Лансурф® 20 мг/8,19 мг табл. п/о 20 мг + 8,19 мг блистер № 20

По 10 таблеток в блистере из алюминиевой фольги и алюминиевой пленки с ламинированным влагопоглотителем (кальция оксид): по 2 или 6 блистеров в коробке из картона упаковочного.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химичесие свойства: Лансурф 20 мг/8.19 мг: двояковыпуклая таблетка круглой формы, покрытая пленочной оболочкой бледно-красного цвета, с маркировкой «20» на одной стороне и «102» и «20 mg» — на другой, нанесенной серыми чернилами.

Механизм деяния.

В состав Лансурфа входит антинеопластический тимидиновый аналог нуклеозида – трифлуридин и ингибитор тимидинфосфорилазы (TPase) – типирацил гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5 (массовое соотношение 1:0,471). После проникновения в раковые клетки трифлуридин фосфорилируется тимидинкиназой, затем метаболизируется в клетках в субстрат дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и встраивается непосредственно в ДНК, таким образом нарушает функцию ДНК и предотвращает пролиферацию клеток. Однако после перорального применения трифлуридин быстро распадается под действием тимидинфосфорилазы и быстро метаболизируется. Поэтому в состав препарата был включен ингибитор тимидинфосфорилазы, типирацила гидрохлорид.

В ходе доклинических исследований комбинация трифлуридина и типирацила гидрохлорида продемонстрировала противоопухолевое действие по отношению к клеточным линиям колоректального рака, как чувствительным к 5-фторурацилу (5-FU), так и устойчивым к нему. Цитотоксическое действие комбинации трифлуридина и типирацила гидрохлорида относительно нескольких ксенотрансплантатов опухоли человека имеет высокий уровень корреляции с количеством трифлуридина, встроенного в ДНК. Это позволяет заключить, что это и есть основной механизм действия.

Фармакодинамические эффекты.

В ходе открытого исследования с участием пациентов с распространенными солидными опухолями не отмечалось клинически значимого влияния Лансурфа на удлинение Q–T/Q–Tc интервала по сравнению с плацебо.

Клиническая эффективность и сохранность.

Клиническая эффективность и профиль безопасности Лансурфа оценивались в ходе международного рандомизированного двойно слепого плацебо-контролируемого исследования III фазы (RECOURSE) с участием пациентов с метастатическим колоректальным раком, ранее получавших лечение этого заболевания. Первичной конечной точкой эффективности была общая выживаемость (OS), а вторичными конечными точками эффективности была выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS), показатель общего ответа (ORR) и показатель контроля заболевания (DCR). В общей сложности было рандомизировано 800 пациентов в соотношении 2:1: одна группа (534 участника) получала Лансурф и оптимальную поддерживающую терапию, а другая (266 участников) - плацебо и оптимальную поддерживающую терапию (ОПТ). Доза Лансурфа определялась на основе ППТ и величины начальной дозы 35 мг/м ² /доза. Пациенты принимали препарат/плацебо перорально дважды в сутки, после утренней и вечерней еды, в течение 5 дней недели с 2-дневным перерывом, в течение 2 недель, после которых наступал перерыв в лечении продолжительностью 14 дней. Такая схема лечения применялась каждые 4 недели. Пациенты продолжали лечение до появления прогрессии заболевания или возникновения неприемлемой токсичности (см. «Способ применения и дозы»). Профиль рандомизированных пациентов (800 участников): медиана возраста составляла 63 года, 61% составляли мужчины, 58% принадлежали к европеоидной расе, 35% к монголоидной (азиаты) и 1% к негроидной (афроамериканке) рас: при этом исходный функциональный статус ) по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) всех пациентов был 0 или 1. Первичным очагом заболевания была толстая кишка (62%) или прямая кишка (38%). На момент включения в исследование статус гена KRAS был или диким (49%) или мутантным (51%). Среднее число предыдущих линий терапии метастатического заболевания составило 3. Всем пациентам предварительно проводилась химиотерапия на основе фторпиримидина, оксалиплатина или иринотекана. Все, за исключением 1 пациента, получали бевацизумаб, а также все, кроме 2 пациентов с опухолями с диким типом гена KRAS, получали панитумумаб или цегуксимаб. С точки зрения демографических и исходных характеристик заболевания 2 группы лечения были сопоставимыми. По результатам анализа данных общей выживаемости (OS), полученных в ходе исследования, (72% случаев (574 пациента)) было доказано клинически значимое и статистически достоверное преимущество Лансурфа в комбинации с оптимальной поддерживающей терапией (ОПТ) в отношении выживаемости пациентов по сравнению с плацебо в комбинации. с оптимальной поддерживающей терапией (относительный риск (HR): 0,68; доверительный интервал (СИ) 95% [ДИ] [от 0,58 до 0,81]; р<0,0001) и медиана общей выживаемости составляла 7,1 месяца по сравнению с 5,3 месяца соответственно, а показатели 1-летней выживаемости составили соответственно 26,6% и 17,6%. У пациентов, получавших Лансурф и оптимальную поддерживающую терапию, показатели выживаемости без прогрессирования заболевания были достоверно лучше (относительный риск: 0,48: 95% ДИ [от 0,41 до 0,57]; р<0,0001 (см. таблицу) 1).

