часов в дозе 20 мг/м ² /ч.

Биотрансформация

Тиогуанин интенсивно метаболизируется in vivo . За метаболизм тиогуанина ответственны следующие четыре различных фермента: гипоксантин(гуанин)фосфорибозилтрансфераза (Г(Г)ФРТ), который превращает тиогуанин в тиогуанозинмонофосфат (6-ТГМФ), который в дальнейшем метаболизируется с помощью протеинкиназ к активным формам ); тиопуринметилтрансфераза (TПMT), который превращает тиогуанин в 6-метилтиогуанин (6-MТГ, неактивный метаболит), а также 6-ТГМФ в 6-метил-ТГМФ (неактивный метаболит); ксантиноксидазы (КОД или КO) и альдегид-оксидазы (АО), также превращающие тиогуанин в неактивные метаболиты. Тиогуанин сначала дезаминируется с помощью гуаниндезаминаз (ГДА) с образованием 6 ‑тиоксантина (6-TК), и это становится субстратом для КОД, катализирующего образование 6-тиосечевой кислоты (6-TСК).

Вариант NUDT15 R139C (NUDT15 c.415C>T)

Недавно проведенные исследования демонстрируют наличие четкой связи между вариантом NUDT15 «NUDT15 c.415C>T [p.Arg139Cys]» (также известным как «NUDT15 R139C [rs116855232]»), который связывается с потерей функции фермента NUDT тиопуринами токсичностью, проявлениями которой являются лейкопения и алопеция. Частота варианта NUDT15 c.415C>T имеет этническую вариабельность: 9,8% у пациентов из Восточной Азии, 3,9% у латиноамериканцев, 0,2% у европейцев и 0,0% у африканцев, что указывает на повышенный риск в популяции пациентов азиатского происхождения. По сравнению с С-гомозиготными пациентами пациенты с гомозиготным вариантом NUDT15 (NUDT15, аллели риска Т) имеют более высокий риск развития тиопуриновой токсичности.

Уменьшение доз тиопурина пациентам с вариантами NUDT15 снижает риск токсичности. Поэтому до начала лечения тиопурином у всех пациентов, включая детей, с помощью генотипного анализа следует определить генотип NUDT15 (см. раздел «Способ применения и дозы»). Врачам, назначающим лекарственное средство, рекомендуется определять необходимость снижения дозы в зависимости от ответа пациента на лечение, а также генетического профиля пациентов.

У пациентов с вариантами ферментов и NUDT15, и ТПМТ переносимость тиопурина значительно ниже по сравнению с пациентами, у которых присутствуют аллели риска только одного из этих двух генов.

Точный механизм токсичности тиопурина, связанный с NUDT15, не установлен.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пурина.

Код ATX L01B B03.

Не рекомендуется вакцинация живыми вакцинами иммуноскомпроментированных больных (см. раздел «Особенности применения»).

При одновременном применении других миелотоксических веществ или лучевой терапии риск миелосупрессии увеличивается.

При одновременном применении аллопуринола для угнетения образования мочевой кислоты нет необходимости в уменьшении дозы Ланвиса, как это необходимо при одновременном применении с меркаптопурином или азатиоприном.

Зафиксировано, чтопроизводные аминосалицилатов (олсалазин, месалазин или сульфасалазин) in vitro угнетают активность фермента тиопуринметилтрансферазы, поэтому их следует с осторожностью назначать больным, уже параллельно применяющим Ланвис (см. раздел «Особенности применения»).

действующее вещество: тиогуанин;

1 таблетка содержит тиогуанин 40 мг;

другие составляющие: лактозы моногидрат, крахмал картофельный, акация, кислота стеариновая, магния стеарат.

Данных о влиянии тиогуанина на способность управлять автотранспортом или другими механизмами нет. Негативное влияние на эту способность не может быть предусмотрено исходя из фармакологических свойств препарата.

Беременность

Ланвис™, подобно другим цитотоксическим препаратам, является потенциально тератогенным. В период беременности следует избегать применения Ланвиса, особенно в I триместре беременности. В каждом частном случае следует оценивать соотношение потенциального риска для плода и ожидаемой пользы для матери.

Как и при лечении другими цитотоксическими химиотерапевтическими препаратами, обоим партнерам следует рекомендовать применять адекватные контрацептивные средства.

Период кормления грудью

Сообщений об экскреции Ланвиса или его метаболитов в грудное молоко нет. Однако считается, что матерям, принимающим Ланвис, не следует кормить грудью.

Фертильность

Известны частные случаи, когда у женщин, мужчины которых применяли комбинации цитотоксических препаратов, включая Ланвис, рождались дети с врожденными пороками.

Для педиатрической популяции применять такую же дозировку, как для взрослых, с коррекцией дозы в соответствии с площадью поверхности тела.

Лейкоз, главным образом, острый миелобластный лейкоз и острый лимфобластный лейкоз.

Гиперчувствительность к тиогуанину и любому из вспомогательных веществ лекарственного средства.

Учитывая серьезность показаний, никаких других абсолютных противопоказаний нет.

Особые меры безопасности

Распределительный риск на таблетке нанесен для разлома с целью облегчения глотания, а не для распределения дозы.

