Ксалкори 250 мг N60 капсулы

по 10 капсул в блистере, по 1 блистеру в картонной коробке;

по 10 капсул в блистере, по 6 блистеров в картонной коробке.

Капсулы.

Основные физико-химические свойства :

капсулы 200 мг:

непрозрачного белого/непрозрачного розового цвета, желатиновые твердые капсулы размера 1, содержащие порошок от белого до бледно-желтого цвета. Дизайн печатного текста (логотипа): корпус капсулы: CRZ 200; колпачок капсулы: Pfizer; цвет чернил: черный;

капсулы 250 мг:

непрозрачного розового цвета, жесткие желатиновые капсулы размера 0, содержащие порошок от белого до бледно-желтого цвета. Дизайн печатного текста (логотипа): корпус капсулы: CRZ 250; колпачок капсулы: Pfizer; цвет чернил: черный.

Кризотинин является ингибитором рецепторов тирозинкиназы, в том числе киназы апластической лимфомы (ALK), рецептора фактора роста гепатоцитов (HGFR, c-Met) и нантского рецептора (Recepteur d'Origine Nantais, RON). В гене ALK возможны транслокации, приводящие к экспрессии онкогенных причудливых белков. Образование причудливых белков ALK приводит к активации и нарушению регуляции экспрессии и сигналов гена, что может способствовать усиленной пролиферации и выживаемости клеток в опухолях, способных выделить эти причудливые белки. Исследования на клетках с использованием линий опухолевых клеток показали, что кризотиниб осуществляет, в зависимости от концентрации, угнетение процессов фосфорилирования ALK и c-Met.

Поглощение

Среднее время достижения пиковой концентрации кризотина после перорального приема разовой дозы и абсорбции препарата равно 4 - 6 часам. Равновесное состояние наступало на
15 день приема кризотиниба в дозировке 250 мг дважды в сутки и сохранялось стабильным. Медианная норма накопления при этом равнялась 4,8. В диапазоне доз 200–300 мг дважды в сутки системная экспозиция в равновесном состоянии (C _min и AUC) возрастала более чем пропорционально росту дозы.

После перорального приема разовой дозы 250 мг средняя абсолютная биодоступность кризотиниба составляла 43% (диапазон от 32% до 66%).

Обогащенная жирами пища снижала AUCinf и C _max кризиса приблизительно на 14%. Ксалкори можно принимать как с пищей, так и вне зависимости от приема пищи (см. Способ применения и дозы).

Распределение

Геометрический средний объем распределения (Vss) кризотиниба после введения дозы 50 мг составил 1,772 л, что свидетельствует об интенсивном распределении препарата в тканях из плазмы крови.

Связывание кризотиниба с белками плазмы крови in vitro составляет 91% независимо от концентрации препарата. Исследования in vitro свидетельствуют, что кризотиниб является субстратом
P-гликопротеина. Соотношение концентраций препарата в крови и плазме составляет
примерно 1.

Метаболизм

Исследования in vitro показали, что кризотиниб претерпевает метаболические превращения преимущественно под влиянием CYP3A4/5. Первичные пути метаболических превращений у человека – это окисление пиперидинового кольца с образованием лактама кризотиниба и О-деалкилирования с последующей конъюгацией О-деалкилированных метаболитов в фазе 2.

Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что кризотиниб выступает ингибитором CYP3A с переменной активности во времени.

Вывод

Средний терминальный период полувыведения кризотиниба после приема разовой дозы составлял 42 часа.

После введения разовой дозы 250 мг радиоактивно меченного кризотинибу здоровым добровольцам 63% и 22% полученной дозы радиоактивности выводилось с стулом и мочой соответственно. Неизмененный кризотиниб обеспечивал 53% и 2,3% полученной дозы в стуле и моче соответственно.

Средний воображаемый клиренс (CL/F) кризотиниба в равновесном состоянии после приема 250 мг дважды в сутки (60 л/ч) был ниже по сравнению со значением CL/F после перорального приема разовой дозы 250 мг (100 л/час). Вероятно, что это объясняется аутоугнетением активности CYP3A кризотинибом после многократного приема.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушение функций печени. Поскольку кризотиниб испытывает интенсивные метаболические превращения в печени, нарушение функций этого органа, вероятно, приведет к росту концентрации кризотиниба в плазме крови. В то же время, применение Ксалкори для лечения пациентов с нарушениями функции печени не исследовали. К участию в клинических исследованиях не допускались пациенты с уровнями АЛТ или АСТ, которые превышали верхний предел нормы более чем в 2,5 раза (или более чем в 5 раз, если такое повышение обусловлено метастазами в печень). Также из числа участников исследования исключали пациентов с повышением уровней общего билирубина, превышающего верхний предел нормы более чем в 1,5 раза (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Нарушение функции почек. Специализированных исследований применения Ксалкори пациентам с нарушениями функций почек не проводилось. В исследовании Б минимальные значения концентрации в равновесном состоянии у пациентов с легкими (клиренс креатинина (КлКр) 60 – 90 мл/мин, N = 47) и умеренными (КлКр 30 – 60 мл/мин, N = 27) нарушениями функций почек не отличались от аналогичных значений у пациентов с нормальной функцией почек (КлКр > 90 мл/мин, N = 33). Данные о применении препарата в лечении пациентов с тяжелыми поражениями почек ограничены (N = 1), а сведения о лечении пациентов с терминальными поражениями почек отсутствуют (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Этническая принадлежность. У пациентов-азиатов значения C _max и AUCt кризотиниба в равновесном состоянии после введения в дозе 250 мг дважды в день были в 1,57 и 1,5 раза по сравнению с соответствующими значениями, полученными у пациентов других этнических групп.

