Кселода® табл. п/о 150 мг № 60

6 блистеров с таблетками по 150 мг (60 таблеток) в картонной коробке.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 150 мг двояковыпуклые, продолговатой формы, покрытые пленочной оболочкой, светло-персикового цвета, сверху отпечаток XELODA, снизу - 150

Капецитабин - нецитотоксична производная фторпиримидинами карбамата, пероральный предшественник цитотоксической соединения 5-фторурацила (5-ФУ).

Капецитабин активируется в несколько ферментных этапов. Финальное преобразования до 5-ФУ происходит под действием тимидинфосфорилазы в ткани опухоли, а также в здоровых тканях организма, однако, как правило, на низком уровне. На моделях раковых ксенотрансплантатов человека капецитабин продемонстрировал синергический эффект в комбинации с доцетакселом, что может быть связано с повышением активности тимидинфосфорилазы доцетакселом.

Доказательства свидетельствуют, что метаболизм 5-ФУ анаболическим путем блокирует реакцию метилирования дезоксиуридиловои кислоты в тимидиловой кислоты, таким образом препятствуя синтезу дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Встраивание 5-ФУ также подавляет синтез РНК и протеинов. Поскольку ДНК и РНК необходимые для деления и роста клеток, 5-ФУ может вызвать дефицит тимидина, что способствует несбалансированном роста и гибели клеток. Влияния на ДНК и РНК более выражены в клетках с более интенсивной пролиферацией и с высоким уровнем метаболизма 5-ФУ.

Фармакокинетика капецитабина была определена в диапазоне доз 502-3514 мг/м2/сут. Параметры капецитабина, 5'-дезокси-5-фторцитидина (5'-ДФЦТ) и 5'-дезокси-5-фторуридина (5'-ДФУР) в день 1 и 14 были сходными. В день 14 показатель AUC 5-ФУ был на 30-35% выше. Снижение дозы капецитабина приводило к снижению экспозиции 5-ФУ более чем пропорционально дозе вследствие нелинейной фармакокинетики активного метаболита.

Всасывание

После перорального приема капецитабин быстро и полностью всасывается, после чего биотрансформируется в метаболиты 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) и 5'-ДФУР. Прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако не оказывает значительного влияния на величину площади под кривой «концентрация-время» (AUC) 5'-ДФУР и последующего метаболита 5-ФУ. При назначении препарата в дозе 1250 мг/м2 после приема пищи на 14-й день максимальные концентрации (Сmах) капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляли соответственно 4,67, 3,05, 12 ,1, 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (Тmах) равно 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 и 3,34 час, a AUC – 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и 36, 3 мкг × ч/мл соответственно.

Распределение

Исследования плазмы человека in vitro продемонстрировали, что для капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ связь с белками (в основном с альбумином) составляет соответственно 54%, 10%, 62% и 10%.

Метаболизм

Метаболизируется в печени под действием карбоксилестеразы к метаболиту 5'-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся в основном в печени и опухолевых тканях. Последующая каталитическая активация 5'-ДФУР происходит за счет тимидинфосфорилазы. Ферменты, вовлеченные в каталитическую активацию, находятся как в опухолевых тканях, так и в нормальных тканях, но обычно на более низком уровне. Последующая ферментная биотрасформация капецитабина к 5-ФУ приводит к более высоким концентрациям в опухолевых тканях. В случае колоректальных опухолей значительная часть 5-ФУ локализуется в стромальных клетках опухоли. После перорального применения капецитабина пациентами с колоректальным раком отношение концентрации 5-ФУ в колоректальных опухолях к концентрации в близлежащих тканях составляло 3,2 (диапазон от 0,9 до 8,0). Отношение концентрации 5-ФУ в опухоли к концентрации в плазме крови составило 21,4 (диапазон от 3,9 до 59,9, N=8), тогда как отношение концентрации в здоровых тканях к концентрации в плазме крови составило 8,9 (диапазон от 3,0 до 25,8, N=8). При измерении активность тимидинфосфорилазы была в 4 раза выше в первичной колоректальной опухоли по сравнению с прилегающими нормальными тканями. По данным иммуногистохимических исследований большая часть тимидинфосфорилазы локализуется в стромальных клетках опухоли.

Затем 5-ФУ катаболизируется дигидропиримидиндегидрогеназой (ДПД) с образованием менее токсичного дигидро-5-фторурацила (ФУН2). Дигидропиримидиназа расщепляет пиримидиновое кольцо с образованием 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК). Конечной реакцией является расщепление β-уреидопропионазой ФУПК до α-фтор-β-аланина (ФБАЛ), проявляющейся в моче. Активность дигидропиримидиндегидрогеназы ограничивает скорость реакции. Дефицит ДПД может привести к росту токсичности капецитабина.