Таблица 1 Результаты оценки эффективности по результатам клинического исследования III фазы

^а Оценка методом Каплана - Мейера

^б Методология Брукмейера и Краули

^в Стратифицированный лог-ранговый тест (потери: статус гена KRAS. время от диагностирования первого метастаза, регион)

Результаты обновленного анализа общей выживаемости, проведенного по данным 89% (712 пациентов) случаев, подтвердили клинически значимое и статистически достоверное преимущество Лансурфа в комбинации с оптимальной поддерживающей терапией (ОПТ) относительно выживаемости пациентов по сравнению с плацебо в комбинации 0,69;95% ДИ [от 0,59 до 0,81];р<0,0001), и медиана общей выживаемости составляла 7,2 месяца по сравнению с 5,2 месяца, соответственно, а показатели 1-летней выживаемости составляли соответственно, 27,1% и 16,6%. Анализ данных продемонстрировал преимущества Лансурфа по показателям общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования заболевания во всех предварительно определенных подгруппах, в том числе по расе, региону географического расположения, возрасту (<65; ≥65), полу, функциональному статусу по шкале ECOG, статусу гена KRAS , иногда с момента диагностирования первого метастаза, количеством метастатических очагов и первичным опухолевым очагом. Преимущество Лансурфа по показателям выживаемости сохранялось при анализе данных по всем важным прогностическим факторам, а именно иногда с момента диагностирования первого метастаза, функциональному статусу по шкале ECOG и количеству метастатических очагов (относительный риск: 0,69; 95% ДИ [от 0,58 до ДИ] 0,81]). Шестьдесят один процент (61%, 485 участников) всех рандомизированных пациентов получал фторпиримидин в качестве основы предварительной терапии, предназначенной им перед рандомизацией, и у 455 из них (94%) в то время отмечалась рефрактерность к фторпиримидину. Преимущество Лансурфа по показателям общей выживаемости сохранялось и среди этих пациентов (относительный риск: 0,75, 95% ДИ [от 0,59 до 0,94]). Среди всех рандомизированных пациентов восемнадцать процентов (18%, 144 участника) до рандомизации получали регорафениб. Для этой группы пациентов Лансурф также показал преимущества по показателям общей выживаемости (относительный риск: 0,69, 95% ДИ [от 0,45 до 1,05]). Этот эффект отмечался также в группе пациентов, ранее не получавших регорафениб (относительный риск: 0,69, 95% ДИ [от 0,57 до 0,83]). Показатель контроля заболевания (полный ответ, частичный ответ или стабилизация заболевания) был значительно выше у пациентов, применявших Лансурф (44% по сравнению с 16%, р<0,0001). Лечение Лансурфом в комбинации с оптимальной поддерживающей терапией привело к статистически достоверному удлинению показателя функционального статуса (S) <2 по сравнению с группой, получавшей плацебо в комбинации с оптимальной поддерживающей терапией. Медиана времени до достижения показателя S ≥2 в группе лечения Лансурфом и группе плацебо составляла соответственно 5,7 месяца и 4,0 месяца с показателем относительного риска 0,66 (95% ДИ: [0,56; 0,78]), р <0,0001).

Пациенты пожилого возраста.

Количество данных, полученных у пациентов в возрасте 75–84 лет (60 человек), ограничено. В исследовании RECOURSE и исследовании 2 фазы, проведенном в Японии, не участвовал ни один пациент в возрасте 85 лет или старше. У пациентов в возрасте <65 лет и ≥65 лет эффект Лансурфа на показатели общей выживаемости был сходным.

Всасывание. При пероральном применении Лансурфа с [ ¹⁴ С]-трифлуридином абсорбировалось по меньшей мере 57% введенного трифлуридина, и только 3% принятой дозы выводилось через фекалии. При пероральном применении Лансурфа с [ ¹⁴ С]-типирацила гидрохлоридом абсорбировалось по меньшей мере 27% введенного типирацила гидрохлорида, и 50% общей радиоактивной дозы было обнаружено в фекалиях, из чего можно заключить, что абсорбция типирацила гидрохлорида в ш. После однократного приема Лансурфа (в дозе 35 мг/м ² ) у пациентов с распространенными солидными опухолями средние показатели времени до пиковой концентрации в плазме (t _max ) трифлуридина и типирацила гидрохлорида составляли примерно 2 и 3 часа соответственно. По результатам фармакокинетического (ФК) анализа данных, полученных после многократного применения Лансурфа (35 мг/м² /доза), дважды в сутки в течение 5 дней в неделю с 2-дневным перерывом в течение 2 недель, после которых наступал перерыв в лечении продолжительностью 14 дней; такая схема лечения применялась каждые 4 недели), площадь под кривой «концентрация — время» от 0 до последней измеряемой концентрации (AUC _0-last ) для трифлуридина была примерно втрое больше и максимальная концентрация (С _max ) была примерно вдвое больше после многократного применения Лансурфа. (день 12 курса 1), чем после однократного приема (день 1 курса 1). Однако при последовательных курсах применения Лансурфа (День 12 Курсов 2 и 3) не отмечалось аккумуляции типирацила гидрохлорида, а также последующей аккумуляции трифлуридина. После многократного применения Лансурфа (в дозе 35 мг/м² /доза дважды в сутки) у пациентов с распространенными солидными опухолями средние показатели времени до пиковой концентрации в плазме (t _max ) трифлуридина и типирацила гидрохлорида составляли примерно 2 ч и 3 ч соответственно.