Электрофизиология сердца

Потенциальную способность кризотиниба удлинять интервал QT оценивали у всех пациентов, принимавших Ксалкори в дозе 250 мг дважды в день. Для оценки влияния кризотиниба на продолжительность интервала QT проводили регистрацию ЭКГ в трех повторах после приема разовой дозы и достижения равновесного состояния.

С помощью автоматизированного машинного анализа ЭКГ было обнаружено, что у 4 пациентов с 308 (1,3%) интервал QTcF (интервал QT, скорректированный методом Fridericia) равнялся или превышал 500 мс, а у 10 пациентов с 289 (3,5%) наблюдали удлинение QTcF от исходного уровня на 60 мс или больше. Фармакокинетический/фармакодинамический анализ указывал на возможность зависимого от концентрации удлинения QTcF (см. раздел «Особенности применения»).

Антинеопластические средства – ингибиторы протеинкиназы. Код АТХ L01XE16

Лекарственные препараты, которые могут повысить концентрацию кризотиниба в плазме крови

Комбинированное введение кризотиниба и мощных ингибиторов CYP3A4 повышает концентрацию кризотиниба в плазме крови (см. раздел «Фармакокинетика»). Не следует применять одновременно с мощными ингибиторами CYP3A, среди которых атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, тролеандомицин и вориконазол. Не следует употреблять грейпфруты или грейпфрутовый сок, которые также могут повышать концентрацию кризотиниба в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при одновременном использовании препарата с умеренными ингибиторами CYP3A.

Лекарственные средства, которые могут снизить концентрацию кризотиниба в плазме крови

Комбинированное введение кризотиниба и мощных индукторов CYP3A снижает концентрацию кризотиниба в плазме крови (см. раздел «Фармакокинетика»). Следует избегать одновременного применения с мощными индукторами CYP3A, включая карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампин и препараты зверобоя.

Лекарственные средства, концентрация которых в плазме может измениться под влиянием кризотиниба

Кризотиниб ингибирует активность CYP3A как in vitro , так и in vivo (см. раздел «Фармакокинетика»). Может возникнуть потребность в снижении дозы препаратов, метаболизм которых преимущественно осуществляется CYP3A, при одновременном их использовании с кризотином.

Не следует назначать кризотиниб одновременно с субстратами CYP3A, имеющими узкий диапазон терапевтических показаний. Перечень таких препаратов включает альфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус.

Комбинированное применение кризотиниба с субстратами CYP3A

Кризотиниб ингибирует активность CYP3A как in vitro , так и in vivo . Комбинированное введение кризотиниба (250 мг дважды в сутки в течение 28 дней) пациентам приводило к 3,7-кратному росту геометрического среднего AUC мидазолама по сравнению с применением мидазолама в монотерапии. Это свидетельствует, что кризотиниб является умеренным ингибитором CYP3A.

Одновременное применение кризотиниба и ингибиторов CYP3A

Комбинированное пероральное применение разовой дозы кризотиниба (150 мг) в комбинации с кетоконазолом (мощный ингибитор CYP3A) в дозе 200 мг дважды в сутки приводило к повышению уровней системной экспозиции кризотиниба. Значения AUC _inf и C _max при этом были примерно в 3,2 и 1,4 раза больше соответствующих значений, полученных при применении кризотиниба в монотерапии. В то же время, оценку выраженности влияния ингибиторов CYP3A на экспозицию кризотинибу в равновесном состоянии не проводили.

Одновременное применение кризотиниба и индукторов CYP3A

Комбинированное введение разовой дозы кризотиниба (250 мг) и мощного индуктора CYP3A, рифампина (600 мг 1 р.д.) приводило к снижению AUC _inf и C _max на 82% и 69% соответственно по сравнению с применением кризотиниба в монотерапии. В то же время оценку влияния индукторов CYP3A на экспозицию кризотиниба в равновесном состоянии не проводили.

Одновременное применение кризотиниба и антацидов

Растворимость кризотиниба в воде зависит от уровня рН: с повышением уровня рН растворимость снижается. Лекарственные средства, повышающие уровень рН желудочного сока (например, ингибиторы протонной помпы, блокаторы Н2 или антацидные препараты), могут снижать растворимость кризотиниба и, соответственно, его биодоступность. Однако особых исследований не проводили.