Вывод

Период полувыведения (Т1/2) капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 часа. Капецитабин и метаболиты капецитабина в основном выводятся с мочой. Экскреция с мочой – 95,5%, с калом – 2,6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, который составляет 57% принятой дозы. Приблизительно 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном состоянии.

Комбинированная терапия

В исследованиях фазы I не было выявлено влияние препарата Кселода на фармакокинетику доцетаксела и паклитаксела (Cmax и AUC) и влияния доцетаксела и паклитаксела на фармакокинетику препарата Кселода и 5'-ДФУР.

Фармакокинетика в особых клинических группах

Популяционный фармакокинетический анализ был выполнен после лечения капецитабином в дозе 1250 мг/м2 дважды в сутки 505 пациентов с колоректальным раком. Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента по Карновски, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и ACT не оказали достоверного влияния на фармакокинетику 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.

Больные с метастатическим поражением печени. Согласно данным фармакокинетических исследований у больных с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени, обусловленным метастазами, биодоступность капецитабина и экспозиция 5-ФУ могут повышаться по сравнению с таковой у пациентов без нарушений функции печени. Данные по фармакокинетике в отношении больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Больные с нарушением функции почек. При разной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности у онкобольных фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC 5'-ДФУР (увеличение AUC на 35% при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при понижении КК на 50%). ФБАЛ – метаболит, не имеющий антипролиферативной активности.

Пожилой возраст. По данным популяционного фармакокинетического анализа, включавшего пациентов широкого возрастного диапазона (27-86 лет), из которых 234 пациента (46%) были в возрасте от 65 лет, возраст не влияет на фармакокинетику 5'-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивается с возрастом (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Этнические факторы. После перорального применения 825 мг/м2 капецитабина дважды в сутки в течение 14 дней у пациентов японской национальности (N=18) Cmax капецитабина была ниже на 36%, а AUC – на 24% по сравнению с таковой у пациентов европеоидной расы (N=22). А также для ФБАЛ, пациенты японской национальности имели Cmax капецитабина ниже на 25% и AUC ниже на 34% по сравнению с пациентами европеоидной расы. Клиническая значимость этой разницы неизвестна. Не наблюдается существенной разницы в экспозиции других метаболитов (5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ).

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина.

Код ATX L01B С06.

Исследования взаимодействия были выполнены только у взрослых пациентов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Бривудин.

Описано клинически значимое взаимодействие между бривудином и фторпиримидинами (например, капецитабином, 5-фторурацилом, тегафуром) в результате угнетения дигидропиримидин-дегидрогеназы бривудином. Это взаимодействие, что приводит к повышению токсичности фторпиримидина, потенциально может привести к летальному исходу. Таким образом, бривудин противопоказан применение одновременно с капецитабином. Должен быть период ожидания не менее 4 недель между окончанием лечения бривудином и началом терапии капецитабином. Лечение бривудином можно начать через 24 ч после приема последней дозы капецитабина.

Субстраты цитохрома Р450 2С9.

Исследования по взаимодействию капецитабина и других препаратов, метаболизируемых изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, за исключением варфарина, не проводились. Необходимо с осторожностью назначать капецитабин с этими препаратами (например, фенитоином).

Антикоагулянты кумаринового ряда.

Капецитабин усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов (варфарин и фенпрокумон), что может привести к нарушению показателей свертывания и возникновению кровотечений через несколько дней или месяцев после начала терапии капецитабином, а в отдельных случаях – в течение одного месяца после окончания лечения препаратом Кселода. В клиническом фармакокинетическом исследовании взаимодействия после однократного введения S-варфарина в дозе 20 мг лечение препаратом Кселода приводило к увеличению AUC варфарина на 57% и MHO на 91%. Поскольку метаболизм R-варфарина не нарушался, указанное свидетельствует, что капецитабин ингибирует изофермент 2С9 и не влияет на изоферменты 1А2 и ЗА4. Больным, одновременно принимающим капецитабин и пероральные антикоагулянты – производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (международный коэффициент нормализации или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.

Фенитоин.

При одновременном применении Кселода и фенитоина сообщалось об отдельных случаях повышения концентрации фенитоина в плазме крови, сопровождавшихся возникновением симптомов интоксикации фенитоином. У больных, принимающих капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови.

Фолиновая кислота/фолиевая кислота.