Воздействие типа рацилла гидрохлорида.

При однократном применении Лансурфа (35 мг/м² /доза) средний показатель AUC _0-last и С _max для трифлуридина увеличился в 37 и 22 раза в соответствии с уменьшенной вариабельностью по сравнению с применением трифлуридина в монотерапии (35 мг/м ² /доза).

Воздействие пищи.

При однократном применении Лансурфа в дозе 35 мг/м ² 14 пациентам с солидными опухолями после стандартного приема высококалорийной пищи с высоким содержанием жиров площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) для трифлуридина не изменилась, а показатели С _max трифлуридина, С _max и AUC для типирацил гидрохлорида снизились примерно на 4% по сравнению с показателями, полученными при применении препарата натощак. В ходе клинических исследований прием Лансурфа проходил через 1 час после завершения утреннего и вечернего приема пищи (см. «Способ применения и дозы»).

Распределение.

Связывание трифлуридина с белками плазмы человека составляло более 96%, при этом трифлуридин связывался главным образом с альбумином сыворотки крови. Связывание типирацила гидрохлорида с белками плазмы составило менее 8%. После однократного применения Лансурфа (35 мг/м ² ) у пациентов с распространенными солидными опухолями, мыслимый объем распределения (V _d /F) трифлуридина и типирацила гидрохлорида составлял 21 л и 333 л соответственно.

Биотрансформация.

В процессе метаболизма трифлуридин главным образом выводился с помощью тимидинфосфорилазы, формируя неактивный метаболит, 5-[трифторометил]урацил. Абсорбированный трифлуридин метаболизировался и выделялся в мочу в виде изомеров 5-[трифторометил] урацила и глюкуронида трифлуридина. Также были обнаружены другие незначительные метаболиты, 5-карбоксиурацил и 5-карбокси-2'-дезоксиуридин, но их уровень в плазме и моче был очень низким или окончательным. Типирацил гидрохлорид не метаболизировался во фракции S9 печени человека или в замороженных гепатоцитах человека. Типирацил гидрохлорид был основным компонентом, а 6-гидроксиметилурацил был основным метаболитом в плазме крови, моче и фекалиях человека.

Вывод.

После многократного применения Лансурфа в рекомендованной дозе и схеме лечения средний период полувыведения (t _½ ) трифлуридина в День 1 Курса 1 и День 12 Курса 1 составлял 1,4 и 2,1 часа соответственно. Средние показатели t _½ для типирацила гидрохлорида в День 1 Курса 1 и День 12 Курса 1 составляли 2,1 и 2,4 часа соответственно. После однократного применения Лансурфа (35 мг/м ² ) у пациентов с распространенными солидными опухолями показатели клиренса при пероральном приеме (CL/F) для трифлуридина и типирацила гидрохлорида составляли 10,5 и 109 л/ч соответственно. После однократного перорального применения Лансурфа с [ ¹⁴ С]-трифлуридином общая кумулятивная экскреция радиоактивного вещества составляла 60% принятой дозы. Большая часть радиоактивного вещества выводилась с мочой (55% дозы) в течение 24 часов, а выведение с выдыхаемыми фекалиями и воздухом составляло менее 3% в обоих случаях. После однократного перорального применения Лансурфа с [ ¹⁴ С]-типирацила гидрохлоридом количество выведенного радиоактивного вещества составляло 77% принятой дозы, 27% которой выводились с мочой и 50% с фекалиями.

Линейность/нелинейность.

В ходе исследования, направленного на подбор дозы (от 15 до 35 мг/м ² дважды в сутки), была продемонстрирована тенденция к увеличению площади под кривой «время – концентрация» от времени 0 до 10 часов (AUC _0-10 ) для трифлуридина в в большей степени, чем ожидалось при увеличении дозы; однако показатели клиренса при пероральном приеме (CL/F) и объеме распределения (V _d /F) трифлуридина были главным образом неизменными при применении препарата в дозах от 20 до 35 мг/м ² . Другие характеристики концентрации трифлуридина и типирацил гидрохлорида продемонстрировали пропорциональную зависимость от дозы препарата.

Фармакокинетика в особых категориях пациентов

Возраст, пол и раса. По результатам популяционного ФК анализа, не было выявлено клинически значимого влияния возраста, пола или расы на фармакокинетику трифлуридина или типирацила гидрохлорида.