Одновременное применение с другими субстратами CYP

Исследования in vitro показали, что маловероятно, что обусловленное влиянием кризотиниба угнетение метаболизма субстратов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6 станет причиной клинических взаимодействий лекарственных препаратов.

Исследование in vitro на гепатоцитах человека показало малую вероятность того, что обусловленное влиянием кризотини на индуцирование метаболизма веществ-субстратов CYP1A2 или CYP3A станет причиной клинических взаимодействий лекарственных препаратов. 

Одновременное применение с субстратами транспортеров

Кризотиниб in vitro является ингибитором Р-гликопротеина (Р-ГП). Таким образом, кризотиниб потенциально способен повышать концентрации субстратов Р-гп в плазме крови, которые применяют одновременно с кризотином.

Кризотиниб в терапевтических концентрациях in vitro не ингибирует активность накопительных транспортных белков OATP1B1 или OATP1B3 печени человека. Таким образом, маловероятно, что обусловленное влиянием кризотиниба угнетение поглощения субстратов этих транспортеров в печени станет причиной клинических взаимодействий лекарственных препаратов.

действующее вещество:кризотиниб;

1 капсула содержит 200 мг или 250 мг кризотиниба;

другие составляющие: кремния диоксид коллоидный безводный, целлюлоза микрокристаллическая, кальция фосфат двухосновный безводный, натрия крахмальгликолят (Тип А), магния стеарат, желатин, титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е172 гидроксид, железа оксид черный (Е 172).

Исследования влияния Ксалкори на способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводили. Однако необходимо рекомендовать пациентам соблюдать осторожность при управлении автомобилем или работе с механизмами из-за риска возникновения расстройств зрения, головокружения или утомляемости (см. «Побочные реакции») .

Из-за особенностей механизма действия Ксалкори может влиять на плод в случае назначения этого препарата женщинам во время беременности. Адекватных и хорошо контролируемых исследований Ксалкори беременным женщинам не проводилось. В доклинических исследованиях на крысах кризотиниб оказывал эмбриотоксическое и фетотоксическое влияние при уровнях экспозиции, эквивалентных и более значимых, по сравнению с экспозицией в организме человека при применении рекомендованных клинических доз 250 мг дважды в день.

Следует рекомендовать женщинам репродуктивного возраста избегать наступления беременности во время лечения препаратом Ксалкори. Людям, принимающим этот препарат (женщинам репродуктивного возраста или партнерам таких женщин) необходимо использовать надлежащие средства контрацепции в течение курса лечения и не менее 90 дней после завершения лечения. Если этот препарат применяют во время беременности, или при наступлении беременности у пациентки (или партнерши пациента) в течение лечения этим препаратом необходимо информировать пациента или пациентку о потенциальном риске для плода.

На сегодняшний день неизвестно, выделяется ли препарат Ксалкори в грудное молоко. В связи с тем, что многие препараты выводятся с грудным молоком человека, а под влиянием препарата Ксалкори в период кормления грудью возможно возникновение серьезных нежелательных реакций у младенцев, следует принять решение о прекращении или кормлении грудью или лечении препаратом в зависимости от пользы препарата. для матери.

Безопасность и эффективность Ксалкори детям не установлена.

Ксалкори показан для лечения пациентов с местно распространенной или метастатической формой немелкоклеточного рака легких, у которых обнаружена патологическая экспрессия гена киназы анапластической лимфомы (ALK).

Повышенная чувствительность к кризотинибу или любому другому компоненту препарата.

Рекомендуемая дозировка

Рекомендуемая доза Ксалкори – 250 мг перорально дважды в день. Лечение следует продолжать, пока пациент не получает клиническую пользу от терапии. Капсулы Ксалкори нужно проглатывать целиком и можно принимать независимо от еды. Если прием дозы препарата был пропущен, следует принять эту дозу, за исключением случаев, когда до приема следующей дозы осталось менее 6 часов.

Изменение дозировки

Исходя из индивидуальных показателей безопасности и переносимости может возникнуть необходимость прерывания применения и/или снижения дозы препарата. Если требуется снижение дозы, следует снизить дозу Ксалкори до 200 мг перорально дважды в день. Если существует потребность в дальнейшем снижении дозы, то исходя из индивидуальных показателей безопасности и переносимости следует снизить дозу Ксалкори до 250 мг перорально один раз в день. Рекомендации по снижению дозы в случае гематологической и негематологической токсичности приведены в таблицах 1 и 2.

Таблица 1. Изменения дозировки Ксалкори (гематологическая токсичность ^а )

Таблица 2. Изменения дозировки Ксалкори (негематологическая токсичность)

Следует проводить общий клинический анализ крови (включая развернутую лейкоцитарную формулу) ежемесячно и при наличии клинических показаний. При возникновении отклонений 3 или 4 степеней или развитии лихорадки или инфекции повторные анализы необходимо проводить чаще. Показатели функциональных проб печени следует контролировать ежемесячно и при наличии клинических показаний. При возникновении отклонений 2, 3 или 4 степеней повторные анализы необходимо проводить чаще.