Фолиновая кислота существенно не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов. Однако фолиновая кислота влияет на фармакодинамику препарата Кселода®, что может привести к увеличению токсичности капецитабина: максимальная переносимая доза препарата Кселода® в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг/м2 в сутки, а при комбинированном применении с фоли дважды в день) – всего 2000 мг/м2 в сутки. Повышенная токсичность возможна при переходе с 5-FU/LV на схему лечения капецитабином. Это также может наблюдаться при применении фолиевой кислоты с целью устранения дефицита фолиевой кислоты из-за сходства между фолиновой и фолиевой кислотами.

Антациды.

Изучалось влияние антацидов, содержащих алюминия и гидроксид магния, на фармакокинетику препарата Кселода®. Антациды, содержащие алюминия и гидроксид магния, незначительно повышают концентрации капецитабина и одного его метаболита (5'-ДФЦР) в плазме; на три основных метаболита (5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБА) капецитабина они не влияют.

Алопуринол.

Наблюдалось взаимодействие между аллопуринолом и 5-фторурацилом с возможным снижением эффективности 5-фторурацила. В этой связи следует избегать одновременного применения препарата Кселода и аллопуринола.

Интерферон альфа.

Максимальная переносимая доза препарата Кселода составляет 2000 мг/м2 в сутки при комбинированном применении с интерфероном альфа-2а (3 млн МЕ/м2 в сутки) по сравнению с 3000 мг/м2 в сутки при применении препарата Кселода в режиме монотерапии.

Лучевая терапия.

Максимальная переносимая доза препарата Кселода в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг/м2 в сутки, при комбинированном применении с лучевой терапией рака прямой кишки – 2000 мг/м2 в сутки при непрерывном курсе лучевой терапии. в период с понедельника по пятницу.

Оксалиплатин.

При комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина с бевацизумабом или без него не отмечено клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или его метаболитов, свободной платины и суммарной платины.

Бевацизумаб.

Не отмечено клинически значимого влияния бевацизумаба на фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов в присутствии оксалиплатина.

Взаимодействие лекарственное средство – еда

Во всех клинических исследованиях пациенты были проинструктированы о приеме препарата Кселода в течение 30 мин после еды. Поскольку имеющиеся данные по безопасности и эффективности основаны на применении препарата КСеледа с пищей, рекомендуется принимать препарат Кселода с пищей. Прием препарата Кселода с пищей приводит к замедлению скорости всасывания капецитабина.

Действующее вещество: капецитабин, 5'-деокси-5-флуоро N-[(пентилокси)карбонил]-цитидин;

1 таблетка содержит 150 мг или 500 мг капецитабина;

другие составляющие: лактоза безводная, натрия кроскармелоза, гипромелоза, целлюлоза микрокристаллическая, стеарат магния;

пленочная оболочка: для 150 мг – Opadry® розовый 03А14309 (гипромелоза, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172); для 500 мг – Opad0 30 тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172)).

Препарат оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами.

Препарат Кселода может вызвать головокружение, слабость и тошноту.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам репродуктивного возраста следует посоветовать избегать беременности во время лечения капецитабином. При наступлении беременности во время лечения следует разъяснить пациентке потенциальный негативное влияние на плод. Следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения.

Беременность

Применение препарата Кселода беременным изучалось, однако можно предположить, что применение препарата Кселода может быть вредным для плода при применении беременным. В исследованиях репродуктивной токсичности у животных капецитабин вызывал ембриолетальнисть и тератогенность, которые являются ожидаемыми эффектами производных фторпиримидинами. В период беременности не следует применять препарат Кселода.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли препарат Кселода в грудное молоко. В грудном молоке лактирующих мышей были обнаружены значительные количества капецитабина и его метаболитов. Поэтому при лечении препаратом Кселода не рекомендуется младенцев кормить грудью.

Фертильность

Отсутствуют данные о влиянии препарата Кселода на фертильность. В базовые исследования применения препарата Кселода были включены только те женщины репродуктивного возраста и мужчины, которые соглашались применять приемлемые методы контроля рождаемости для предотвращения беременности в течение исследования и соответствующий срок спустя. В исследованиях на животных наблюдалось влияние на фертильность.

Безопасность и эффективность применения препарата Кселода детям не изучались.

Рак молочной железы:

• местный распространенный или метастатическим раком молочной железы, в сочетании с доцетакселом после неэффективной химиотерапии, включающей препараты антрациклинового ряда;
• местный распространенный или метастатическим раком молочной железы, в качестве монотерапии при неэффективности химиотерапии, включающей таксаны и препараты антрациклинового ряда, или при наличии противопоказания к терапии антрациклинами.

Рак ободочной кишки, колоректальный рак:

• рак ободочной кишки, в адъювантной терапии после хирургического лечения рака III стадии (стадия С по Дьюком);
• метастатическим колоректальным раком.