Нарушение функции почек. Из 533 участников исследования RECOURSE, получавших Лансурф, у 306 (57%) пациентов функция почек была в норме (СгСІ ≥90 мл/мин), 178 (33%) пациентов были с нарушением функции почек легкой степени (СгСИ 60–89 мл. /мин) и 47 (9%) - с нарушением функции почек умеренной степени (СгСИ 30-59 мл/мин), при этом не было получено данных относительно 2 пациентов. Пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени не были включены в исследование. По результатам популяционного ФК анализа было установлено, что концентрация Лансурфа у пациентов с нарушением функции почек легкой степени (СгСИ = 60–89 мл/мин) была сходной с концентрацией у пациентов с нормальной функцией почек (СгСІ ≥90 мл/мин). У пациентов с нарушением функции почек умеренной степени (СгСИ = 30–59 мл/мин) концентрация Лансурфа была больше. Теоретически рассчитанный показатель (СгСИ) обладал высокой ковариабельностью для перорального клиренса CL/F в обеих конечных моделях трифлуридина и типирацила гидрохлорида. Среднее отношение показателей AUC у пациентов с нарушением функции почек легкой степени (38 участников) и нарушением функции почек умеренной степени (16 участников) по сравнению с показателями пациентов с нормальной функцией почек (84 участника) составило соответственно 1,31 и 1,43 для трифлуридина, и 1,34 и 1.65 для типирацила гидрохлорида. Фармакокинетика трифлуридина и типирацила гидрохлорида не изучалась у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или почечной недостаточностью в конечной стадии (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции печени.

По результатам популяционного ФК анализа было установлено, что показатели функции печени, в том числе щелочная фосфатаза (ЛФ, 36-2322 Ед/л), аспартатаминотрансфераза (ACT, 11-197 Ед/л), аланинаминотрансфераза (АЛТ, 5-18 л) и общий билирубин (0,17–3,20 мг/дл) не имели значительной ковариабельности для ФК параметров трифлуридина или типирацила гидрохлорида. Было обнаружено, что альбумин сыворотки крови оказывает значительное влияние на клиренс трифлуридина с отрицательной корреляцией. При низких показателях альбумина от 2,2 до 3,5 г/дл соответствующие показатели клиренса колеблются от 4,2 до 3,1 л/час. В специальном исследовании по изучению фармакокинетики трифлуридина и типирацила гидрохлорида с участием онкологических пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени (группы В и С в соответствии с критериями Национального института рака, США) и пациентов с нормальной функцией печени не отмечалось клинически значимой. концентрации. У пяти из 6 пациентов с нарушением функции печени умеренной степени и у двух из 8 пациентов из группы контроля наблюдалось повышение уровня билирубина 3 или 4 степени. Корреляции между ФК характеристиками и уровнем ACT и/или общего билирубина в крови ни для трифлуридина, ни для типирацила гидрохлорида установлено не было. Соотношение периода полувыведения (t _½ ) и аккумуляции трифлуридина и типирацила гидрохлорида были схожими для пациентов с нарушением функции печени умеренной или легкой степени и пациентов с нормальной функцией печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой степени потребности в корректировке начальной дозы нет (см. «Способ применения и дозы»). Применять Лансурф у пациентов с имеющимся перед началом лечения нарушением функции печени умеренной или тяжелой степени не рекомендуется в связи с высокой частотой возникновения гипербилирубинемии 3 или 4 степени у пациентов с имеющимся перед началом лечения нарушением функции печени умеренной степени (см. раздел «Особенности применения »).

Гастрэктомия.

Не было возможности изучить влияние гастрэктомии на ФК параметры на основании популяционного ФК анализа, поскольку только несколько пациентов были после гастрэктомии (1% от общего количества).

Исследование лекарственного взаимодействия in vitro. Трифлуридин является субстратом тимидинфосфорилазы. но он не метаболизируется цитохромом Р450 человека (CYP). Типирацил гидрохлорид не метаболизируется ни фракцией S9 печени человека, ни замороженными гепатоцитами. Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что трифлуридин, типирацил гидрохлорид и 5-[трифторометил] урацил (неактивный метаболит трифлуридина) не ингибируют изоформы цитохрома CYP (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C2C2C9 ). Исследования in vitro показали, что трифлуридин, типирацил гидрохлорид и 5-[трифторометил] урацил не оказывали индукционного действия на изоформы цитохрома CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4/5 человека. Поэтому не ожидается, что трифлуридин и типирацил гидрохлорид могут вызвать или вступить в существенное лекарственное взаимодействие, опосредованное изоформами цитохрома CYP. В исследовании in vitro оценивали абсорбцию трифлуридина и типирацила гидрохлорида и их влияние на эфлюксные транспортеры (трифлуридин из MDR1, ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ и BCRP; типирацила гидрохлорид из ОАТ1, ОАТЗ, ОСТ2. МАТНИ, MDR). По данным исследования in vitro, ни трифлуридин, ни типирацила гидрохлорид не являлись ингибиторами абсорбции или субстратами для эфлюксных транспортеров, за исключением транспортеров ОСТ2 и МАТЕ1. В условиях in vitro типирацила гидрохлорид ингибировал транспортеры ОСТ2 и МАТЕ1, но при концентрациях, значительно выше концентрации в плазме крови человека С _max в равновесном состоянии. Поэтому маловероятно, что это вещество может повлечь за собой взаимодействие с другими лекарственными средствами при применении в рекомендованных дозах из-за ингибирования транспортеров ОСТ2 и МАТЕ1. Перенос типирацила гидрохлорида транспортерами ОСТ2 и МАТЕ1 может быть нарушен при одновременном применении Лансурфа с ингибиторами транспортеров ОСТ2 и МАТЕ1.