Особенности применения.

Гепатотоксичность

Имели место случаи гепатотоксичности, что обусловлено применением препарата, с летальным исходом. Такие случаи в клинических исследованиях возникали у менее 1% пациентов, получавших лечение препаратом Ксалкори. У менее чем 1% пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, наблюдали одновременное повышение АЛТ до значений, более чем в 3 раза превышающих верхнюю границу нормы, и билирубина до уровней, более чем в
2 раза превышали верхний предел нормы. Уровни щелочной фосфатазы при этом были нормальными. У 7% пациентов в исследовании А и у 4% пациентов в исследовании Б наблюдали повышение АЛТ до значений, более чем в 5 раз превышающих верхнюю границу нормы. Эти изменения лабораторных показателей обычно были бессимптомными и носили обратимый характер при временном прекращении лечения препаратом. Пациенты обычно восстанавливали лечение в меньшей дозе и не ощущали рецидивов. Однако 3 пациентам с исследованием А (2%) и 1 пациенту с исследованием Б (менее 1%) пришлось окончательно отменить лечение. Повышение уровней трансаминаз обычно имело место в течение первых 2 месяцев лечения. Показатели функциональных проб печени, включая уровни АЛТ и общего билирубина, следует контролировать ежемесячно.

Пневмонит

В клинических исследованиях Ксалкори связывали с развитием тяжелых, опасных для жизни или летальных исходов пневмонита. Это заболевание возникало у 4 пациентов из 255, участвовавших в исследованиях А и Б (1,6%). Все случаи развились в течение первых 2 месяцев с момента начала лечения. Следует контролировать состояние пациентов с целью выявления симптомов, свидетельствующих о развитии пневмонита. Если у пациентов возникает связанный с лечением пневмонит, следует исключить другие причины его возникновения и окончательно прекратить лечение Ксалкори (см. способ применения и дозы).

Удлинение интервала QT

Наблюдали удлинение интервала QTc. Следует избегать применения Ксалкори для лечения пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT. У пациентов с застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмиями, нарушениями баланса электролитов или у пациентов, принимающих препараты, удлиняющие интервал QT, следует периодически проверять показатели электрокардиографии (ЭКГ) и уровней электролитов. Пациентам, у которых возникает удлинение интервала QTc 4 степени, следует окончательно отменить лечение препаратом Ксалкори. Пациентам с удлинением интервала QTc 3 степени следует приостановить лечение препаратом Ксалкори, пока не будет достигнуто выздоровление до 1 степени, затем возобновить лечение в дозе 200 мг дважды в день. В случае рецидивов удлинения интервала QTc 3 степени следует приостановить лечение Ксалкори, пока не будет достигнуто выздоровление до 1 степени,
250 мг 1 раз в день. В случае последующих рецидивов удлинения интервала QTc 3 степени следует окончательно отменить лечение Ксалкори (см. способ применения и дозы и Фармакокинетика).

Тестирование гена ALK

Для отбора пациентов, которым будет назначено лечение Ксалкори, необходимо проводить выявление ALK-положительного НИКРЛ. Для обнаружения необходимо использовать утвержденный FDA метод, предназначенный для такого тестирования (см. «Клинические исследования»).

Оценку НДКРЛ на наличие ALK должны проводить лаборатории, доказавшие свою квалификацию в проведении исследований по конкретной примененной методике. Неправильное проведение исследования может дать ненадежные результаты.

Особые меры безопасности .

Применение пожилым людям

Количество участников в возрасте от 65 лет в клинических исследованиях Ксалкори не было достаточным, чтобы оценить сходство или различие реагирования пациентов этой возрастной группы по сравнению с более молодыми пациентами. Возраст более 65 лет имел 19 из 136 участников исследования А (14%) и 16 из 119 (13%) участников исследования Б.

Нарушение функций печени

Применение Ксалкори для лечения пациентов с нарушениями функции печени не исследовали. Поскольку кризотиниб испытывает интенсивные метаболические превращения в печени, нарушение функций этого органа, вероятно, приведет к росту концентрации кризотиниба в плазме крови. К участию в клинических исследованиях не допускались пациенты с уровнями АСТ или АЛТ, которые превышали верхний предел нормы более чем в 2,5 раза (или более чем в 5 раз, если такое повышение обусловлено метастазами в печени). Также из числа участников исследования исключали пациентов с повышением уровней общего билирубина, превышающего верхний предел нормы более чем в 1,5 раза. Таким образом, при лечении пациентов с нарушениями функций печени следует проявлять осторожность (см. раздел Фармакокинетика).

