Ксарелто таблетки, п/плен. обол. по 10 мг №10

По 10 таблеток в блистере, по 1 блистеру в картонной упаковке.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-красного цвета с треугольником и цифрой 10 с одной стороны и крестообразной надписью BAYER – с другой.

Механизм действия

Ривароксабан – высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при пероральном применении. Блокировка активности фактора Ха прерывает внутренние и внешние пути коагуляционного каскада, в результате чего угнетается формирование тромбина и образование тромба. Ривароксабан непосредственно не ингибирует активность тромбина (активированного фактора II) и не влияет на тромбоциты.

Фармакодинамические эффекты

При применении людям наблюдается дозозависимое подавление активности фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время, достоверно коррелирующее с концентрацией в плазме крови (r=0,98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реагентов результаты будут иными. Показания по протромбиновому времени следует оценивать в секундах, поскольку МНВ (международное нормализованное отношение) откалиброваны и провалидированы только для кумаринов и не могут применяться для других антикоагулянтов.

В ходе клинико-фармакологического исследования угнетение фармакодинамики ривароксабана у здоровых взрослых добровольцев (n=22) проводилась оценка влияния однократных доз (50 МЕ/кг) концентратов протромбинового комплекса (РСС) двух разных типов: РСС из 3 факторов (Х факторы I ) и РСС из 4 факторов (факторы ІІ, VІІ, ІХ и Х). При применении РСС из 3 факторов наблюдалось снижение средних значений ПЧ (Neoplastin) примерно на 1,0 секунды за 30 минут, а на фоне РСС из 4 факторов такие значения снизились на примерно 3,5 секунды. В то же время РСС из 3 факторов имело более мощное и более быстрое общее влияние на угнетение изменений в образовании эндогенного тромбина, чем РСС из 4 факторов (см. раздел «Передозировка»).

Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. Во время лечения ривароксабаном в рамках стандартной клинической практики проведение мониторинга параметров свертывания крови не требуется. Однако в случае клинической необходимости уровень ривароксабана может быть измерен с помощью откалиброванных количественных анти-фактор Ха тестов (см. раздел «Фармакокинетика»).

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов, которым проводят оперативные вмешательства по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов

Клиническая программа разработки ривароксабана планировалась с целью демонстрации эффективности ривароксабана, применяемого для профилактики ВТЭ, то есть проксимального и дистального тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) у больных, которым проводятся крупные ортопедические вмешательства на нижней конечности.

 В рамках программы RECORD, включающей контролируемые рандомизированные, двойные слепые клинические исследования III фазы, наблюдали более 9500 пациентов (7050 пациентов, которым проводилось полное протезирование тазобедренного сустава и 2531 пациент, которому проводилось тотальное протезирование коленного сустава). 

Ривароксабан в дозе 10 мг 1 раз в сутки назначали как минимум через 6 часов после операции. При этом его эффективность сравнивали с эноксапарином 40 мг 1 раз в сутки, первую дозу которого назначали за 12 часов до операции.

Во всех исследованиях III фазы (см. Таблицу 1) ривароксабан достоверно снижал частоту всех случаев ВТЭ (обнаруженного венографично или симптомного ТГВ, нелетального ТЭЛА или летального исхода) и серьезных ВТЭ (проксимального ТГВ, нелетального ТЭЛА и летального исхода, связанного с ВТЭ) – заранее запланированных первичных конечных точек эффективности. Кроме того, во всех трех исследованиях частота симптомной ВТЭ (симптомного ТГВ, нелетального ТЭЛА и летального исхода, связанного с ВТЭ) была ниже у пациентов группы ривароксабана по сравнению с пациентами, получавшими эноксапарин. Первичная конечная точка безопасности – массивные кровотечения – была подобной у пациентов, получавших ривароксабан 10 мг и эноксапарин 40 мг.

Таблица 1. Результаты клинических исследований фазы ІІІ эффективности и безопасности:

Анализ обобщенных результатов исследований фазы III подтвердил данные, полученные в ходе отдельных исследований по сравнению эффективности ривароксабана 10 мг 1 раз в сутки и эноксапарина 40 мг 1 раз в сутки, по снижению частоты всех случаев ВТЭ, серьезных ВТЭ и симптоматические ВТЭ.

Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА

Программа клинических исследований Ксарелто® была разработана с целью демонстрации эффективности Ксарелто® в качестве лекарственного средства для первичной и длительной терапии острого ТГВ и ТЭЛА и предупреждения их рецидивов.

В ходе четырех рандомизированных контролируемых клинических исследований фазы III было изучено более 12800 пациентов (исследование Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension и Einstein Choice) и дополнительно проведен сводный анализ по заданным параметрам исследований Einstein DVT и Einstein PE. Длительность комплексного лечения во всех исследованиях составляла максимум 21 месяц.

В исследовании Einstein DVT изучались 3449 пациентов с острым ТГВ с целью лечения ТГВ и предупреждения повторного развития ТГВ и ТЭЛА (пациенты с клиническими проявлениями ТЭЛА не включались в это исследование). Продолжительность лечения составляла 3, 6 и 12 месяцев, в зависимости от клинической оценки врача.

В течение первых 3 недель терапии для лечения ТГВ применялся ривароксабан в дозе 15 мг два раза в сутки. По истечении этого периода пациенты получали ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в сутки.

В исследовании Einstein PE изучались 4832 пациенты с острой ТЭЛА с целью лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения составляла 3, 6 и 12 месяцев, в зависимости от клинической оценки врача.

Для первичной терапии острой ТЭЛА применяли ривароксабан в дозе 15 мг два раза в сутки в течение трех недель. Далее лечение продолжалось ривароксабаном в дозе 20 мг 1 раз в сутки.

В обоих исследованиях, Einstein DVT и Einstein PE, сравнительные режимы лечения состояли из терапии эноксапарином в течение не менее 5 дней в комбинации с антагонистом витамина К до достижения терапевтического диапазона ПЧ/МНО (≥ 2,0). Далее лечение продолжалось антагонистом витамина К в дозе, необходимой для поддержания значения ПЧ/МНО в пределах терапевтического диапазона 2,0-3,0.

В исследовании Einstein Extension изучались 1197 пациентов с ТГВ или ТЭЛА с целью профилактики повторного возникновения ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения дополнительно составляла 6 или 12 месяцев у пациентов, завершивших 6 или 12-месячный курс терапии венозной тромбоэмболии в зависимости от клинической оценки врача. Лекарственное средство Ксарелто в дозе 20 мг 1 раз в сутки сравнивалось с плацебо.

В исследованиях Einstein DVT, Einstein PE и Einstein Extension применяли одинаковые предварительно определенные первичные и вторичные показатели эффективности. Первичным показателем эффективности были рецидивы ВТЭ с клиническими проявлениями, определенные как совокупность повторного ТГВ или летального или нелетального ТЭЛА. Вторичный показатель эффективности определялся как совокупность рецидивов ТГВ, нелетального ТЭЛА и летальных исходов по всем причинам.

Продолжительность лечения составляла до 12 месяцев в зависимости от индивидуальной даты радомизации (медиана: 351 день). Действие лекарственного средства Ксарелто в дозе
20 мг 1 раз в сутки и в дозе 10 мг 1 раз в сутки сравнивали с действием 100 мг ацетилсалициловой кислоты 1 раз в сутки.

Первичным показателем эффективности был симптоматический рецидив ВТЭ, определенный как совокупность повторного ТГВ или летального или нелетального ТЭЛА.