Рак желудка:

препарат для первой линии лечения распространенного рака желудка, в сочетании с препаратами на основе платины.

• Беременность и кормление грудью.
• Тяжелая лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.
• Тяжелые нарушения функции печени.
• Одновременный прием соривудином или его структурных аналогов типа бривудина.
• Противопоказания к применению любого лекарственного средства, применяемые в комбинации.
• Исследование взаимодействия были выполнены только у взрослых пациентов.

Препарат Кселода может назначать только квалифицированный врач, который имеет опыт применение антинеопластических лекарственных средств. Для всех пациентов рекомендованный тщательный мониторинг в течении первого цикла лечения.

Лечение след отменить при прогрессировании заболевание или развития неприемлемой токсичности.

Препарат Кселода в таблетках принимают перорально не позднее чем через 30 минут после употребление еды, проглатывая таблетки целыми и запивая водой. Таблетки препарата Кселода не следует измельчать или разламывать.

Особые меры предосторожности при утилизации и другие особенности поведение с препаратом

След соблюдать процедуры безопасного обращение с цитотоксическими лекарственными средствами.

Монотерапия

Рак ободочной кишки, колоректальный рак и рак молочной железы . Рекомендуемая начальная суточная доза Кселода как адъювантной терапии составляет 2500 мг/м ² поверхности тела и применяется в виде трехнедельных циклов: принимают ежедневно в течение 2 недель, после чего делают недельный перерыв. Суммарную суточную дозу Кселода^® распределяют на два приема (по 1250 мг/м ^{2 )} поверхности тела утром и вечером). Рекомендуемая общая продолжительность адъювантной терапии у пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев.

Комбинированная терапия

Рак молочной железы. В комбинации с доцетакселом рекомендуется начальная доза для лечения метастатического рака молочного железы составляет по 1250 мг/м ² 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующей недельной перерывом (в сочетании с доцетакселом 75 мг/м ² 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии ). Премедикацию пероральными кортикостероидами, такими как дексаметазон, проводят перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по применению доцетаксела пациентам, которые получают комбинацию капецитабин плюс доцетаксел .

Рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак желудка. В режиме комбинированного лечение начальную дозу препарата Кселода необходимо уменьшить до 800–1000 мг/м ² 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующей недельной перерывом или до 625 мг/м ² 2 раза в сутки при непрерывном применении. При комбинации с иринотеканом (200 мг/м ² в день 1) рекомендуемая начальная доза составляет 800 мг/м ² 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующей недельной перерывом. Включение бевацизумабу в схему комбинированного лечение не влияет на начальную дозу препарата Кселода.

Против рвотные средства и премедикацию для обеспечения адекватной гидратации назначают пациентам, которые получают препарат Кселода в комбинации с цисплатином или оксалиплатином, перед введением цисплатину в соответствии с инструкцией по применению цисплатина и оксалиплатина. Общая рекомендуемая продолжительность адъювантной терапии у пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев.

Дозу препарата Кселода рассчитывают в зависимости от площади поверхности тела.

В таблицах 1, 2 приведены расчеты стандартной и пониженной начальной дозы препарата Кселода 1250 мг/м ² или 1000 мг/ ^м2 .

Таблица 1

Расчеты стандартной и пониженной начальной дозы препарата Кселода 1250 мг/м ² в зависимости от площади поверхности тела

Таблица 2

Расчеты стандартной и пониженной начальной дозы препарата Кселода 1000 мг/м ² в зависимости от площади поверхности тела

Коррекция дозы в процессе лечение

Общие рекомендации

Явления токсичности при лечении препаратом Кселода можно устранить симптоматическую терапию и/ или сменой дозы препарата Кселода (прервав лечение или снизив дозу препарата). Если дозу пришлось уменьшить, в дальнейшем ее не увеличивают.

При явлениях токсичности которые, по мнению врача, маловероятно могут быть серьезными или угрожать жизни, например, алопеция, изменение вкусовых ощущений, изменения ногтей, применение препарата можно продолжать в той самой дозе, не прерывая и не снижая дозу препарата.

Пациентов, которые получают лечение препаратом Кселода ^®, необходимо предупредить, что лечение нужно прекратить в этом случае развития умеренных или тяжелых токсичных реакций. Если из- за токсичных явления было пропущено несколько приемов капецитабина, то пропущены дозы не нужно применять дополнительно.

Гематологическая токсичность

Больным из выходным уровнем нейтрофилов < 1,5 × 10 ⁹ /л и/ или тромбоцитов < 100×10 ⁹ /л нельзя назначать терапию капецитабином . Терапию след приостановить, если в ходе лечение во время внеплановых лабораторных исследований обнаружено снижение уровня нейтрофилов < 1,0 × 10 ⁹ /л или тромбоцитов < 75×10 ⁹ /л.