Нарушение функции почек

Пациенты с легкими нарушениями функций почек (клиренс креатинина 60-90 мл/мин) и умеренными (клиренс креатинина 30-60 мл/мин) не требуют снижения начальной дозы препарата, поскольку в исследовании Б минимальные значения концентрации в равновесном состоянии у таких групп пациентов не отличались от аналогичных значений у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина > 90 мл/мин). Потребность в коррекции начальной дозы для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек не может быть установлена, поскольку клинические и фармакокинетические сведения были получены только в отношении одного пациента из этой группы. Кроме того, нет данных о применении препарата пациентам с терминальной стадией заболевания почек. Таким образом, при лечении пациентов с тяжелыми нарушениями функций почек

Краткий обзор профиля безопасности

Описанные ниже данные отражают реакции на применение препарата Ксалкори у 1669 пациентов с распространенным ALK-положительным НДКРЛ, участвовавших в 2-х рандомизированных исследованиях 3 фазы (исследования 1007 и 1014) и в 2-х несравнимых исследованиях (исследования 1005 и 10). и у 53 пациентов с ROS1-положительным распространенным НДКРЛ, принимавших участие в несравнимом исследовании 1001; всего у 1722 пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»). Эти пациенты получали непрерывный курс лечения кризотинибом в дозе 250 мг перорально 2 раза в день. В исследовании 1014 медиана продолжительности терапии составляла 47 недель для пациентов в группе кризотиниба (N=171); для пациентов, перешедших из группы химиотерапии для лечения кризотинибом (N = 109) медиана продолжительности лечения составляла 23 недели. В исследовании 1007 медиана длительность исследуемого лечения составляла 48 недель для пациентов в группе кризотиниба (N = 172). Для пациентов с ALK-положительным НДКРЛ в исследованиях 1001 (N=154) и 1005 (N=1063) медиана продолжительности лечения составляла 57 и 45 недель соответственно. Для пациентов с ROS1-положительным НДКРЛ в исследовании 1001 (N=53) медиана продолжительности лечения составляла 101 неделю.

Наиболее тяжелыми побочными реакциями у 1722 пациентов с ALK-положительным или ROS1-положительным распространенным НДКРЛ были гепатотоксичность, ИЗЛ/пневмонит, нейтропения и удлинение интервала QT (см. «Особенности применения»). Наиболее частыми побочными реакциями (≥25%) у пациентов с ALK-положительным или ROS1-положительным НДКРЛ были нарушения зрения, тошнота, диарея, рвота, отеки, запор, повышение трансаминаз, утомляемость, снижение аппетита, головокружение и нейропатия.

Наиболее частыми побочными реакциями (≥3%, частота возникновения реакции по какой-либо причине), требовавших приостановки применения препарата, были нейтропения (11%), увеличение уровня трансаминаз (7%), рвота (5%) и тошнота (4%). ). Наиболее частыми побочными реакциями (≥3%, частота возникновения по какой-либо причине), требовавших снижения дозы препарата, были увеличение уровня трансаминаз (4%) и нейтропения (3%). Побочные реакции по какой-либо причине, связанные с окончательным прекращением лечения, возникали у 302 (18%) пациентов, из которых наиболее частыми (≥1%) были интерстициальное заболевание легких (1%) и повышение уровня трансаминаз (1%). .

Обзор побочных реакций в табличном виде

В таблице 7 приведены побочные реакции у 1722 пациентов с ALK-положительным или ROS1-положительным распространенным НДКРЛ, получавших лечение кризотинибом в 2-х рандомизированных исследованиях 3 фазы (1007 и 1014) и 2-х несравнимых клинических исследованиях (1005 и 1 см. раздел «Фармакодинамика»).

Побочные реакции, указанные в таблице 7, классифицированы по классам систем органов и частоте возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 – < 1/10); нечасто (≥1/1000 – < 1/100); редко (≥10 000 – < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000), неизвестно (невозможно рассчитать частоту по имеющимся данным). В пределах каждой группы побочные эффекты представлены в порядке убывания степени их тяжести.

Таблица 7. Побочные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях кризотиниба (N=1722)

Названия явлений, касающиеся одного медицинского понятия или заболевания, были сгруппированы, и отражены в виде одной побочной реакции на лекарственное средство в таблице 7. Ниже в скобках указаны явления, фактически зарегистрированные в исследовании до даты прекращения сбора данных, отнесенных к соответствующей побочной реакции на лекарственное средство

^a Нейтропения (фебрильная нейтропения, нейтропения, снижение числа нейтрофилов).

^b Анемия (анемия, снижение уровня гемоглобина, гипохромная анемия).

^c Лейкопения (лейкопения, пониженное количество лейкоцитов).

^d Нейропатия (ощущение жжения, дизестезия, парестезия кожи, нарушения походки, гиперестезия, гипостезия, гипотония, моторная дисфункция, атрофия мышц, мышечная слабость, невралгия, неврит, периферическая нейропатия, нейротоксичность, парестезия, периферия нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, паралич малоберцового нерва, полинейропатия, сенсорные нарушения, ощущение жжения кожи).

^e Нарушения зрения (диплопия, зрительные радужные кольца, светобоязнь, фотопсия, нечеткое зрение, пониженная острота зрения, зрительная яркость, нарушение зрения, зрительная персеверация, помутнение стекловидного тела).

^f Головокружение (нарушение равновесия, головокружение, постуральное головокружение, предобморочное состояние).

^g Брадикардия (брадикардия, снижение ЧСС, синусовая брадикардия).