В исследовании Einstein DVT (см. Таблицу 2) ривароксабан продемонстрировал не меньшую эффективность, чем эноксапарин/антагонист витамина К по первоначальному показателем эффективности (Р <0,0001) (показатель "не уступает"); отношение рисков: 0,680 (0,443-1,042), р = 0,076 (показатель «превосходит»).

Соотношение рисков с предварительно заданной чистой клинической пользой (первичный показатель эффективности плюс массивные кровотечения) составило 0,67 [(95% ДИ (доверительный интервал): 0,47-0,95), номинальное значение р = 0,024] в пользу ривароксабана.

Значение МНО находились в пределах терапевтического диапазона в среднем 60,3% времени при средней продолжительности лечения 189 дней и 55,4%, 60,1% и 62,8% времени в группах с запланированной продолжительностью лечения 3, 6 и 12 месяцев соответственно. В группе, где применялся эноксапарин/антагонист витамина К, не отмечено четкой зависимости между уровнем среднего периода в терапевтическом диапазоне (ПТД) в центре (время поддержания целевого диапазона значений МНО 2,0-3,0) в терцили одинакового размера и с частотой рецидивов ВТЭ (р = 0,932 для взаимодействия).

В пределах самого терцили в соответствии с центром, соотношение рисков в случае приема ривароксабана по сравнению с варфарином составило 0,69 (95% ДИ: 0,35-1,35).

Частота возникновения явлений основного показателя безопасности (массивные или клинически значимые немассивные кровотечения) и вторичного показателя безопасности (массивные кровотечения) была одинаковой в обеих терапевтических группах.

Таблица 2. Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы ІІІ Einstein DVT:

а) Ривароксабан 15 мг дважды в сутки в течение 3 недель с последующим применением дозы 20 мг один раз в сутки.

b) Эноксапарин не менее 5 дней, затем - антагонист витамина К, применение которого начинается в период приема эноксапарина.

* Р <0,0001 (не менее эффективность по предварительно определенным соотношением рисков 2,0) соотношение рисков: 0,680 (0,443 - 1,042), р = 0,076 ( "превосходит").

В исследовании Einstein PE (см. Таблицу 3) ривароксабан продемонстрировал не меньшую эффективность, чем эноксапарин/антагонист витамина К по первоначальному показателем эффективности [Р = 0,0026 (показатель "не уступает"); соотношение рисков: 1,123 (0,749-1,684)].

Соотношение рисков по предварительно заданной чистой клинической пользе (первичный показатель эффективности плюс массивные кровотечения) составило 0,849 [(95% ДИ: 0,633-1,139), номинальное значение р = 0,0275]. Значение МНО находились в пределах терапевтического диапазона в среднем 63% времени при средней продолжительности лечения 215 дней и 57%, 62% и 65% времени в группах с запланированной продолжительностью лечения 3, 6 и 12 месяцев соответственно.

В группе, где применялся эноксапарин/антагонист витамина К, не отмечено четкой зависимости между уровнем среднего ПТД в центре (время поддержания целевого диапазона значений МНО 2,0-3,0) в терцили одинакового размера и частотой рецидивов ВТЭ (р = 0,082 для взаимодействия ). В пределах самого терцили в соответствии с центром, соотношение рисков в случае приема ривароксабана по сравнению с варфарином составило 0,642 (95% ДИ: 0,277-1,484).

Частота возникновения явлений основного показателя безопасности (массивные или клинически значимые немассивные кровотечения) была несколько ниже в группе, которая лечилась ривароксабаном [10,3% (249/2412)], чем в группе, получавшей эноксапарин/антагонист витамина К [11,4% (274/2405)]. Частота явлений вторичного показателя безопасности (массивные кровотечения) была ниже в группе, которая лечилась ривароксабаном [1,1% (26/2412)], чем в группе эноксапарина/антагониста витамина К [2,2% (52/2405)] с соотношением рисков 0,493 (95% ДИ: 0,308-0,789).

Таблица 3. Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы ІІІ Einstein РЕ:

а) Ривароксабан 15 мг дважды в сутки в течение 3 недель с последующим применением дозы 20 мг один раз в сутки.

b) Эноксапарин не менее 5 дней, затем - антагонист витамина К, применение которого начинается в период приема эноксапарина.

* Р <0,0026 (не менее эффективность по предварительно определенному соотношению рисков 2,0) соотношение рисков: 1,123 (0,749-1,684).

Был проведен сводный анализ результатов исследований Einstein DVT и PE по существующим параметрам (см. Таблицу 4).

 Таблица 4. Показатели эффективности и безопасности по данным сводного анализа результатов исследований фазы ІІІ Einstein DVT та Einstein РЕ:

а) Ривароксабан 15 мг дважды в сутки в течение 3 недель с последующим применением дозы 20 мг один раз в сутки.

b) Эноксапарин не менее 5 дней, затем - антагонист витамина К, применение которого начинается в период приема эноксапарина.

* Р <0,0001 (не менее эффективность по предварительно определенному соотношению рисков 1,75) соотношение рисков: 0,886 (0,661-1,186).

Соотношение рисков по предварительно заданной чистой клинической пользе (первичный показатель эффективности плюс массивные кровотечения) по данным сводного анализа составило 0,771 [(95% ДИ: 0,614-0,967), номинальное значение р = 0,0244].

В исследовании Einsten Extension (см. Таблицу 5) ривароксабан продемонстрировал превосходство над плацебо в отношении первичных и вторичных показателей эффективности. Частота явлений главного показателя безопасности (массивные кровотечения) у пациентов, лечившихся ривароксабаном в дозе 20 мг один раз в сутки, была количественно незначительно выше, чем у больных, получавших плацебо.

Частота возникновения явлений вторичного показателя безопасности (массивные или клинически значимые немассивные кровотечения) была выше у пациентов, получавших ривароксабан в дозе 20 мг один раз в сутки, чем у пациентов, лечившихся плацебо.

Таблица 5. Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы ІІІ Einstein Extension:

а) Ривароксабан 20 мг один раз в сутки.
* Р <0,0001 («превосходит»); соотношение рисков: 0,185 (0,087-0,393).

В исследовании Einsten Choice (см. Таблицу 6) лекарственное средство Ксарелто в дозах 20 мг и 10 мг продемонстрировало превосходство над ацетилсалициловой кислотой в дозе 100 мг в отношении первичных и вторичных показателей эффективности.

Основной показатель безопасности (массивные кровотечения) был подобный у пациентов, получавших препарат Ксарелто в дозе 20 мг или 10 мг, по сравнению с ацетилсалициловой кислотой в дозе 100 мг.

Таблица 6. Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы ІІІ Einstein Choice:

* Р <0,0001 («превосходит») Ксарелто 20 мг 1 раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в сутки соотношение рисков = 0,34 (0,20-0,59)

** р <0,0001 («превосходит») Ксарелто 10 мг 1 раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в сутки соотношение рисков = 0,26 (0,14-0,47)

+ Ксарелто 20 мг 1 раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в сутки соотношение рисков = 0,44 (0,27-0,71), p = 0,0009 (номинальное)

++ Ксарелто 10 мг 1 раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в сутки соотношение рисков = 0,32 (0,18-0,55), p <0,0001 (номинальное).

Дополнительно к исследованиям III фазы программы EINSTEIN было проведено проспективное неинтервенционное открытое когортное исследование (XALIA) с централизованной оценкой конечных точек, включая рецидивы ВТЭ, серьезные кровотечения и летальные исходы. Для изучения безопасности длительного применения ривароксабана в клинической практике по сравнению с традиционной антикоагулянтной терапией в исследование было включено 5142 пациентов с острым ТГВ.