Если нужно разломить таблетку пополам, следует принять меры предосторожности, чтобы не загрязнить руки и не вдохнуть препарат. Беременные медицинские работники не должны контактировать с цитотоксическими веществами.

Любые неиспользованные лекарственные средства должны быть уничтожены в соответствии с правилами утилизации цитотоксических препаратов.

Точная доза и продолжительность лечения зависят от разновидности и дозы других цитотоксических препаратов, применяемых вместе с Ланвисом.

Абсорбция Ланвиса после перорального приема вариабельна, уровень препарата в плазме крови может снижаться в результате рвоты или употребления пищи.

Ланвис™ можно кратким курсом применять на любой стадии терапии, предшествующей поддерживающему курсу лечения, а именно: на стадии индукции, консолидации и интенсификации лечения. Однако не рекомендуется его применение в течение поддерживающей терапии или подобных длительных курсов лечения в связи с высоким риском печеночной токсичности (см. раздел «Особенности применения»).

Взрослые

Для взрослых обычная доза составляет 60-200 мг/м ² площади поверхности тела в сутки.

Пациенты пожилого возраста

Специальных рекомендаций по дозировке пациентам пожилого возраста нет (см. раздел «Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью» ниже).

В различных комбинациях режимов химиотерапии Ланвис следует применять для лечения пациентов пожилого возраста с острой лейкемией в тех же дозах, что и для лечения пациентов младшего возраста.

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью

Следует рассмотреть необходимость снижения дозы для пациентов с почечной и печеночной недостаточностью.

Пациенты с дефицитом TПMT

Пациенты с наследственным отсутствием активности (незначительной или полной) тиопурин-S ‑метилтрансферазы (TПMT) имеют повышенный риск тяжелой токсичности от тиогуанина при применении обычных доз Ланвиса и обычно требуют значительного снижения дозы. Оптимальная начальная доза для пациентов с гомозиготной недостаточностью не была установлена (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Большинство пациентов с гетерозиготной недостаточностью TПMT могут переносить рекомендованные дозы Ланвиса, но для некоторых может потребоваться снижение дозы. Существуют тесты на наличие ТПМТ (генотипное или фенотипическое) (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Следует рассмотреть необходимость снижения дозы для пациентов с нарушением функции печени.

Пациенты с вариантом NUDT15

У пациентов с унаследованной мутацией гена NUDT15 при применении тиопуриновой терапии в стандартных дозах существует повышенный риск развития тяжелой тиопуриновой токсичности, проявлениями которой являются лейкопения и алопеция, поэтому они обычно требуют значительного снижения дозы. У пациентов азиатского происхождения риск выше из-за высокой частоты мутации в этой популяции. Оптимальная начальная доза для пациентов с гетерозиготным или гомозиготным дефицитом еще не установлена.

У всех пациентов, включая детей, особенно в популяциях пациентов азиатского происхождения, до начала терапии тиопурином следует проводить тестирование вариантов NUDT15 (генотипических и фенотипических) для снижения риска развития связанной с применением тиопурина тяжелой лейкоцитопении и алопеции (см. разделы и "Фармакокинетика").

Метод ввода

Препарат следует применять перорально.

Особенности применения

Ланвис является активным цитотоксическим средством, которое следует применять только по назначению врачей, имеющих опыт применения подобных препаратов.

Поскольку иммунизация с применением живых вакцин может приводить к возникновению инфекционных осложнений у пациентов с ослабленным иммунитетом, ее проведение не рекомендуется. В любом случае пациенты в стадии ремиссии не должны получать иммунизацию живыми вакцинами не менее 3 месяцев после окончания лечения химиотерапевтическими препаратами.

Воздействие на печень

Ланвис не рекомендуется применять в качестве поддерживающей терапии или в течение подобных длительных курсов лечения в связи с высоким риском печеночной токсичности, ассоциированной с повреждением эндотелия сосудов (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Такая гепатотоксичность часто наблюдалась при лечении Ланвисом пациентов педиатрической популяции, больных острым лимфобластным лейкозом и при других состояниях, связанных с длительным применением тиогуанина. Препарат применяли как часть поддерживающей терапии или длительное время. Гепатотоксичность возникала несколько чаще у больных мужского пола. Обычно это побочное действие проявляется в форме гепатовеноокклюзивного заболевания (гипербилирубинемия, гепатомегалия (чувствительная на ощупь), увеличение массы тела в связи с задержкой жидкости и асцитом) и признаками портальной гипертензии (спленомегалия, тромбоцитопения и варикозное расширение). Гистопатологическими проявлениями гепатотоксичности могут быть гепатопортальный склероз, регенеративная узелковая гиперплазия, пеллиоз печени и перипортальный фиброз. При появлении симптомов гепатотоксичности терапию Ланвисом следует прекратить, поскольку после отмены препарата признаки гепатотоксичности могут исчезать.

Мониторинг

Пациенты во время терапии должны находиться под постоянным контролем, включая мониторинг количества клеток крови и еженедельное проведение функциональных тестов печени. Ранними проявлениями гепатотоксичности являются тромбоцитопения, ассоциированная с портальной гипертензией, не коррелирующая с уровнем нейтропении и спленомегалии. Сообщалось также о случаях повышения уровня печеночных ферментов как проявлений гепатотоксичности, однако это не всегда случалось.