Ниже приводятся рекомендации относительно изменения дозы в случае токсичных явлений в соответствии с критериями признаков токсичности. Критерии разработаны Национальным онкологическим институтом Канады (NCIC СТС, версия 1).

Таблица 3

Схема понижения дозы препарата Кселода ⁽ 3-недельный цикл или непрерывное лечение )

* Согласно общим критериям токсичности (версия 1) группы специалистов по клиническим исследованиям Национального института рака Канады (NCIC CTG) или общих критериев оценки степени тяжести побочных реакций (CTCAE) программы оценки терапии рака Национального Института рака США, версия 4.0.

Смена дозы в случае возникновение явлений токсичности при применении капецитабина в течение 3-недельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами

Смену дозы при возникновении явлений токсичности при применении препарата Кселода ^_ в течение 3-недельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабина и в соответствии с инструкциями для медицинского применение других лекарственных средств.

В начале курса лечения при необходимости отсрочка терапии препаратом Кселода® ^_ или другим лекарственным средством след отсрочить также назначение других препаратов к периоду возможности назначение всех компонентов схемы.

При возникновении токсичных явлений во время лечения, которые, по мнению врача, не связаны из применением капецитабина, терапию препаратом Кселода ^® необходимо продолжать и провести коррекцию дозы других лекарственных средств-компонентов схемы в соответствии с инструкциями для медицинского применение.

В случае необходимости отмены других лекарственных средств-компонентов схемы лечение препаратом Кселода ^_ можно продолжить при достижении необходимые условия для повторного назначения препарата Кселода.

В котле рекомендации касаются всех показаний для применения и всех групп пациентов.

Смена дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применение капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами

Смену дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применение капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабина и в соответствии с инструкциями для медицинского применение других лекарственных средств.

Коррекция дозы в особых случаях

Больные с нарушениями функции печени

Данные по безопасности и эффективности для пациентов с нарушением функции печени недостаточно для предоставления рекомендаций относительно коррекции дозы . Нет информации о нарушении функции печени в результате цирроза или гепатита.

Больные с нарушениями функции почек

Капецитабин противопоказан больным с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина ниже 30 мл/ мин по Кокрофту – Голту на начальном уровне). Частота возникновения побочных реакций 3 или 4 степеней у пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/ мин на начальном уровне по сравнению с таковым в общем популяции. Для больных с исходной умеренной почечной недостаточностью рекомендовано уменьшить начальную дозу до 75% от стандартной (1250 мг/м ² ). Для больных с исходной умеренной почечной недостаточностью снижение начальной дозы 1000 мг/м ² не требуется. Пациентам с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина 51–80 мл / мин) начальной дозы не требуется.

Рекомендуется тщательный мониторинг и немедленное прерывание лечение при возникновении побочных явлений 2, 3 или 4 степеней, а также последующая корректировка дозы в соответствии с таблицей 3. При понижении уровня креатинина до менее 30 мл/ мин лечение препаратом Кселода необходимо прекратить. Рекомендации относительно коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности одинаковы как при монотерапии капецитабином, так и при комбинированной терапии.

Больные пожилого возраста

Корректировка начальной дозы при монотерапии капецитабином не требуется. Однако у больных возрасте ≥ 60 лет побочные реакции 3 и 4 степеней, связанные с лечением, развивались чаще, чем у младших пациентов.

При применении препарата Кселода в комбинации с другими лекарственными средствами у больных летнего возраста (≥ 65 лет) отмечалась большая частота побочных реакций 3 и 4 степеней токсичности, которые привели к отмене лечение по сравнению с больными младшего возраста. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных в возрасте ≥ 60 лет.

При лечении препаратом Кселода в комбинации с доцетакселом у больных ^_ возрастом более 60 лет отмечалось увеличение частоты побочных реакций 3 и 4 степеней токсичности. Пациентам этой возрастной категории при комбинированном лечении препаратом Кселода и доцетакселом рекомендуется уменьшить начальную дозу препарата Кселода до 75% (950 мг/м ^{2 )} дважды в сутки). В случае отсутствия явлений токсичности при лечении пациентов возрасте ≥ 60 лет сниженной начальной дозой капецитабина в комбинации с доцетакселом дозу капецитабина можно постепенно увеличить до 1250 мг/м ² дважды в сутки.

Общий профиль безопасности препарата Кселода базируется на данных более 3000 пациентов, получавших лечение препаратом Кселода в режиме монотерапии или в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях для применения. Профиль безопасности монотерапии препаратом Кселода при метастатическом раке молочной железы, метастатическом колоректальном раке и раке ободочной кишки в адъювантной терапии сравним.