^h Сердечная недостаточность (сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, пониженная фракция выброса, левожелудочковая недостаточность, отек легких). В ходе клинических исследований (n = 1722) у 19 (1,1%) пациентов, получавших лечение кризотинибом, была зарегистрирована сердечная недостаточность любой степени, у 8 (0,5%) пациентов – сердечная недостаточность 3 или 4 степени у 3 (0,2%) пациентов – летальный случай.

ⁱ Интерстициальное заболевание легких (острый респираторный дистресс-синдром, альвеолит, интерстициальное заболевание легких, пневмонит).

^j Боли в животе (дискомфорт в животе, боли в животе, боли в нижней части живота, боли в верхней части живота, чувствительность в участке живота).

^k Эзофагит (эзофагит, язва пищевода).

^l Перфорация ЖКТ (перфорация желудочно-кишечного тракта, перфорация кишечника, перфорация толстой кишки).

^m Повышение уровня трансаминаз (повышение уровня аланина аминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, повышение уровня печеночных ферментов, патологический уровень печеночных ферментов, отклонение в показателях печеночных проб, повышение уровня трансаминаз).

ⁿ Почечная киста (почечный абсцесс, почечная киста, кровотечение из почечных кист, инфекция почечных кист).

^o Повышение уровня креатинина (повышение уровня креатинина в крови, сниженный почечный клиренс креатинина).

^отек (отек лица, генерализованный отек, локализованное опухание, локализованный отек, отеки, периферический отек, периорбитальный отек).

^q Снижение уровня тестостерона в крови (снижение уровня тестостерона в крови, гипогонадизм, вторичный гипогонадизм).

Описание отдельных побочных реакций

Гепатотоксичность

В исследованиях кризотиниба с участием 1722 пациентов были случаи гепатотоксичности, обусловленной применением препарата, с летальным исходом в 0,1%. У менее чем 1% пациентов, получавших кризотиниб, наблюдали одновременное повышение АЛТ и/или АСТ до значений ≥3×ВМН и билирубина до уровней ≥2×ВМН. Уровни щелочной фосфатазы значительно не повышались (≤2 × ВМН).

Повышение АЛТ или АСТ до 3 или 4 степени наблюдалось у 187 (11%) и 95 (6%) пациентов соответственно. У семнадцати (1%) пациентов возникала необходимость в окончательном прекращении лечения, связанном с повышением уровня трансаминаз, хотя эти реакции, как правило, корректировались изменением дозы, как определено в таблице 6 (см. раздел «Способ применения и дозы»). В рандомизированном исследовании 3 фазы 1014 наблюдалось повышение АЛТ или АСТ до 3 или 4 степени у 15% и 8% пациентов, получавших кризотиниб, против 2% и 1% пациентов, получавших химиотерапию. В рандомизированном исследовании 3 фазы 1007 наблюдалось увеличение повышений АЛТ или АСТ до степени 3 или 4 у 18% и 9% пациентов, получавших кризотиниб, и у 5% и <1% пациентов, получавших химиотерапию.

Повышение уровней трансаминаз обычно наблюдалось в течение первых 2-х месяцев лечения. В исследованиях кризотиниба у пациентов с ALK-положительным или ROS1-положительным НДКРЛ медиана времени до начала повышения уровня трансаминаз 1 или 2 степени составляла 23 дня. Медиана времени до начала повышения уровня трансаминаз 3 или 4 степени составляла 43 дня.

Повышение уровней трансаминаз 3 и 4 степени, как правило, было обратимо после приостановления лечения. В исследованиях кризотиниба с участием пациентов с ALK-положительным или ROS1-положительным НДКРЛ (N=1722) снижали дозу в связи с повышением уровня трансаминаз 76 (4%) больным. У семнадцати (1%) пациентов возникала потребность в окончательном прекращении лечения.

Необходимо контролировать состояние пациентов с наличием гепатотоксичности и лечить при ее возникновении в соответствии с рекомендациями в разделах «Способ применения и дозы» и «Особенности применения».

Воздействие на желудочно-кишечный тракт

Тошнота (57%), диарея (54%), рвота (51%), запор (43%) по какой-либо причине были наиболее распространенными зарегистрированными побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта. Большинство побочных явлений были слабой или умеренной степенью тяжести. Медиана времени до появления тошноты и рвоты составляла 3 дня, при этом частота этих явлений снижалась после 3-х недель лечения. Поддерживающий уход должен включать в себя использование противорвотных лекарственных средств. Медиана времени до появления диареи и запора составляла 13 и 17 дней соответственно. Поддерживающая терапия диареи и запора должна включать использование стандартных противодиарейных и слабительных лекарственных средств соответственно.

В клинических исследованиях кризотиниба сообщалось о случаях перфорации желудочно-кишечного тракта. Во время постмаркетингового применения кризотиниба сообщалось о летальных случаях перфорации желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения»).