Связь между фармакокинетикой и фармакодинамикой.

Эффективность и профиль безопасности Лансурфа сравнивали между группами с высокой (медианы) и низкой (≤медианы) концентрацией на основании средних значений AUC для трифлуридина. Показатель общей выживаемости оказался предпочтительным в группе с большей величиной AUC по сравнению с группой с меньшей величиной AUC (средние показатели общей выживаемости составляли 9,3 и 8,1 месяца соответственно). На этапе дальнейшего наблюдения показатели были лучше во всех группах AUC по сравнению с группой плацебо. Нейтропения ≥3 степени возникала чаще в группе с большей величиной AUC трифлуридина (47,8%) по сравнению с группой с меньшей величиной AUC трифлуридина (30,4%).

Антинеопластические средства, антиметаболиты. Код ATX L01BC59.

В ходе исследований in vitro было установлено, что трифлуридин. типирацила гидрохлорид и 5-[трифторометил] урацил (FTY) не ингибировали активность изоформ цитохрома Р450 человека (CYP). Исследования in vitro показали трифлуридин. типирацил гидрохлорид и FTY не оказывали индуктивного действия на изоформы цитохрома Р450 человека (см. раздел «Фармакокинетика»). Исследования in vitro показали, что трифлуридин является субстратом транспортеров нуклеозидов CNT1, ENT1 и ENT2. Поэтому, следует соблюдать осторожность при применении лекарственных средств, взаимодействующих с этими транспортерами. Типирацил гидрохлорид является субстратом для транспортеров ОСТ2 и МАТЕ1. поэтому его концентрация может увеличиваться при применении Лансурфа одновременно с ингибиторами ОСТ2 и МАТЕ1.

Следует с осторожностью применять лекарственные средства, являющиеся субстратами тимидинкиназы человека, например зидовудина. Такие лекарственные средства при применении одновременно с Лансурфом могут конкурировать с эффектором. трифлуридином. за активацию через тимидинкиназу. Поэтому, применяя противовирусные лекарственные средства, являющиеся субстратами тимидинкиназы человека, следует проводить контроль на предмет возможного снижения эффективности противовирусного препарата и рассмотреть возможность перехода к применению альтернативного противовирусного средства, не являющегося субстратом тимидинкиназы человека, такого как ламивудин. зальцитабин, диданозин и абакавир (см. раздел Фармакодинамика).

Неизвестно, может ли Лансурф снижать эффективность гормональных контрацептивов. Поэтому женщинам, применяющим гормональные контрацептивы, следует использовать барьерные средства контрацепции.

действующие вещества: трифлуридин/типирацил (типиразил); 1 таблетка содержит 20 мг трифлуридина и 8,19 мг типирацила (в виде 9,420 мг типирацила гидрохлорида).

другие составляющие: лактозы моногидрат, крахмал прежелатинизированный (кукурузный), кислота стеариновая; пленочная оболочка для таблеток по 20мг/8,19мг: гипромелоза, макрогол (8000), титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172), стеарат магния; чернила серого цвета для нанесения маркировки: шеллак, железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), титана диоксид (Е 171), индигокармин алюминиевый лак (Е 132, воск карнаубский, тальк.

Лансурф оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и управлять механизмами. Во время лечения могут возникнуть усталость, головокружение или недомогание (см. «Побочные реакции»).

Женщины репродуктивного возраста/конграцепция для мужчин и женщин. На основании данных, полученных по результатам исследований на животных, считается, что трифлуридин может оказывать вредное воздействие на плод при применении у беременных женщин. Женщинам следует предотвращать беременность во время лечения Лансурфом и в течение 6 месяцев после окончания лечения. Поэтому женщины репродуктивного возраста должны использовать высокоэффективные средства контрацепции во время лечения Лансурфом и в течение 6 месяцев после прекращения лечения. Пока неизвестно, способен ли Лансурф снижать эффективность гормональных контрацептивов, и поэтому женщинам, применяющим гормональные контрацептивы, необходимо дополнительно использовать барьерные средства контрацепции. Мужчины с партнершами репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции в течение лечения и в течение 6 месяцев после его прекращения.

Беременность. Данные по применению Лансурфа беременными женщинами отсутствуют. Учитывая механизм действия препарата, существуют основания полагать, что трифлуридин может вызвать врожденные пороки развития при применении во время беременности. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Лансурф не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения Лансурфом.

Кормление грудью. Неизвестно, проникал ли Лансурф или его метаболиты в грудное молоко. Исследования на животных продемонстрировали, что трифлуридин, типирацил гидрохлорид и/или их метаболиты проникают в грудное молоко. Невозможно исключить риск для ребенка, находящегося на грудном кормлении. Во время лечения препаратом Лансурф кормление грудью следует прекратить.

Фертильность. Данные о влиянии Лансурфа на фертильность человека отсутствуют. Результаты исследований на животных не указывают на способность Лансурфа влиять на фертильность мужчин или женщин.