В группе ривароксабана частота серьезных кровотечений составляла 0,7%, рецидивирующего ВТЭ - 1,4%, летальных исходов по всем причинам - 0,5%. В выходных характеристиках пациентов были различия, включая возраст, онкологические заболевания и почечную недостаточность. Для корректировки различий в исходных характеристиках был применен предварительно запланированный стратифицированный анализ по коэффициенту склонности, но, несмотря на это, остаточное отклонение может влиять на результат.

При применении ривароксабана по сравнению с традиционной терапией скорректированы отношение рисков серьезных кровотечений, рецидивирующего ВТЭ и летальных исходов по всем причинам, которые составляют соответственно 0,77 (95% ДИ 0,40-1.50), 0,91 (95% ДИ 0,54-1 , 54) и 0,51 (95% ДИ 0,24-1,07). Эти результаты в клинической практике соответствуют установленному профилю безопасности для данного показания.

Пациенты с положительными результатами теста для трех антифосфолипидных антител

Ривароксабан был по сравнению с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе с диагностированным антифосфолипидным синдромом (АФС) с высоким риском тромбоэмболических явлений (положительные результаты для всех трех антифосфолипидных антител: волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела, анти-бета-2-гликопротеин I антитела) в рандомизированном открытом мультицентровом спонсируемом исследователями клиническом испытании с «ослепленной» оценкой конечной точки.

Исследование было прекращено досрочно после включения 120 пациентов вследствие роста частоты тромбоэмболических явлений у пациентов, принимавших ривароксабан. Средний период наблюдения составил 569 дней, 59 пациентов были рандомизированы в группу применения ривароксабана в дозе 20 мг (15 мг для пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин) и 61 - варфарина (МНО 2,0-3,0).

Тромботические явления были у 12% пациентов, рандомизированных в группу применения ривороксабана (4 ишемических инсультов и 3 инфаркта миокарда). Не было зарегистрировано тромбоэмболических явлений у пациентов, рандомизированных в группу применения варфарина. Большие кровотечения наблюдались у 4 пациентов (7%) группы ривароксабана и 2 пациентов (3%) группы варфарина.

Применение детям

Европейское медицинское агентство отложило обязательства по представлению результатов исследований по применению Ксарелто® в одной или нескольких подгруппах представителей детской популяции для лечения тромбоэмболических состояний.

Европейское медицинское агентство отказалось от права требовать исполнения обязательства по представлению результатов исследований по применению Ксарелто® во всех подгруппах представителей детской популяции для лечения тромбоэмболических состояний. Для ознакомления с информацией об использовании лекарственного средства у детей смотри раздел «Дети».

Абсорбция 

Ривароксабан быстро всасывается, максимальная концентрация (max) достигается через 2-4 часа после приема.

При пероральном применении ривароксабан почти полностью всасывается и его биодоступность после приема доз 2,5 мг и 10 мг высокая и составляет 80-100% независимо от приема пищи. Применение таблеток ривароксабана 2,5 мг, 10 мг во время еды не влияет на AUC и Cmax ривароксабана. Препарат Ксарелто®, таблетки 2,5 мг и 10 мг, можно принимать независимо от приема пищи.

Фармакокинетика ривароксабана приближается к линейной при применении его в дозах до 15 мг 1 раз в сутки. Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30 до 40%.

Всасывание ривароксабана зависит от его высвобождения в желудочно-кишечном тракте. Исследования показали снижение AUC на 29% и Cmax на 56% при применении гранулята ривароксабана с высвобождением действующего вещества в проксимальном отделе тонкого кишечника по сравнению с таблетированной формой. 

Экспозиция уменьшается еще больше при высвобождении действующего вещества в дистальном отделе тонкого кишечника или восходящей части ободочной кишки. Таким образом, следует избегать введения ривароксабана дистальнее желудка из-за возможного снижения абсорбции и соответствующего влияния на экспозицию.

Биодоступность (AUC и Cmax) ривароксабана 20 мг, предназначенного перорально в виде измельченной таблетки, смешанной с яблочным пюре или водой, и введенного через желудочный зонд непосредственно перед приемом жидкой пищи, аналогичная с биодоступностью ривароксабана, принятого в виде целой таблетки. 

Учитывая предполагаемый дозопропорциональный фармакокинетический профиль ривароксабана, данные по биодоступности, полученные в этом исследовании, вероятно, касаются и низких доз ривароксабана.

Распределение

В организме человека большая часть ривароксабана (92-95%) связана с белками плазмы, основным связующим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения - средний, Vss составляет примерно 50 л.

Метаболизм и выведение из организма

Ривароксабан выводится преимущественно в виде метаболитов (примерно ⅔ дозы), причем половина из них выводится почками, а другая половина - с калом. ⅓ дозы подлежит прямой почечной экскреции с мочой в виде неизмененного активного вещества, главным образом, с помощью активной почечной секреции.

Метаболизм ривароксабана осуществляют изоферменты CYP 3A4, CYP 2J2, а также ферменты, независимые от системы цитохрома Р. Основными участками биотрансформации является морфолиновая группа, которая подвергается окислительному разложению, и амидные группы, подлежащие гидролизу.

Согласно полученным in vitro данным, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков Р-gp (Р-гликопротеина) и Bcrp (белка резистентности к раку молочной железы).

Неизмененный ривароксабан играет наиболее важную роль в человеческой плазме, важные или активные циркулирующие метаболиты в плазме крови не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет примерно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса. После внутривенного применения дозы 1 мг период полувыведения составляет около 4,5 часа. 

При пероральном применении элиминация ограничивается скоростью абсорбции. Терминальный период полувыведения ривароксабана из плазмы крови составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов - у пациентов пожилого возраста. 

Особые категории

Пол

У мужчин и женщин клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики не обнаружено.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста концентрации ривароксабана в плазме крови выше, чем у молодых пациентов; среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие пониженного (воображаемого) общего почечного клиренса. Коррекция дозы не требуется.

Масса тела пациента

Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг или более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабана в плазме крови (расхождение составляет менее 25%). Коррекция дозы не требуется.

Межэтнические особенности

Клинически значимых различий фармакокинетики (ФК) и фармакодинамики (ФД) ривароксабана у пациентов европейской, афро-американской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдали.

Печеночная недостаточность

У больных циррозом печени с легкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлд-Пью) наблюдали лишь незначительные различия фармакокинетики ривароксабана (в среднем 1,2-кратное увеличение показателей AUC), которые почти совпадали с параметрами, отмеченными в контрольной группе здоровых добровольцев.

У больных циррозом печени с печеночной недостаточностью средней тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцев. AUC несвязанного вещества повышалась в 2,6 раза. У этих пациентов также отмечали пониженный вывод ривароксабана с мочой, что характерно для пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести. Нет данных о пациентах с тяжелым нарушением функции печени.

У пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести угнетения активности фактора Ха было выражено сильнее (2,6-кратное различие), чем у здоровых добровольцев. ПЧ также (2,1-кратно) превышал показатели здоровых добровольцев. Пациенты с нарушением функции печени средней тяжести были более чувствительными к ривароксабану, что приводило к более крутой кривой ФК/ФД зависимости между концентрацией и ПЧ.

Препарат Ксарелто® противопоказан к применению пациентам с заболеваниями печени, сопровождающихся коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения, в том числе больным циррозом печени класса В и С (см. Раздел «Противопоказания»).

Почечная недостаточность

Отмечалось увеличение экспозиции ривароксабана, которое коррелирует со снижением функции почек, что определяли по КК.