Удлинение интервала QT

В исследовании с участием пациентов с ALK-положительным или ROS1-положительным распространенным НДКРЛ QTcF (интервал QT, скорректированный по методу Фредерика) ≥500 мс был зафиксирован у 34 (2,1%) из 1619 пациентов с по меньшей мере одним исследованием ЭКГ после начального при этом максимальное увеличение QTcF ≥60 мс по сравнению с начальным уровнем наблюдалось у 79 (5,0%) из 1585 пациентов с начальным и по меньшей мере одним дополнительным исследованием ЭКГ. Увеличение интервала QT на электрокардиограмме 3 или 4 степени по какой-либо причине было зарегистрировано у 27 (1,6%) из 1722 пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»).

В несравнимом субисследовании ЭКГ (см. раздел «Фармакодинамика») с использованием слепого неавтоматизированного метода считывания ЭКГ у 11 (21%) пациентов наблюдалось увеличение QTcF от ≥30 до <60 мс по сравнению с начальным значением и у 1 (2%) пациента зарегистрировано увеличение QTcF ≥60 мс по сравнению с начальным значением. Ни у одного пациента не зафиксировано максимальное значение QTcF ≥480 мс. Анализ центральной тенденции показал, что самое среднее изменение QTcF от начального уровня составляло 12,3 мс (95% ДИ 5,1–19,5 мс, среднее значение рассчитано по методу наименьших средних квадратов [LS], полученное путем дисперсионного анализа [ANOVA] ) и была достигнута через 6 часов после применения дозы в 1 день 2 цикла.

Удлинение QT может вызвать аритмию и является фактором риска внезапной смерти. Удлинение QT может клинически проявляться в виде брадикардии, головокружения и обморока. Нарушения электролитного баланса, обезвоживание и брадикардия могут дополнительно увеличивать риск удлинения интервала QTc, поэтому рекомендуется периодический контроль ЭКГ и уровня электролитов у пациентов с проявлениями ЖКТ токсичности (см. раздел «Особенности применения»).

Брадикардия

В исследованиях кризотиниба у пациентов с ALK-положительным или ROS1-положительным распространенным НДКРЛ сообщалось о возникновении брадикардии по какой-либо причине у 219 (13%) из 1722 пациентов, получавших кризотиниб. Большинство побочных явлений было средней тяжести. В целом у 259 (16%) из 1666 больных с, по меньшей мере, одной оценкой основных показателей жизнедеятельности после начальной оценки частота пульса составляла <50 уд./мин.

Поэтому следует тщательно оценивать возможность одновременного применения лекарственных средств, ассоциированных с брадикардией. Рекомендации по лечению пациентов, у которых развивается симптоматическая брадикардия, приведены в разделах «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий».

Интерстициальное заболевание легких/пневмонит

У пациентов во время лечения кризотинибом могут возникать тяжелые, опасные для жизни или летальные случаи интерстициального заболевания легких или пневмонита. В исследованиях кризотиниба с участием пациентов с ALK-положительным или ROS1-положительным НДКРЛ (N=1722) сообщалось о возникновении ИЗЛ по какой-либо причине любой степени у 50 (3%) пациентов, получавших кризотиниб, в том числе у 18 (1%) пациентов это заболевание было 3 или 4 степени и у 8 (<1%) пациентов имело летальное последствие. На основании оценки независимого наблюдательного комитета (IRC) пациентов с ALK-положительным НДКРЛ (N=1669) у 20 (1,2%) возник ИЗЛ/пневмонит, в том числе у 10 (<1%) пациентов – с летальным исходом. Эти случаи наблюдались обычно в течение 3 мес после начала лечения. Следует контролировать состояние пациентов с целью выявления симптомов, что свидетельствуют о развитии ИЗЛ/пневмонита. Следует исключить другие причины возникновения ИЗЛ/пневмонита (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Воздействие на зрение

В клинических исследованиях кризотиниба с участием пациентов с распространенным НДКРЛ, положительным к ALK или ROS1 (N=1722), сообщалось о дефекте поля зрения 4 степени с потерей зрения у 4 (0,2%) пациентов. Атрофия зрительного нерва и заболевания зрительного нерва отмечались как возможные причины потери зрения (см. раздел «Особенности применения»).

Расстройства зрения любой степени по какой-либо причине, чаще нарушение зрения, фотопсию, нечеткость зрения, помутнение стекловидного тела, наблюдались у 1084 (63%) из 1722 пациентов, получавших кризотиниб. Из 1084 пациентов с нарушениями зрения у 95% такие нарушения были средней степени тяжести. У 7 (0,4%) пациентов лечение было временно приостановлено, и 2 (0,1%) пациентам снизили дозу в связи с нарушениями зрения. Лечение кризотинибом не было полностью отменено ни одному из пациентов в связи с расстройствами зрения у 1722 пациентов, получавших кризотиниб.