Препарат Лансурф не применялся у детей и подростков для лечения метастатического колоректального рака.

Лансурф показан для лечения взрослых пациентов с метастатическим колоректальным раком, ранее проходивших лечение или которым не показано применение имеющихся видов терапии, в том числе химиотерапии на основе фторпиримидина, оксалиплатина и иринотекана, а также применения анти-VEGF и анти-EGFR средств.

Гиперчувствительность к действующим веществам или любому вспомогательному веществу препарата.

Лансурф должен назначаться врачами, имеющими опыт проведения противоопухолевой терапии.

Способ применения. Лансурф предназначен для перорального применения. Таблетки следует принимать в течение 1 ч после окончания утреннего или вечернего приема пищи, запивая стаканом воды.

Дозировка. Рекомендуемая начальная доза препарата Лансурф для перорального применения у взрослых пациентов составляет 35 мг/м ^{2 2} раза в сутки в дни с 1-го по 5-й и с 8-го по 12-й каждого 28-дневного курса, пока отмечается польза от лечения. или до возникновения неприемлемой токсичности (см. раздел «Особенности применения»). Доза препарата определяется на основе площади поверхности тела (ППТ) (см. таблицу 2). Доза не должна превышать 80 мг/дозу. Если прием препарата был пропущен или задержан, не следует компенсировать пропущенные дозы.

Таблица 2 Определение начальной дозы с учетом площади поверхности тела (ППТ)

Рекомендации по коррекции дозировки. Учитывая индивидуальную переносимость и профиль безопасности препарата, может возникнуть необходимость коррекции дозы. Разрешается выполнять не более 3 понижений дозы до минимальной дозы 20 мг/м ² дважды в сутки. Не разрешается повышать дозу после ее снижения. При возникновении гематологической и/или негемагологической токсичности пациентам следует соблюдать критерии прерывания и восстановления лечения и снижение дозы препарата, указанных в таблицах 3, 4 и 5.

Таблица 3 Критерии прерывания и восстановления лечения при возникновении гематологической токсичности, связанной с миелосупрессией

* Критерии восстановления лечения применяются на момент начала следующего курса терапии ко всем пациентам, независимо от того, были ли зафиксированы критерии прерывания лечения.

Таблица 4 Рекомендации по изменению дозировки Лансурфа в случае развития гематологических и негематологических побочных реакций

* Общие критерии терминологии побочных явлений

Таблица 5

Снижение дозы с учетом площади поверхности тела (ППТ)

3-й уровень снижения дозы: с 25 мг/м ² до 20 мг/м ²

^а При общей суточной дозе 50 мг пациенту следует принять 1 таблетку по 20 мг/8,19 мг утром и 2 таблетки по 15 мг/6,14 мг вечером.

Особые категории пациентов

Нарушение функции почек. Нарушение функции почек легкой (клиренс креатинина 60–89 мл/мин) или умеренной (клиренс креатинина 30–59 мл/мин) степени. У пациентов с нарушением функции почек легкой или умеренной степени корректировать начальную дозу не рекомендуется (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Нарушение функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин) или конечная стадия почечной недостаточности. Применять препарат у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или с почечной недостаточностью в конечной стадии не рекомендуется, поскольку данные для этой категории пациентов отсутствуют (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции печени. Нарушение функции печени лёгкой степени. У пациентов с нарушением функции печени легкой степени корректировать начальную дозу не рекомендуется (см. раздел Фармакокинетика). Нарушение функции печени умеренной или тяжелой степени. Применять препарат у пациентов с нарушением функции печени умеренной или тяжелой степени не рекомендуется (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста. Пациентам от 65 лет и старше нет необходимости в корректировке начальной дозы препарата (см. разделы «Побочные реакции». «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»). Данные об эффективности и безопасности применения препарата у пациентов старше 75 лет ограничены.

Расовая принадлежность. Нет необходимости в корректировке начальной дозы препарата с учетом расы пациента (см. разделы Фармакодинамика и Фармакокинетика). Количество данных о применении Лансурфа у пациентов негроидной расы (афроамериканцев) ограничено, но с биологической точки зрения нет оснований ожидать каких-либо различий при применении препарата в этой подгруппе пациентов по сравнению с общей популяцией.

Особенности применения.

Угнетение функции костного мозга.

Лансурф вызывал повышение частоты миелосупрессии, в том числе анемии, нейтропении, лейкопении и тромбоцитопении. Полный анализ крови следует проводить до начала лечения и, в случае необходимости, с целью контроля токсичности, но не реже, чем перед началом каждого курса лечения. Не следует начинать лечение, если абсолютное число нейтрофилов составляет <1,5× ¹⁰⁹ /л, количество тромбоцитов — <75× ¹⁰⁹ /л или если после проведения предыдущих курсов лечения у пациента сохраняется негематологическая клинически значимая токсичность 3 или 4 степени тяжести. После лечения Лансурфом сообщалось о случаях возникновения серьезных инфекций (см. раздел «Побочные реакции»). Учитывая, что большинство из них отмечалось на фоне угнетения функции костного мозга, следует вести тщательный надзор за состоянием пациента и принимать соответствующие меры согласно клиническим показаниям, таким как применение антимикробных лекарственных средств и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ). В ходе исследования RECOURSE 9,4% пациентов в группе лечения Лансурфом применяли препараты ГКСФ, главным образом в терапевтических целях.