У лиц с легким (клиренс креатинина 50-80 мл/мин), средней тяжести (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) или тяжелым (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) нарушением функции почек концентрации ривароксабана в плазме крови (AUC) были в 1,4, 1,5 и 1,6 раза выше по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев.

У лиц с легким, средней тяжести или тяжелым нарушением функции почек общее угнетение активности фактора Ха было большим в 1,5, 1,9 и 2 раза соответственно по сравнению со здоровыми добровольцев; ПЧ подобным образом рос в 1,3, 2,2 и 2,4 раза соответственно. Данные о пациентах с клиренсом креатинина <15 мл/мин отсутствуют.

Учитывая высокое связывание с белками плазмы крови вывод ривароксабана из организма во время диализа маловероятен. Не рекомендуется применять препарат пациентам с клиренсом креатинина <15 мл/мин. Ривароксабан следует применять с осторожностью пациентам с тяжелой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин (см. Раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетические данные, отмеченные у больных

У пациентов с ОКС, которые получают ривароксабан в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки с целью профилактики атеротромботических явлений, средний геометрический показатель концентрации (90% прогностический интервал) через 2-4 часа и спустя около 12 часов после приема препарата (время, которое примерно отражает достижение максимальной и минимальной концентрации в промежутках между приемами доз) составил 47 (13-123) и 9,2 (4,4-18) мкг/л соответственно.

Фармакокинетические/фармакодинамические взаимосвязи

Оценку фармакокинетической/фармакодинамической (ФК/ФД) взаимосвязи между концентрацией ривароксабана в плазме крови и несколькими фармакодинамическими конечными точками (угнетение фактора Ха, ПЧ, АЧТВ, Heptest) проводили после применения широкого диапазона доз (от 5 до 30 мг 2 раза в сутки). Взаимосвязь между концентрацией ривароксабана и активностью фактора Ха лучше всего определяется с помощью Еmax модели. 

Что касается ПЧ, линейная модель пересечения отрезков обычно позволяет получить достоверные данные. В зависимости от различных реагентов для определения ПЧ, угловой коэффициент может существенно отличаться. При применении реагента Neoplastin для измерения ПЧ начальный ПЧ составлял около 13 секунд, а угловой коэффициент - 3-4 секунды/(100 мкг/л).

Применение детям

Эффективность и безопасность применения препарата детям не изучали.

Доклинические данные по безопасности

Существующие доклинические данные, полученные в ходе традиционных исследований фармакологической безопасности, токсичности однократной дозы, фототоксичности, генотоксичности, канцерогенного потенциала и репродуктивной токсичности, указывают на отсутствие каких-либо специфических рисков для человека.

Реакции, отмеченные в ходе исследований токсичности многократных доз, были преимущественно обусловлены чрезмерной фармакологической активностью ривароксабана.

Не отмечено никакого влияния на фертильность самцов или самок животных. В ходе исследований на животных наблюдалась репродуктивная токсичность, связанная с фармакологическим механизмом действия ривароксабана (в частности, геморрагические поражения). 

При клинически значимых плазменных концентрациях наблюдалась эмбриофетальная токсичность (постимплантационные потери, задержка/прогрессирования окостенения, рассеянные светлоокрашенные пятна) и повышенная частота общих мальформаций и плацентарных изменений. В ходе пренатальных и постнатальных исследований на крысах наблюдалась пониженная жизнеспособность потомства при дозировке, которая была токсичной для самок.

Антитромботические средства. Прямые ингибиторы фактора Ха. Ривароксабан. Код ATX B01A F01.

Ингибиторы CYP3A4 и Pgp

Сопутствующее применение ривароксабана с кетоконазолом (400 мг 1 раз в день) или ритонавиром (600 мг 2 раза в день) приводило к 2,6-кратному/2,5-кратному повышению средней равновесной AUC ривароксабана и 1,7-кратному/1, 6-кратному увеличению средней Сmax ривароксабана, сопровождавшемуся значительным усилением фармакодинамических эффектов препарата, что может приводить к повышению риска кровотечения. Ввиду этого применение Ксарелто не рекомендуется пациентам, получающим сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азольной группы, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и внеконазол, или ингибиторами ВИЧ-протеазы. Эти препараты являются мощными ингибиторами CYP3A4 и P-gp (см. раздел «Особенности применения»).

Вещества, активно ингибирующие только один из путей выведения ривароксабана из организма, CYP3A4 или P-gp, как ожидается, увеличивают концентрацию ривароксабана в плазме крови в меньшей степени. Например, кларитромицин (500 мг 2 раза в день), являющийся мощным ингибитором CYP3A4 и ингибитором P-gp средней интенсивности, приводил к 1,5-кратному увеличению средних значений AUC и 1,4-кратному увеличению Сmax ривароксабана. Взаимодействие с кларитромицином, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов группы высокого риска (по применению пациентам с почечной недостаточностью см. раздел «Особенности применения»).

Эритромицин (500 мг 3 раза в день), умеренно ингибирующий изофермент CYP3A4 и P-gp, вызывал 1,3-кратное увеличение средних равновесных значений AUC и Сmax ривароксабана. Взаимодействие с эритромицином, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов группы высокого риска.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени, в отличие от пациентов с нормальной функцией почек, при применении эритромицина (500 мг 3 раза в день) отмечали 1,8-кратный рост среднего значения AUC и 1,6-кратное увеличение Сmax ривароксабана. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести на фоне эритромицина наблюдалось увеличение среднего значения AUC ривароксабана в 2 раза и повышение Cmax ривароксабана в 1,6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Воздействие эритромицина аддитивно к явлениям почечной недостаточности см. в разделе «Особенности применения».

Флуконазол (400 мг 1 раз в день) считается ингибитором CYP3A4 средней интенсивности, и его применение приводило к 1,4-кратному увеличению средних значений AUC и 1,3-кратному увеличению Сmax ривароксабана. Взаимодействие с флуконазолом, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов группы высокого риска (по применению пациентам с почечной недостаточностью см. раздел «Особенности применения»).

Ввиду ограниченных клинических данных относительно дронедарона следует избегать одновременного его применения с ривароксабаном.

Антикоагулянты

После комбинированного назначения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и ривароксабана (однократной дозы 10 мг) наблюдался аддитивный эффект относительно активности антифактора Ха, не сопровождавшийся дополнительными изменениями результатов анализов на свертываемость крови (ПЧ (протромбиновое время), АЧТВЧ (актив) время)). Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана.

Учитывая повышение риска кровотечений, следует соблюдать осторожность пациентам, одновременно получающим другие антикоагулянты (см. раздел «Противопоказания», «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)/ингибиторы агрегации тромбоцитов

После одновременного применения 15 мг ривароксабана и 500 мг напроксена клинически релевантного удлинения времени кровотечения не наблюдались. Однако у отдельных лиц возможна более выраженная фармакодинамическая реакция.

При одновременном применении ривароксабана с ацетилсалициловой кислотой (500 мг) не наблюдалось никакого клинически значимого фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия.

Не выявлено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном 15 мг и клопидогрелем (ударная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающих доз 75 мг), но в одной подгруппе пациентов выявлено релевантное увеличение времени кровотечения, которое не коррелировало с агрегацией тромбоцитов-рецепторов.