По результатам использования Анкеты для оценки зрительных симптомов в исследованиях ингибиторов киназы анапластической лимфомы (VSAQ-ALK) пациенты, получавшие лечение кризотинибом в исследовании 1007 и исследовании 1014, сообщали о повышении уровня зрительных расстройств по сравнению с пациентами. Расстройства зрения обычно начинаются в течение первой недели приема препарата. У большинства пациентов в группе кризотиниба в рандомизированных исследованиях 3 фазы 1007 и 1014 (> 50%) сообщалось о нарушениях зрения, которые возникали с частотой 4–7 дней каждую неделю, продолжались до 1 минуты и имели слабое влияние или совсем не влияли (от 0 до 3 баллов из 10 максимально возможных) на повседневную деятельность, как отмечалось в анкетах VSAQ-ALK.

Офтальмологическое исследование с использованием специфических офтальмологических оценок в определенные моменты времени было проведено с участием 54 пациентов с НДКРЛ, получавших кризотиниб 250 мг 2 раза в день. У 38 (70,4%) из 54 пациентов наблюдались побочные реакции со стороны органов зрения по всем причинам в связи с лечением; из них 30 пациентов прошли офтальмологическое обследование. Из 30 пациентов офтальмологические нарушения любого типа были зарегистрированы у 14 (36,8%) пациентов и у 16 ​​(42,1%) пациентов не наблюдалось офтальмологических нарушений. Чаще отклонения выявляли при биомикроскопии с использованием щелевой лампы (21,1%), обследовании глазного дна (15,8%) и определении остроты зрения (13,2%). Предварительно имеющиеся нарушения со стороны органов зрения и сопутствующие заболевания, которые могли вызвать офтальмологические расстройства, были отмечены у многих пациентов, что не позволило установить причинно-следственную связь с применением кризотиниба. Отклонений относительно количества клеток в водянистой влаге и при исследовании водянистой влаги в передней камере глаза не обнаружено. Также не было выявлено ассоциированных с применением кризотинибу нарушений зрения, связанных с изменениями в корректированной остроте зрения, стекловидном теле, сетчатке или зрительном нерве.

Пациентам с новым эпизодом потери зрения 4 степени лечения кризотинибом следует прекратить и провести офтальмологическое обследование. Также рекомендуется офтальмологическое обследование при сохранении или усилении нарушений зрения (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Воздействие на нервную систему

Нейропатия (как указано в таблице 7) по какой-либо причине наблюдалась у 435 (25%) из 1722 пациентов, получавших лечение кризотинибом. Кроме того, в этих исследованиях также очень часто сообщалось о дисгевзии, преимущественно 1 степени тяжести.

Киста почек

Кисты почек по какой-либо причине наблюдались у 52 (3%) из 1722 пациентов, получавших кризотиниб. У некоторых пациентов наблюдалась местная инвазия кист за пределы почки. Следует рассмотреть необходимость периодического контроля, включая инструментальное обследование и анализ мочи, состояния пациентов, у которых развились почечные кисты.

Нейтропения и лейкопения

В исследованиях кризотиниба у пациентов с ALK-положительным или ROS1-положительным распространенным НДКРЛ (N=1722) сообщалось о возникновении нейтропении 3 или 4 степени у 212 (12%) пациентов, получавших кризотиниб. Медиана времени до возникновения нейтропении хоть какой степени составляла 89 дней. Нейтропения была связана с уменьшением дозы или окончательным прекращением лечения у 3% и <1% пациентов соответственно. У менее чем 0,5% пациентов в клинических исследованиях кризотиниба наблюдалась фебрильная нейтропения.

В исследованиях кризотиниба с участием пациентов с ALK-положительным или ROS1-положительным распространенным НДКРЛ (N=1722) сообщалось о возникновении лейкопении 3 или 4 степени у 48 (3%) пациентов, получавших кризотиниб. Медиана времени до возникновения лейкопении в любой степени составляла 85 дней.

Лейкопения была связана с уменьшением дозы у <0,5% пациентов, и ни один пациент не прекратил окончательно лечение кризотинибом в связи с развитием лейкопении.

В исследованиях кризотиниба с участием пациентов с ALK-положительным или ROS1-положительным распространенным НДКРЛ наблюдалось снижение уровней лейкоцитов и нейтрофилов до 3 или 4 степени с частотой возникновения 4% и 13% соответственно.

При наличии клинических показаний следует проводить общий клинический анализ крови (включая развернутую лейкоцитарную формулу). При возникновении отклонений 3 или 4 степеней или развитии лихорадки или инфекции повторные анализы необходимо проводить чаще. Информацию о пациентах с патологическими гематологическими параметрами лабораторных анализов см. в разделе «Способ применения и дозы».

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

После регистрации лекарственного средства очень важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях. Это позволяет проводить непрерывный мониторинг соотношения между пользой и рисками, связанными с применением этого лекарственного средства. Врачам следует отчитываться о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.

Нет известных случаев передозировки Ксалкори. Лечение передозировки Ксалкори должно включать общие поддерживающие меры. Известного антидота к Ксалкоре не существует.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре 15–30 °С в недоступном для детей месте.

Ксалкори 250 мг N60 капсулы применяют в качестве мототерапии при раковых опухолях. Данный препарат назначают только взрослым пациентам.