Наиболее частыми и/или клинически значимыми побочными реакциями, связанными с лечением, были реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота, боль в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром (донно-подошвенная эритродизестезия), слабость , астения, анорексия, кардиотоксичность, прогрессирование нарушения почечной функции у пациентов с почечной недостаточностью, тромбоз/эмболия.

Побочные реакции, которые, по мнению исследователя, рассматривались как возможно, вероятно или отдаленно связанные с применением препарата Кселода, были получены в клинических исследованиях монотерапии препаратом Кселода и в клинических исследованиях применения Кселода в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях для применения.

Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень частые (≥1/10), частые (от ≥1/100 до <1/10), редкие (от ≥1/1000 до <1/100), жидкие (от ≥ 1/10000 до <1/1000), очень редки (<1/10000). В каждой группе по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Монотерапия препаратом Кселода®

Ниже приведены побочные реакции, связанные с монотерапией капецитабином, на основе объединенного анализа данных безопасности, полученных в ходе трех основных исследований с участием 1900 пациентов (М66001, SO14695 и SO14796). Побочные реакции внесены в соответствующую группу по частоте согласно общей частоте в объединенном анализе.

Инфекции и инвазии: частые герпес (вирусная инфекция), назофарингит, инфекции нижних дыхательных путей; нечастые – сепсис, инфекции мочевых путей, целлюлит (воспаление рыхлой клетчатки), тонзиллит, фарингит, кандидоз полости рта, грипп, гастроэнтерит, грибковая инфекция, инфекция, абсцесс зубов.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: редкие – липома.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: частые – анемия, нейтропения; нечастые – фебрильная нейтропения, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного нормализованного соотношения (МНО)/удлинение протромбинового времени.

Со стороны иммунной системы: редкие – реакции повышенной чувствительности; редко – ангионевротический отек.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень частые – анорексия; частые – дегидратация, уменьшение массы тела; нечастые – сахарный диабет, гипокалиемия, расстройства аппетита, пониженное питание, гипертриглицеридемия.

Психические расстройства: частые – бессонница, депрессия; нечастые – запутанность сознания, острое тревожное состояние с реакцией паники, депрессивное настроение, снижение либидо.

Со стороны нервной системы: частые – головные боли, заторможенность, головокружение, парестезии, искажение вкуса; нечастые – афазия, нарушение памяти, атаксия, синкопе, расстройства баланса, чувствительные расстройства, периферическая нейропатия; очень редко – токсическая лейкоэнцефалопатия.

Со стороны органов зрения: частые – слезоточивость, конъюнктивит, раздражение органов зрения; нечастые – снижение остроты зрения, диплопия; редко – стеноз слезного протока, расстройства роговицы, кератит, точечный кератит.

Со стороны органов слуха и лабиринта уха: нечастые – головокружение, боли в ушах.

Кардиальные нарушения: нечастые – нестабильная стенокардия, стенокардия, ишемия/инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия, синусовая тахикардия, сердцебиение; редко – фибрилляция желудочков, удлинение интервала QT, пируэтная желудочковая тахикардия, брадикардия, вазоспазм.

Сосудистые расстройства: частые – тромбофлебит; нечастые – тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия, петехия, артериальная гипотензия, приливы, периферическое ощущение холода.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частые – одышка, носовые кровотечения, кашель, ринорея; нечастые – легочная эмболия, пневмоторакс, кровохарканье, астма, одышка при физической нагрузке.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые – диарея, рвота, тошнота, стоматит, боль в животе; частые – желудочно-кишечные кровотечения, запоры, боли в верхних отделах живота, диспепсия, метеоризм, сухость во рту; нечастые – кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боли в нижних отделах живота, эзофагит, абдоминальный дискомфорт, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит, кровь в фекалиях.

Со стороны гепатобилиарной системы: частые – гипербилирубинемия, отклонение уровня функциональных печеночных тестов; нечастые – желтуха; редко – печеночная недостаточность и холестатический гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Тродизестезия может в конечном счете привести к потере отпечатков пальцев; частые – сыпь, алопеция, эритема, сухость кожи, зуд, гиперпигментация кожи, макулярная сыпь, шелушение кожи, дерматит, нарушение пигментации, нарушение со стороны ногтей; нечастые – образование волдырей и язв на коже, сыпь, крапивница, реакции фоточувствительности, эритема ладоней, отек лица, пурпура, обратимый лучевой синдром; редко – кожная красная волчанка; очень редко – тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: частые – боли в конечностях, боли в спине, артралгия; нечастые – отек суставов, боли в костях, боли в лице, ригидность опорно-двигательной системы, слабость в мышцах.