Необходимо соблюдать осторожность пациентам, одновременно получающим НПВП (в том числе ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторы агрегации тромбоцитов, поскольку эти лекарственные средства обычно повышают риск развития кровотечений (см. раздел «Особенности применения»).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОС)/ингибиторы обратного захвата серотонина-норепинефрина (ИЗОС)

Как и при применении других антикоагулянтов, существует вероятность повышения риска развития кровотечений у пациентов, одновременно применяющих СИОС или ИОС в результате влияния последних на тромбоциты. При одновременном применении с ривароксабаном в ходе клинических исследований наблюдался количественно более высокий уровень крупных и незначительных клинически значимых кровотечений во всех группах терапии.

Варфарин

При переходе пациентов с варфарина (МНО 2,0–3,0) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин (МНО 2,0–3,0) увеличивалось протромбиновое время/МНО (тест Neoplastin) аддитивно (индивидуальные значения международного нормализованного отношения (МНО) достигали 12), тогда как влияние на АЧТВ, ингибирование активности фактора Xa и эндогенный тромбиновый потенциал (ЭТП) были аддитивными.

Если необходимо оценить фармакодинамические эффекты ривароксабана в период перехода, можно определить угнетение активности фактора Xa, PiCT и HepTest, поскольку варфарин не влияет на результаты этих тестов. Начиная с 4 суток после отмены варфарина все тесты (включая ПТ, АЧТВ, ингибирование активности фактора Xa и ЭТП) отражают только эффект ривароксабана.

Если необходимо определять фармакодинамические эффекты варфарина во время периода перехода, можно использовать тест МНО при минимальной плазменной концентрации ривароксабана (через 24 часа после приема предварительной дозы ривароксабана), поскольку в этот момент ривароксабан оказывает наименьшее влияние на результаты теста МНО.

Между варфарином и ривароксабаном не отмечено фармакокинетического взаимодействия.

Индукторы CYP3A4

Одновременное применение ривароксабана и рифампицина, сильного индуктора CYP3A4, приводило к примерно 50% снижению средней AUC ривароксабана и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Одновременное применение ривароксабана с другими сильнодействующими индукторами CYP3A4 (например, с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или средствами на основе зверобоя) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме крови. Поэтому следует избегать одновременного назначения с препаратом мощных индукторов CYP3A4, кроме случаев, когда обеспечен тщательный надзор за пациентом с целью выявления симптомов тромбоза.

Другие препараты сопутствующей терапии

Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при одновременном применении ривароксабана с мидазоламом (субстрат CY3A4), дигоксином (субстрат P-gp), аторвастатином (субстрат CYP3A4 и P-gp) или омепином. Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует ни одну из основных изоформ CYP, например, CYP3A4.

Не отмечено каких-либо клинически значимых взаимодействий с пищей (см. «Способ применения и дозы»).

Воздействие на лабораторные параметры

Влияние на результаты проб свертывания (ПЧ, АЧТВ, Hep Test) предусмотрено с учетом механизма действия ривароксабана (см. раздел «Фармакологические свойства»).

действующее вещество: ривароксабан;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 10 мг ривароксабана;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза 5 ср, лактоза, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, макрогол 3350, железа оксид красный (Е172), титана диоксид (Е 171).

Препарат Ксарелто® проявляет незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Сообщалось о таких побочных реакциях, как синкопальное состояние (редко) или головокружение (часто) (см. Раздел «Побочные реакции»). Пациентам, у которых отмечаются такие побочные реакции, не следует управлять автомобилем или работать с механизмами.

Беременность

Эффективность и безопасность применения Ксарелто беременным женщинам не установлены. Результаты исследований на животных указывают на репродуктивную токсичность (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Учитывая потенциальную репродуктивную токсичность, риск кровотечений и данные о прохождении ривароксабана через плаценту применение препарата Ксарелто во время беременности противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности во время лечения ривароксабаном.

Кормление грудью

Эффективность и безопасность применения препарата Ксарелто женщинам, которые кормят грудью, не установлены. В результате исследований на животных установлено, что ривароксабан выделяется с грудным молоком.

Соответственно, препарат Ксарелто противопоказан к применению в период кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»). Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении/приостановлении терапии.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Ксарелто® детям до 18 лет не установлен. Данные по данной категории отсутствуют. Поэтому не рекомендуется применение лекарственного средства детям младше 18 лет.

1. Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов, которым проводят оперативные вмешательства по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов.
2. Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика рецидива ТГВ и ТЭЛА у взрослых (см. Раздел «Особенности применения» относительно пациентов с ТЭЛА, имеющих нестабильные гемодинамические показатели).

• Повышенная чувствительность к ривароксабану или к вспомогательным веществам препарата.
• Клинически значимое активное кровотечение.
• Повреждения или состояния, сопровождающиеся значительным риском развития кровотечений. Они могут включать имеющиеся на данный момент или недавно обнаруженные язвы желудочно-кишечного тракта, злокачественные новообразования с высоким риском кровотечений, недавно перенесенную травму головного или спинного мозга, недавно перенесенное оперативное вмешательство на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровообращение, варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или значительные внутриспинальные или внутрицеребральные сосудистые аномалии.
• Одновременное применение с любыми другими антикоагулянтами, например, с нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, дальтепарин), производными гепарина (фондапаринукс), пероральными антикоагулянтами (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан).
• Сопутствующая терапия глюкокортикостероидами с использованием антиагрегантных средств у пациентов с инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»).
• Сопутствующая терапия ИБС/ЗПА с использованием АСК у пациентов с геморрагическим или лакунарным инсультом в анамнезе или с любым инсультом, перенесенным в течение последнего месяца (см. раздел «Особенности применения»).
• Заболевания печени, которые ассоциируются с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечений, в том числе цирроз печени класса В и С по классификации Чайлда-Пью (см. раздел Фармакокинетика).
• Период беременности или кормления грудью (см. раздел Применение в период беременности или кормления грудью).

Дозировка

Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов, которым проводят оперативные вмешательства по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов

Рекомендуемая доза составляет 10 мг ривароксабана перорально 1 раз в сутки. Первую дозу следует принимать через 6-10 часов после операции при условии эффективного гемостаза.

Продолжительность лечения определяется в зависимости от индивидуального риска пациента и типа ортопедического оперативного вмешательства.

После вмешательства по поводу замены тазобедренного сустава рекомендованная продолжительность лечения составляет 5 недель.

После замены коленного сустава рекомендованная продолжительность лечения составляет 2 недели.

В случае пропуска приема таблетки пациенту следует принять Ксарелто® немедленно и на следующий день продолжить лечение с приемом 1 раз в сутки.

Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА

В течение первых 3 недель для лечения острого ТГВ и ТЭЛА рекомендуется назначать по 1 таблетке Ксарелто® 15 мг дважды в сутки, после чего - по 20 мг Ксарелто® 1 раз в сутки для длительного лечения и профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА.

Краткосрочную терапию (по крайней мере в течение 3 месяцев) следует назначать для пациентов с ТГВ или ТЭЛА при наличии временных факторов риска (например, недавно перенесенная операция или травма). Долгосрочную терапию следует назначать для пациентов с ТГВ или ТЭЛА, не связанные с временными факторами риска, идиопатическим ТГВ или ТЭЛА или наличием рецидивов ТГВ или ТЭЛА в анамнезе.

Когда показано удлинение профилактики рецидивов ТГВ или ТЭЛА (после завершения терапии ТГВ и ТЭЛА продолжительностью не менее 6 месяцев), рекомендуемая доза составляет 10 мг один раз в сутки. Для пациентов с высоким риском рецидива ТГВ или ТЭЛА, пациентов с сопутствующими заболеваниями, а также для пациентов, перенесших рецидив ТГВ или ТЭЛА на фоне применения лекарственного средства Ксарелто® 10 мг один раз в сутки с целью профилактики, может быть целесообразным применение лекарственного средства Ксарелто ® 20 мг один раз в сутки.