Воздействие на систему крови

Лечение Ланвисом приводит к угнетению функции костного мозга, что, в свою очередь, приводит к лейкопении и тромбоцитопении (см. раздел «Влияние на печень»). Анемия наблюдается реже. При своевременном прекращении лечения Ланвисом функция костного мозга быстро восстанавливается.

У некоторых пациентов с наследственным дефицитом энзима тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ) может быть индивидуально повышена чувствительность к миелосупрессивному эффекту тиогуанина, что может вызвать быстрое угнетение костного мозга после начала лечения Ланвисом. Эта проблема может обостряться также при одновременном применении препаратов, ингибирующих ТПМТ, таких как олсалазин, месалазин или сульфасалазин. В некоторых лабораториях проводится тестирование на наличие дефицита ТПМТ, однако, в результате такого тестирования не всегда выявляют всех пациентов с риском развития тяжелой токсичности, поэтому должен сохраняться постоянный контроль за количеством клеток крови.

Мутация гена NUDT15

У пациентов с унаследованной мутацией гена NUDT15 при применении тиопуриновой терапии в стандартных дозах существует повышенный риск развития тяжелой тиопуриновой токсичности, проявлениями которой являются ранняя лейкопения и алопеция, поэтому они обычно требуют значительного снижения дозы. У пациентов азиатского происхождения риск выше из-за высокой частоты мутации в этой популяции. Оптимальная начальная доза для пациентов с гетерозиготным или гомозиготным дефицитом еще не установлена. У всех пациентов, включая детей, особенно в популяциях пациентов азиатского происхождения, до начала терапии тиопурином следует проводить тестирование генотипических и фенотипических вариантов NUDT15 для снижения риска развития связанной с применением тиопурина тяжелой лейкоцитопении и алопеции (см. разделы «Способ» и "Фармакокинетика").

В период индукции ремиссии у больных острым миелобластным лейкозом необходимо иметь соответствующие возможности для проведения поддерживающей терапии в связи с относительным периодом аплазии костного мозга, что может часто встречаться у таких больных. Пациенты, получающие миелосупрессивную химиотерапию, особенно чувствительны к разным инфекциям.

В период индукции ремиссии, особенно при быстром лизисе клеток крови, необходимы соответствующие меры предосторожности во избежание развития гиперурикемии и/или гиперурикозурии, а также риска мочекислой нефропатии (см. раздел «Побочные реакции»).

Побочные реакции сгруппированы по частоте возникновения: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, < 1/1000), очень редко (<1/10000).

^а См. См. раздел «Описание отдельных побочных реакций» ниже.

Описание отдельных побочных реакций

Заболевание гепатобилиарной системы

Печеночная токсичность в сочетании с повреждением эндотелия сосудов при применении Ланвиса для поддерживающей терапии или другой аналогичной длительной терапии встречается с частотой «очень часто», применение препарата в этом случае не рекомендуется (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения») ).

Обычно это побочное действие проявляется в форме гепатовенооклюзивной болезни (гипербилирубинемия, гепатомегалия (чувствительная на ощупь), увеличение массы тела в связи с задержкой жидкости и асцитом) и симптомами портальной гипертензии (спленомегалия, тромбоцитопения и варикоз). Может повыситься уровень печеночных трансаминаз, щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтрансаминазы, а также может возникнуть желтуха. Гистопатологическими проявлениями гепатотоксичности могут быть гепатопортальный склероз, регенеративная узелковая гиперплазия, пеллиоз печени и перипортальный фиброз.

Симптомы гепатотоксичности исчезают после прекращения лечения при коротком или длительном курсе лечения.

Есть отдельные сообщения о случаях центролобулярного печеночного некроза, возникающего у пациентов, применявших комбинированную химиотерапию, пероральные контрацептивы, высокие дозы Ланвиса и употребляли алкоголь.

Побочные эффекты, которые регистрировались редко: фотосенсибилизация, нарушение электролитного баланса, атаксия, сыпь, шум в ушах, сердечно-сосудистые нарушения, глухота и окулогирные кризы.

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата имеет большое значение. Это позволяет проводить длительный мониторинг пользы/риска при применении этого лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать обо всех подозреваемых нежелательных реакциях через национальную систему фармаконадзора.

Симптомы

Главное токсическое действие направлено на костный мозг. Гематологическая токсичность будет более глубокой при хронической передозировке, чем при однократном применении препарата Ланвис.

Лечение

В связи с отсутствием антидота следует тщательно контролировать картину крови и, в случае необходимости, проводить общую поддерживающую терапию и переливание крови. Последующую терапию следует проводить по клиническим показаниям или в соответствии с рекомендациями национального центра токсикологии, если таковые существуют.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С в недоступном для детей месте.

Ланвис – это антинеопластичное и иммуномодулирующее лекарственное средство. Показания к применению - лейкоз, главным образом, острый миелобластный лейкоз и острый лимфобластный лейкоз.