Токсическое воздействие на желудочно-кишечный тракт.

Лансурф увеличивал частоту токсических реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, в том числе тошноту, рвоту и диарею. Следует вести тщательный надзор за пациентами, у которых развились тошнота, рвота, диарея и другие токсические реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, и принимать, согласно клиническим показаниям, соответствующие противорвотные, противодиарейные и другие меры, такие как восстановление водно/электролитного баланса в организме. При необходимости следует изменить дозировку (отложить прием и/или снизить дозу) (см. «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек.

Применять препарат у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или с почечной недостаточностью в конечной стадии (с клиренсом креатинина (СгСИ) <30 мл/мин или необходимостью проведения диализа соответственно) не рекомендуется, поскольку Лансурф не исследовался в этой категории пациентов (см. См. раздел «Фармакокинетика»). У пациентов с нарушением функции почек умеренной степени тяжести (СгСИ 30–59 мл/мин) чаще (с разницей не менее 5%) отмечались побочные реакции 3 степени тяжести и выше, серьезные побочные реакции, и таким пациентам чаще откладывали применение препарата и снижали его дозу. по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (СгСИ ≥90 мл/мин) или пациентами с нарушением функции почек легкой степени тяжести (СгСИ 60–89 мл/мин). Кроме того, концентрация трифлуридина и типирацила в крови пациентов с нарушением функции почек умеренной степени была больше, чем у пациентов с нормальной функцией почек или с нарушением функции почек легкой степени тяжести (см. раздел Фармакокинетика). Следует чаще контролировать состояние пациентов с нарушением функции почек умеренной степени на предмет наличия гематологических токсических реакций.

Нарушение функции печени.

Не рекомендуется применять Лансурф у пациентов с нарушением функции печени умеренной или тяжелой степени (группы С и D в соответствии с критериями Национального института рака, США) (см. раздел «Фармакокинетика»).

Протеинурия.

Рекомендуется выполнять анализы мочи с помощью тест-полоски на предмет обнаружения протеинурии как до начала, так и в течение периода лечения (см. раздел «Побочные реакции»).

Непереносимость лактозы.

Лансурф содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.

К наиболее серьезным побочным реакциям на лекарственное средство, которые наблюдались у пациентов, получавших Лансурф, относятся угнетение функции костного мозга и токсические реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения»). При применении Лансурфа у пациентов чаще (≥30%) наблюдались такие побочные реакции, как нейтропения (54% [35% ≥3 степени]), тошнота (39% [1% ≥3 степени]), усталость (35% [4%) ≥С степени]), анемия (32% [13% ≥3 степени]) и лейкопения (31% [12% ≥3 степени]).

Наиболее распространенными побочными реакциями при применении лекарственного средства Лансурфа. приведшим к прекращению лечения, снижению дозы препарата, отсрочке приема препарата или временному прерыванию лечения, были нейтропения, общее ухудшение состояния здоровья, анемия, фебрильная нейтропения, усталость, диарея и одышка. Ниже представлен перечень побочных реакций на лекарственное средство, которые наблюдались в ходе плацебо-контролируемого клинического исследования III фазы (RECOURSE) с участием 533 пациентов с метастатическим колоректальным раком, получавших Лансурф в начальной дозе 35 мг/м ² . Реакции классифицированы по классам систем органов (SOC) с использованием терминологии Медицинского словаря для регуляторной деятельности (MedDRA) ¹ для описания определенной реакции на лекарственное средство, его синонимов и связанных с ним состояний.

Побочные реакции на лекарственное средство распределены в группы по частоте их возникновения. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10) и редко (от ≥1/1000 до <1/100). В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке убывания их серьезности.

Инфекции и инвазии часто: инфекция нижних дыхательных путей, инфекция верхних дыхательных путей; нечасто: септический шок ² , инфекционный энтерит, легочная инфекция, инфекция желчных путей, грипп, инфекция мочевыводящих путей, инфекция десен, опоясывающий лишай, грибковое поражение кожи стоп, кандидоз, бактериальная инфекция, инфекция.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенные (включая кисты и полипы): редко: онкологические боли.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто: нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения; часто: фебрильная нейтропения, лимфопения, моноцитоз; нечасто: панцигопения, гранулоцитопения, моноцитопения, эритропения, лейкоцитоз.

Со стороны обмена веществ и метаболизма: очень часто: снижение аппетита; часто: гипоальбуминемия; нечасто: обезвоживание, гипергликемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипофосфатемия, гипернатриемия, гипонатриемия, гипокальциемия, подагра.

Со стороны психики: часто: бессонница; нечасто: тревога.

Со стороны нервной системы: часто: дисгевзия, периферическая нейропатия, головокружение, головные боли; нечасто: нейротоксичность, дизестезия, гиперестезия, гипоэстезия, обморок, парестезия, чувство жжения, летаргия.