Продолжительность лечения определяется индивидуально после тщательной оценки пользы от применения и потенциального риска развития кровотечений (см. Раздел «Особенности применения»).

В случае пропуска приема таблетки лекарственного средства Ксарелто® по 15 мг во время лечения дважды в сутки (1-21 день) пациент должен немедленно принять таблетку лекарственного средства Ксарелто®, чтобы обеспечить прием 30 мг Ксарелто® в сутки. В этом случае можно принять одновременно 2 таблетки по 15 мг. На следующий день следует продолжить обычный режим по 15 мг дважды в сутки, как рекомендовано.

В случае пропуска приема таблетки во время режима лечения один раз в сутки пациенту следует принять таблетку лекарственного средства Ксарелто® немедленно и на следующий день продолжить лечение с приемом 1 раз в сутки в соответствии с рекомендуемой дозировкой. Не следует принимать двойную дозу в тот же день, чтобы компенсировать пропущенную таблетку.

Переход с антагонистов витамина К на Ксарелто®

У пациентов, проходящих лечение ТГВ, ТЭЛА и которым проводят профилактику их повторного возникновения, терапия антагонистами витамина К должна быть прекращена, а применение лекарственного средства Ксарелто® следует начинать при достижении показателя МНО ≤ 2,5.

При переходе пациентов с антагонистов витамина К на Ксарелто® после применения Ксарелто® значение МНО могут быть неправильно повышены. МНО не является валидированным методом для оценки антикоагулянтной активности Ксарелто®, поэтому его не следует использовать (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Переход с Ксарелто® на антагонисты витамина К

Существует возможность недостаточной антикоагуляции в течение периода перехода с Ксарелто® на антагонист витамина К. Так же, как и во время любого перехода на альтернативный антикоагулянт, в этом случае должна быть обеспечена непрерывная адекватная антикоагуляция. Необходимо помнить о том, что на фоне применения Ксарелто® могут определяться неправильно повышенные значения МНО.

В случае перехода с Ксарелто® на антагонист витамина К последний начинают принимать одновременно с Ксарелто®, пока показатель МНО не будет представлять ≥ 2.

В течение первых двух дней периода перехода можно применять стандартное дозирование антагониста витамина К. В дальнейшем дозировка антагониста витамина К корректируется в зависимости от значения МНО.

Пока пациент одновременно применяет препарат Ксарелто® и антагонист витамина К, МНО следует определять не ранее чем через 24 часа после приема последней дозы Ксарелто® (перед приемом следующей дозы Ксарелто®). После отмены Ксарелто® МНО можно достоверно определять минимум через 24 часа после приема последней дозы Ксарелто® (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакологические свойства»).

Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ксарелто®

Пациентам, получающим парентеральные антикоагулянты, применение Ксарелто® следует начинать за 0-2 часа до момента следующего планового введения парентерального лекарственного средства (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения применения лекарственного средства для постоянного парентерального введения (например, нефракционированного гепарина для внутривенного введения).

Переход с Ксарелто® на парентеральные антикоагулянты

Первую дозу парентерального антикоагулянта ввести в то время, когда следовало бы применять следующую дозу Ксарелто®.

Особые категории пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Имеющиеся ограниченные клинические данные у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) указывают на значительное повышение концентрации ривароксабана в плазме крови. Несмотря на это, при лечении пациентов этой категории лекарственное средство Ксарелто® следует применять с осторожностью. Не рекомендуется применение лекарственного средства пациентам с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Для профилактики ВТЭ у взрослых пациентов, которым проводят оперативные вмешательства по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов: при назначении больным с почечной недостаточностью легкой (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) или средней (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) степени тяжести коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Для лечения ТГВ, ТЭЛА и профилактики повторного возникновения ТГВ и ТЭЛА: при назначении пациентам с почечной недостаточностью легкой (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) степени тяжести коррекция дозы не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с почечной недостаточностью средней (КК 30-49 мл/мин) или тяжелой (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) степени: в течение первых 3 недель должны получать лекарственное средство Ксарелто® по 15 мг дважды в сутки. В дальнейшем при рекомендуемой дозе 20 мг один раз в сутки следует рассмотреть снижение дозы с 20 мг до 15 мг один раз в сутки, если оцененный риск кровотечения превышает риск рецидива ТГВ и ТЭЛА.

Рекомендация по применению 15 мг основывается на фармакокинетическом моделировании и не исследовалась в клинических условиях (см. Разделы «Особенности применения», «Фармакологические свойства» и «Фармакокинетика»).

Если рекомендуемая доза составляет 10 мг один раз в сутки, коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Ксарелто® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, которое ассоциируются с коагулопатией, которая приводит к клинически значимому риску кровотечения, в том числе больным циррозом печени класса В и С по классификации Чайлд - Пью (см. Разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Масса тела

Коррекция дозы не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Пол

Коррекция дозы не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения

Для перорального применения.

Лекарственное средство Ксарелто®, 10 мг, можно принимать независимо от приема пищи (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).

Для пациентов, которые не имеют возможности проглотить целую таблетку, ее можно измельчить и смешать с водой или пищей мягкой консистенции, такой как яблочное пюре, непосредственно перед приемом внутрь.

Таблетки Ксарелто® в измельченном виде могут быть введены через желудочный зонд. Правильное расположение зонда в желудке должно быть проверено перед введением Ксарелто®. Измельченные таблетки следует вводить с небольшим количеством воды через желудочный зонд, после чего зонд следует промыть водой (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Особенности применения

У пациентов с ОКС изучалась эффективность и безопасность применения препарата Ксарелто 2,5 мг вместе с антитромбоцитарным средством АСК или АСК с клопидогрелем/тиклопидином. Лечение в комбинации с другими антиагрегантными препаратами, например, празугрелем или тикагрелором, не исследовали и поэтому не рекомендуется применять такую ​​терапию.

У пациентов с высоким риском ишемических явлений с ИБС/ЗПА эффективность и безопасность Ксарелто 2,5 мг исследовались только при применении в комбинации с АСК.

В течение периода лечения рекомендуется клиническое наблюдение, которое соответствует практике применения антикоагулянтов.

Риск развития кровотечений

Как и при применении других антикоагулянтов, пациенты, принимающие Ксарелто, должны находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков кровотечения. Рекомендуется с осторожностью использовать препарат при заболеваниях, сопровождающихся повышенным риском развития кровотечений. В случае серьезного кровотечения применение Ксарелто следует прекратить (см. раздел «Передозировка»).

В ходе клинических исследований кровотечения из слизистых оболочек (например, носовые кровотечения, кровотечения из десен, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из органов мочеполовой системы, включая аномальное вагинальное кровотечение или усиление менструального кровотечения) и анемия встречались чаще при длительной терапии или двухкомпонентной антиагрегантной терапии. Поэтому дополнительно к надлежащему клиническому надзору в соответствующих случаях целесообразно проведение лабораторного контроля показателей гемоглобина/гематокрита с целью выявления скрытых кровотечений и определения клинической значимости явных кровотечений.

У определенных категорий пациентов, согласно указанному ниже, наблюдается повышенный риск развития кровотечений. Учитывая этот факт, целесообразность применения препарата Ксарелто в комбинации с двухкомпонентной антиагрегантной терапией пациентам с известным повышенным риском возникновения кровотечения должна быть тщательно взвешена с учетом пользы предупреждения атеротромботических явлений. Кроме этого, такие пациенты после начала лечения должны находиться под пристальным наблюдением для выявления симптомов геморрагических осложнений и анемии (см. раздел «Побочные реакции»).