Со стороны почек и мочевыводящей системы: нечастые – гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение уровня креатинина крови.

Расстройства репродуктивной системы и молочных желез: редкие – вагинальные кровотечения.

Общие нарушения: очень частые – слабость, астения; частые – гипертермия, периферические отеки, недомогание, боль в грудной клетке; нечастые – отек, лихорадка, гриппоподобные симптомы, озноб, повышение температуры тела.

В контексте «частые побочные реакции» в подразделе «Монотерапия препаратом Кселода®» указаны тяжелые побочные реакции и/или побочные реакции, угрожающие жизни (3-4 степени), или медицинские значимые побочные реакции.

Комбинированная терапия

Ниже приведены побочные реакции, зарегистрированные при применении препарата Кселода в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению на основе данных по безопасности от более 3000 пациентов дополнительно к уже зарегистрированным при монотерапии и/или наблюдались с более высокой частотой в любом из основных клинических исследований.

Некоторые побочные реакции часто наблюдаются при химиотерапии (например, периферическая чувствительная невропатия при применении доцетаксела или оксалиплатина, реакции повышенной чувствительности при применении бевацизумаба). Однако нельзя исключить усиление указанных побочных реакций при применении препарата Кселода.

Инфекции и инвазии: частые – опоясывающий лишай, инфекции мочевыводящих путей, кандидоз полости рта, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекции*, герпес полости рта.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень частые – нейтропения*, лейкопения*, нейтропеническая лихорадка*, тромбоцитопения*, анемия*; частые – угнетение костного мозга, фебрильная нейтропения*.

Со стороны иммунной системы: частые реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень часто – снижение аппетита; частые – гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия.

Психические расстройства: частые – расстройства сна, беспокойство.

Со стороны нервной системы: очень часто – парестезии и дизестезии, периферическая нейропатия, периферическая чувствительная нейропатия, искажение вкуса, головная боль; частые – нейротоксичность, тремор, невралгия, реакции повышенной чувствительности, гипестезия.

Со стороны органов зрения: очень частые – слезоточивость; частые – нарушение зрения, сухость глаз, боль в глазах, снижение остроты зрения, расплывчатость зрения.

Со стороны органов слуха и лабиринта уха: частые – звон в ушах, снижение слуха.

Кардиальные нарушения: частые – фибрилляция предсердий, ишемия/инфаркт миокарда.

Сосудистые расстройства: очень частые – отеки нижних конечностей, артериальная гипертензия, тромбоз/эмболия*; частые – приливы, артериальная гипотензия, гипертензивный криз, гиперемия, флебит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень частые – ангина, дизестезия глотки; частые – икота, фаринголарингеальная боль, дисфония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые – запор, диспепсия; частые – кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы слизистой оболочки полости рта, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль во рту, дисфагия, ректальное кровотечение, боль в нижних отделах живота, дизесте ротовой полости, дискомфорт в животе.

Со стороны гепатобилиарной системы: частые отклонения уровня функциональных печеночных тестов.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень частые – алопеция, нарушения со стороны ногтей; частые – гипергидроз, эритематозная сыпь, крапивница, ночная повышенная потливость.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень частые – артралгии, миалгии, боли в конечностях; частые – боли в челюстях, мышечные спазмы, тризм, слабость в мышцах.

Со стороны почек и мочевыводящей системы: частые – гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина почками, дизурия; редко – ОПН вследствие обезвоживания.

Общие нарушения: очень частые – повышение температуры тела, слабость, заторможенность*, чувствительность к повышенной температуре; частые – воспаление слизистых, боль в конечностях, болевые ощущения, озноб, боль в грудной клетке, болезни, гриппоподобные симптомы, лихорадка*, инфузионные реакции, реакции в месте введения, боль в месте инфузии, боль в месте инъекции.

Повреждения (травмы, раны), отравления: частые – ушиб.

*Частота включает все степени тяжести, за исключением побочных реакций, отмеченных знаком «*», включавших только побочные реакции 3-4 степени.

Отдельные побочные реакции

Ладонно-подошвенный синдром

При применении капецитабина в дозе 1250 мг/м2 дважды в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести в исследованиях монотерапии (адъювантной терапии рака ободочной кишки, лечения метастатического колоректального рака, лечения рака. 53–60% пациентов и 63% больных с метастатическим раком молочной железы в группе лечения капецитабином/доцетакселом. При применении капецитабина в дозе 1000 мг/м2 дважды в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести наблюдался у 22–30% больных, получавших комбинированное лечение с капецитабином.