Со стороны органов зрения: редко: снижение остроты зрения, нечеткость зрения, диплопия, катаракта, конъюнктивит, сухость глаз.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: редко: вертиго, ощущение дискомфорта в ушах.

Со стороны сердца: редко: стенокардия, аритмия, учащенное сердцебиение.

Со стороны сосудов: часто: приливы крови: редко: эмболия, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто: одышка, кашель; нечасто: легочная эмболия, плевральный выпот, ринорея, дисфония, боли в носоглотке, носовое кровотечение.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто: диарея, тошнота, рвота; часто: боли в абдоминальном участке, запор, стоматит, поражение полости рта; нечасто: геморрагический энтероколит, желудочно-кишечное кровотечение, острый панкреатит, асцит, кишечная непроходимость, частичная кишечная непроходимость, колит, гастрит, рефлюксный гастрит, эзофагит, нарушение опорожнения желудка, вздутие живота, вздутие живота, вздутие живота, вздутие живота рефлюксная болезнь, прокталгия, полип щеки, кровоточивость десен, глоссит, периодонтит, поражение зубов, тяга к рвоте, метеоризм, запах изо рта.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто: гипербилирубинемия; редко: гепатотоксичность, расширение желчных протоков.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто: синдром ладонно-подошовной эритродизестезии, сыпь, алопеция, зуд, сухость кожи: нечасто: эксфолиация кожи, крапивница, реакция фоточувствительности, эритема, акне, гипергидроз, волдыри, поражение ногтей.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: редко: отек суставов, артралгия, боли в костях, миалгия, костно-мышечная боль, мышечная слабость, мышечные спазмы, боли в конечностях, ощущение тяжести.

Со стороны мочевыводящей системы: часто: протеинурия: нечасто: почечная недостаточность, неинфекционный цистит, нарушение мочеиспускания, гематурия, лейкоцитурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко: нарушение менструального цикла. Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто: усталость; часто: пирексия, отек, воспаление слизистой, недомогание: нечасто: общее ухудшение состояния здоровья, боль, чувство изменения температуры тела, ксероз.

Результаты лабораторных исследований часто: повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, снижение массы тела; нечасто: повышение уровня креатинина в крови, удлинение QT-интервала на ЭКГ. увеличение международного нормализованного соотношения увеличение активированного частичного тромбопластинового времени, повышение уровня мочевины крови, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, снижение уровня белка, повышения уровня С-реактивного белка, уменьшение величины гематокрита.

¹ Различные термины словаря MedDRA. что считаются схожими с клинической точки зрения, было указано под одним термином.

² Сообщалось о летальных исходах.

³ Доллонно-подошвенный синдром.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов в возрасте от 65 лет по сравнению с пациентами моложе 65 лет чаще возникают следующие реакции: нейтропения 3 или 4 степени (48% по сравнению с 30%), анемия 3 степени (26% по сравнению с 12%), лейкопения 3 или 4 степени (26 % по сравнению с 18%) и тромбоцитопения 3 или 4 степени (9% по сравнению с 2%).

Инфекции. В ходе клинического исследования III фазы (RECOURSE) инфекции, возникавшие на фоне лечения, чаще отмечались у пациентов, применявших Лансурф (5,6%), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (1,9%).

Протеинурия. В ходе клинического исследования RECOURSE у пациентов, применявших Лансурф, чаще (2,8%) возникала протеинурия 1 или 2 степени тяжести по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (1,5%) (см. раздел «Особенности применения»).

Лучевая терапия. В ходе исследования RECOURSE у пациентов, ранее проходивших лучевую терапию, чаще возникают общие гематологические побочные реакции и побочные реакции, связанные с угнетением функции костного мозга, по сравнению с пациентами, ранее не получавшими радиотерапию (54,6% по сравнению с 49 ,2% соответственно). Следует заметить, что среди пациентов, принимавших Лансурф, фебрильная нейтропения чаще развивалась у пациентов, ранее проходивших лучевую терапию, по сравнению с пациентами, не получавшими такого лечения.

Опыт послерегистрационного применения препарата у пациентов с неоперабельным распространенным или рецидивирующим колоректальным раком. В Японии сообщалось о случаях возникновения интерстициальной легочной болезни у пациентов, применявших Лансурф.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях. Отчет о подозреваемых побочных реакциях в послерегистрационном периоде лекарственного средства является важным. Это позволяет вести непрерывный мониторинг соотношения пользы/риска применения препарата. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать через национальную систему отчетности о любых случаях подозреваемых побочных реакций.

Самая высокая доза, в которой Лансурф применялся при клинических исследованиях, составляла 180 мг/м² в сутки. Побочные реакции на препарат, которые сообщалось в связи с передозировкой, соответствовали установленному профилю безопасности лекарственного средства. Основным предполагаемым осложнением в результате передозировки является угнетение функции костного мозга.

Не существует известных антидотов на случай передозировки препаратом Лансурф. Лечение передозировки должно включать стандартную терапевтическую и поддерживающую медицинскую помощь, направленную на корректировку имеющихся клинических проявлений и предотвращение их потенциальных осложнений.

Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Лансурф показан в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с метастатическим колоректальным раком и раком желудка.