При любом снижении уровня гемоглобина или АД невыясненной этиологии необходимо выявить источник кровотечения.

Несмотря на то, что лечение ривароксабаном не требует проведения регулярного мониторинга его экспозиции, определение уровня ривароксабана с помощью откалиброванных количественных тестов антифактора Ха может оказаться полезным в исключительных ситуациях, когда сведения об экспозиции ривароксабана могут повлиять на принятие клинических решений, в частности вмешательствах (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Почечная недостаточность

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме крови может существенно повышаться (в среднем в 1,6 раза), что может привести к повышенному риску кровотечения. Следует с осторожностью применять препарат Ксарелто пациентам с клиренсом креатинина 15–29 мл/мин. Не рекомендуется назначать пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин (см. раздел «Способ применения и дозы», «Фармакологические свойства»).

Препарат Ксарелто необходимо применять с осторожностью пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–49 мл/мин), сопутствующе с препаратам, приводящими к повышению концентрации ривароксабана в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Назначение препарата Ксарелто пациентам, получающим системное лечение противогрибковыми препаратами азольной группы (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом и внеконазолом) или ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, ритонавиром), не рекомендуется. Эти лекарственные средства являются активными ингибиторами изоферментов одновременно CYP 3A4 и P-gp. Как следствие, эти лекарственные средства могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что может приводить к повышению риска кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Необходимо с осторожностью назначать ривароксабан пациентам, одновременно применяющим лекарственные средства, влияющие на гемостаз, например, НПВП, АСК и ингибиторы агрегации тромбоцитов или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИЗВС) и ингибиторы обратного захвата серотонина-норепинефрина.

При назначении пациентам с риском язвенной болезни желудочно-кишечного тракта следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего профилактического лечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты, получающие лечение препаратом Ксарелто и АСК или Ксарелто, АСК и клопидогрелем/тиклопидином должны продолжать предварительно начатое лечение НПВП как сопутствующую терапию только в том случае, если польза от его применения превышает риск кровотечения.

Другие факторы риска развития кровотечений

Препарат Ксарелто, как и другие антитромботические препараты, не рекомендуется применять при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, в том числе при наличии:

• врожденной или приобретенной патологии свертывания крови;
• неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензии;
• другого желудочно-кишечного заболевания без язв в активной стадии, что может потенциально приводить к геморрагическим осложнениям (например, воспалительное заболевание кишечника, эзофагит, гастрит и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь);
• сосудистой ретинопатии;
• бронхоэктаза или легочного кровотечения в анамнезе.

Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с ОКС и ИБС/ЗПА, имеющим:

• возраст от 75 лет и которые одновременно получают только АСК или АСК с клопидогрелем или тиклопидином. Необходимо регулярно проводить оценку пользы/риска проведенного лечения у каждого отдельного пациента;
• низкую массу тела (< 60 кг) и которые одновременно получают только АСК или АСК с клопидогрелем или тиклопидином;
• ИБС с тяжелой симптомной сердечной недостаточностью. Данные исследования свидетельствуют о том, что такие пациенты могут извлечь меньшую пользу от лечения ривароксабаном (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациенты с искусственными клапанами сердца

Ривароксабан не следует применять для тромбопрофилактики пациентам, недавно перенесшим транскатетерную замену аортального клапана (ТЗАК). Безопасность и эффективность Ксарелто не изучались у пациентов с искусственными сердечными клапанами, поэтому отсутствуют данные, подтверждающие, что препарат Ксарелто обеспечивает достаточную антикоагуляцию у этой группы пациентов. Не рекомендуется применять препарат Ксарелто для лечения таких пациентов.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

Не рекомендуется применение прямых пероральных антикоагулянтов, включая ривароксабан, пациентам с тромбозом в анамнезе с диагностированным антифосфолипидным синдромом. В частности, у пациентов, имеющих подтвержденные положительные результаты теста для всех трех антифосфолипидных антител (волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела, анти-бета-2-гликопротеин I антитела), терапия прямыми пероральными антикоагулянтами может быть связана с повышением риска, сравнимым с таковыми при терапии антагонистами витамина К.

Пациенты с острым коронарным синдромом

Препарат Ксарелто 2,5 мг противопоказан пациентам с ОКС и инсультом или ТИА в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»). Изучали единичные случаи применения препарата у пациентов с ОКС и инсультом или ТИА в анамнезе, но имеющиеся ограниченные данные об эффективности указывают на отсутствие преимуществ такого лечения в указанной подгруппе пациентов.

Пациенты с ишемической болезнью сердца/заболеванием периферических артерий

Пациенты с ишемической болезнью сердца/заболеванием периферических артерий с геморрагическим или лакунарным инсультом в анамнезе или с ишемическим нелакунарным инсультом, перенесенным в течение последнего месяца, не исследовались (см. раздел «Противопоказания»).

Спинномозговая (эпидуральная/спинальная) анестезия или пункция

При нейроаксиальной анестезии (эпидуральной/спинальной анестезии) или выполнении спинальной/эпидуральной пункции существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, что может привести к длительному или необратимому параличу у пациентов, применяющих антитромботические средства для профилактики тромбоэмболических осложнений.

Риск этих осложнений повышается при использовании постоянных эпидуральных катетеров или сопутствующем применении лекарственных средств, влияющих на гемостаз. Травматическая или повторная эпидуральная или спинномозговая пункция может способствовать повышению риска указанных осложнений. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления симптомов неврологических расстройств (таких как онемение или чувство слабости в ногах, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При выявлении неврологического дефицита необходима срочная диагностика и лечение. Врач должен оценить потенциальную пользу и риск перед проведением такого вмешательства у пациентов, применяющих антикоагулянты или готовящихся к применению антикоагулянтов с целью профилактики тромбоза.

Отсутствует клинический опыт применения препарата Ксарелто 2,5 мг в комбинации с АСК или АСК с клопидогрелем или тиклопидином в таких ситуациях.

Для снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с одновременным применением ривароксабана и спинномозговой (эпидуральной/спинальной) анестезией или пункцией, необходимо принимать во внимание фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или извлечение эпидурального катетера или люмбальной пункции лучше проводить, когда ожидается слабый антикоагулянтный эффект ривароксабана (см. раздел «Фармакокинетические свойства»). Однако точное время достижения достаточного снижения антикоагулянтного эффекта у каждого пациента неизвестно.

Следует прекратить применение ингибиторов агрегации тромбоцитов согласно рекомендациям, изложенным в инструкции для медицинского применения соответствующего лекарственного средства.

Рекомендации по дозировке препарата до и после инвазивных процедур и оперативного вмешательства

В случае необходимости инвазивных процедур или хирургических вмешательств прием препарата Ксарелто 2,5 мг следует прекратить как минимум за 12 часов до начала вмешательства, если это возможно и основано на клиническом решении врача. Если оперативное вмешательство можно отсрочить и антитромбоцитарный эффект не соответствует необходимому уровню, прием ингибиторов агрегации тромбоцитов следует прекратить в соответствии с инструкцией по медицинскому применению препарата. Если процедуру нельзя отложить, следует оценить повышение риска кровотечения в зависимости от срочности вмешательства.