Метаанализ данных, полученных от более чем 4700 пациентов в ходе 14 клинических исследований, продемонстрировал, что ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести при применении капецитабина в режиме монотерапии или комбинированного лечения с различными схемами химиотерапии при различных показаниях для применения (рак ободочной кишки, колорект. , рак желудка, рак молочной железы) возникал у 43% (2066) больных в среднем через 239 дней после начала лечения капецитабином (95% ДИ 201-288). С повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома при всех исследованных комбинациях статистически достоверно были связаны следующие коварианты: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), уменьшение кумулятивной дозы капецитабина (0,1*кг), увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 нед лечение, увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол, хороший начальный общий статус пациента (0 против ≥1).

Диарея

Возникновение диареи во время лечения препаратом Кселода наблюдали у почти 50% больных. По результатам метаанализа данных, полученных от более 4700 пациентов в ходе 14 клинических исследований, с повышенным риском развития диареи при всех исследованных комбинациях статистически достоверно были связаны следующие коварианты: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), увеличение продолжительности лечения (недели) , увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол. Со снижением риска развития диареи статистически достоверно связаны следующие коварианты: рост кумулятивной дозы капецитабина (0,1*кг) и относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения.

Кардиотоксичность

Кроме указанных кардиальных побочных реакций, были зарегистрированы такие побочные реакции с частотой менее 0,1% при монотерапии капецитабином на основе объединенного анализа данных по безопасности, полученных от 949 пациентов – участников 7 клинических исследований (2 – фазы III и 5 – фазы II при метастатическом колоректальном раке и метастатическом раке молочной железы): кардиомиопатия, сердечная недостаточность, желудочковые экстрасистолы, внезапная смерть.

Энцефалопатия

Кроме указанных побочных реакций, монотерапия препаратом Кселода на основе объединенного анализа данных по безопасности, полученных в ходе 7 клинических исследований, ассоциировалась с возникновением энцефалопатии с частотой менее 0,1%.

Контакт с измельченными или разломанными таблетками капецитабина

При контакте с измельченными или разломанными таблетками капецитабина сообщалось о таких побочных реакциях: раздражение глаз, отек глаз, сыпь на коже, головные боли, парестезия, диарея, тошнота, раздражение желудка и рвота.

Побочные реакции в особых группах пациентов

Больные пожилого возраста. У пациентов в возрасте ≥ 60 лет, получавших монотерапию препаратом Кселода и комбинированное лечение Кселодой и доцетакселом, наблюдался повышенный риск частоты возникновения побочных реакций 3 и 4 степени и серьезных побочных реакций, связанных с лечением по сравнению с пациентами в возрасте < 6 лет. У большего числа пациентов в возрасте ≥ 60 лет, получавших комбинированное лечение препаратом Кселода и доцетакселом, наблюдалось более раннее прекращение лечения вследствие побочных реакций по сравнению с пациентами в возрасте < 60 лет.

Метаанализ данных от более чем 4700 пациентов – участников 14 клинических исследований продемонстрировал, что в исследованиях всех комбинаций с возрастом (увеличение возраста на 10 лет) наблюдалось статистически достоверное увеличение риска развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также снижение риска развития нейтропении.

Пол

Метаанализ данных от более 4700 пациентов – участников 14 клинических исследований при объединении данных всех исследований продемонстрировал, что женский пол статистически достоверно связан с повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также снижением риска развития нейтропении.

Больные с нарушением функций почек

У больных с нарушением функции почек до начала лечения, получавших монотерапию препаратом Кселода (по поводу колоректального рака), наблюдалось повышение частоты побочных реакций 3 и 4 степени, связанных с лечением, по сравнению с больными с нормальной функцией почек (36 % - у больных без нарушения функции почек (N=268), 41% – у больных с почечной недостаточностью легкой степени (N=257) и 54% – у больных с умеренной почечной недостаточностью (N=59). У больных с умеренной почечной недостаточностью чаще возникала необходимость снижения дозы (44%) по сравнению с 33% и 32% больных без почечной недостаточности и почечной недостаточностью легкой степени соответственно и чаще наблюдалась преждевременная отмена лечения (у 21% больных во время первых двух курсов) по сравнению с 5% и 8% у больных с отсутствием нарушения функции почек и почечной недостаточностью легкой степени.

Симптомы острой передозировки: тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечения, а также угнетение костного мозга.

Лечение должно включать стандартные терапевтические и поддерживающие меры с целью коррекции клинических проявлений и предотвращения возможных осложнений.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке с целью защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Препарат применяется в лечении рака молочной железы, рака ободочной кишки, колоректального рака и рака желудка.