Применение препарата Ксарелто необходимо восстановить как можно скорее после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, как только достигнут адекватный гемостаз и если применение препарата позволяет клиническая ситуация в целом, установленная врачом (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

Риск развития кровотечений может увеличиваться с возрастом (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Дерматологические реакции

Серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз и DRESS-синдром (реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами), в связи с применением ривароксабана зарегистрированы в послерегистрационный период (см. раздел «Побочные реакции»). Риск этих реакций у пациентов, вероятно, самый высокий в начале терапии: появление реакций в большинстве случаев происходило в течение первых недель лечения. При первых проявлениях тяжелых кожных высыпаний (например, генерализация, интенсификация и/или образование пузырей) или любых других признаках гиперчувствительности в сочетании с поражением слизистой следует прекратить применение ривароксабана.

Информация о вспомогательных веществах

Препарат Ксарелто содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными заболеваниями, сопровождающиеся непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы, не должны применять этот препарат.

Женщины репродуктивного возраста/Контрацепция

Женщинам репродуктивного возраста следует применять препарат Ксарелто только с эффективной контрацепцией.

Обобщенный профиль безопасности

Безопасность ривароксабана изучали в 13 исследованиях III фазы с участием 53103 пациентов, получавших терапию ривароксабаном (см. Таблицу 5).

Таблица 5. Количество пациентов, общая суточная доза и максимальная продолжительность лечения в течение исследований III фазы:

*Пациенты, получившие хотя бы одну дозу ривароксабана.

Чаще всего пациенты, получавшие ривароксабан, сообщали о таких отмеченных побочных реакциях, как кровотечения (см. Раздел «Особенности применения» и приведенный ниже подпункт «Информация по отдельным побочным реакциям») (см. Таблицу 6). Частыми были сообщения про носовые кровотечения (4,5%) и кровотечения желудочно-кишечного тракта (3,8%).

Таблица 6. Частота развития кровотечений * и анемии у пациентов, получавших ривароксабан в течение исследований III фазы

* Для всех исследований ривароксабана все явления кровотечений собраны и рассмотрены; 

** В исследовании COMPASS частота анемии была низкой при использовании выборочного подхода к сбору информации о побочных явлениях.

Ниже в таблице 7 приведены побочные реакции, возникающие при применении препарата Ксарелто®. Побочные реакции распределены по классам систем органов (MedDRA) и частоте. Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 - <1/10); редко (≥1/1000 - <1/100); единичные случаи (≥1/10000 - <1/1000);очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть установлена, по имеющимся данным).

Таблица 7. Все побочные реакции, которые отмечались у пациентов, принимавших участие в исследованиях III фазы * или в послерегистрационный период

A Наблюдались во время профилактики ВТЭ у взрослых пациентов, которым проводилось плановое оперативное вмешательство по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов.

B Наблюдались во время лечения ТГВ, ТЭЛА и профилактики рецидивов очень часто у женщин <55 лет.

Определялись как нечастые при проведении профилактики атеротромботических явлений у пациентов, перенесших ОКС (после ЧКВ).

* Был применен заранее определенный выборочный подход к сбору информации о побочных реакциях. Поскольку частота побочных реакций не увеличилась и не были идентифицированы новые побочные реакции, данные исследования COMPASS не были включены для расчета частоты в данной таблице.

Информация об отдельных побочных реакциях

Учитывая фармакологический механизм действия ривароксабана, применение Ксарелто может ассоциироваться с повышенным риском возникновения внутреннего или открытого кровотечения в любых тканях и органах, что может приводить к постгеморрагической анемии. Симптомы и степень тяжести (включая летальные исходы) зависят от локализации и выраженности кровотечения и/или анемии (см. раздел «Передозирование/лечение кровотечения»). В ходе клинических исследований кровотечения из слизистых оболочек (например, носовые кровотечения, кровотечения из десен, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из органов мочеполовой системы, включая аномальное влагалищное кровотечение или усиление менструального кровотечения) и анемия встречались чаще при длительном лечении годами.

Ввиду этого, кроме надлежащего клинического наблюдения, в соответствующих случаях целесообразно проводить лабораторный контроль показателей гемоглобина/гематокрита с целью выявления скрытых кровотечений и определения клинической значимости явных кровотечений. Риск возникновения кровотечения может быть выше у определенных групп пациентов, например, у пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или у пациентов, одновременно принимающих препарат, влияющий на гемостаз (см. Особенности применения/Риск развития кровотечений).

Возможно увеличение интенсивности и/или продолжительности менструальных кровотечений. Проявлениями геморрагических осложнений могут быть слабость, бледность, головокружение, головные боли или отек невыясненной этиологии, диспноэ, шок неизвестной этиологии. В некоторых случаях, как следствие анемии, наблюдались такие симптомы ишемии сердца, как боль в груди или стенокардия.

При применении препарата Ксарелто сообщалось о вторичных осложнениях, известных как следствие тяжелого кровотечения, таких как компартмент-синдром и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Поэтому при оценке состояния пациента, которому назначают антикоагулянты, следует взвешивать риск возникновения кровотечения.

Сообщения о нежелательных побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важны. Они позволяют проводить непрерывный мониторинг соотношения польза/риск применения препарата. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

В зафиксированных единичных случаях передозировки до 600 мг не наблюдались такие осложнения, как кровотечение или другие побочные реакции. Вследствие ограниченной абсорбции при введении препарата в дозах, значительно превышающих терапевтические (50 мг или выше), ожидается эффект насыщения без дальнейшего роста среднего уровня в плазме крови.

Имеется специфическое нейтрализующее средство (андексанет альфа), которое противодействует фармакологическим эффектам ривароксабана (см. краткую характеристику препарата андексанет альфа). При передозировке препарата для уменьшения всасывания ривароксабана можно применять активированный уголь.

Лечение кровотечений

При возникновении у пациента, получающего ривароксабан, осложнений в виде кровотечения следует отложить прием следующей дозы ривароксабана или прекратить лечение в зависимости от ситуации. Период полувыведения ривароксабана составляет примерно 5–13 часов (см. раздел «Фармакокинетика»). Лечение следует назначать индивидуально в зависимости от интенсивности и локализации кровотечения. В случае необходимости можно провести надлежащее симптоматическое лечение, например, механическую компрессию при интенсивном кровотечении из носа, хирургический гемостаз с процедурами контроля кровотечения, восстановление водно-электролитного баланса и гемодинамическую поддержку, переливание препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы в зависимости от ассоциированной) или тромбоцитов.

Если после применения указанных выше мер кровотечение не прекратилось, следует рассмотреть возможность применения специфического нейтрализующего средства (андексанета альфа), ингибитора фактора Xa, противодействующего фармакологическим эффектам ривароксабана, или специальных прокоагулянтных препаратов обратного действия, таких как концентрат протромбин протромбинового комплекса (АРСС) или рекомбинантный фактор VIIa (rf VIIa).

Однако клинический опыт применения этих лекарственных средств при передозировке ривароксабана ограничен. Рекомендации также основаны на ограниченных доклинических данных. Решение о коррекции дозы рекомбинантного фактора VIIa и титрования принимают с учетом степени контроля над кровотечением. При массивных кровотечениях следует рассмотреть вопрос о консультации гематолога в зависимости от ситуации (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Протамина сульфат и витамин К не должны влиять на антикоагулянтную активность ривароксабана. Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина пациентам, получающим ривароксабан. Научного обоснования целесообразности или опыта применения системного гемостатического препарата десмопрессина для устранения симптомов передозировки ривароксабана нет. Учитывая высокое связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не выводится из организма путем диализа.

Хранить при температуре не выше 30°С в недоступном для детей месте.

Ксарелто таблетки используются для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ), для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА у взрослых.