Лекарственные средства, связанные с риском кровотечений. Существует повышенный риск кровотечения через потенциальный аддитивный синергизм. Одновременное применение лекарственных средств, связанных с риском кровотечения следует назначать с осторожностью (см. Раздел «Особенности применения»).
Пероральные антикоагулянты. Не рекомендуется совместное применение препарата Коплавикс® с пероральными антикоагулянтами, поскольку это может усилить интенсивность кровотечения (см. Раздел «Особенности применения»). Хотя назначение клопидогреля в дозе 75 мг / сут у пациентов, получавших долгосрочную терапию варфарином, не меняло фармакокинетику S-варфарина или международное нормализованное отношение (МНО), одновременное применение клопидогреля и варфарина увеличивает риск возникновения кровотечений через независимые эффекты этих препаратов на гемостаз.
Ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb, / Ша. Препарат Коплавикс® следует применять с осторожностью больным, которые одновременно принимают ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb, / Ша (см. Раздел «Особенности применения»).
Гепарин. Одновременное применение гепарина не влияет на угнетающее действие клопидогреля на агрегацию тромбоцитов. Между препаратом Коплавикс® и гепарином возможна фармакодинамическая взаимодействие, может повышать риск развития кровотечений. Итак, совместное применение требует осторожности (см. Раздел «Особенности применения»).
Тромболитиков. Безопасность совместного применения клопидогреля, фибриноспецифичних или фибринонеспецифичних тромболитических средств и гепарина изучалась у больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, что наблюдалась в случае совместного применения тромболитических средств и гепарина с АСК (см. Раздел «Побочные действия»). Безопасность совместного применения препарата Коплавикс® и других тромболитических средств официально не установлена, такая комбинация требует осторожности (см. Раздел «Побочные действия»).
НПВС (нестероидные противовоспалительные средства). Во время клинического исследования, которое проводилось с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогреля и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Итак, совместное применение с НПВП, в том числе с ингибиторами ЦОГ-2, не рекомендуется (см. Раздел «Особенности применения»). При одновременном применении высоких доз салицилатов с НПВП (через взаемопосилювальний эффект) повышается риск возникновения язв и желудочно-кишечных кровотечений.
Экспериментальные данные свидетельствуют, что ибупрофен может подавлять действие низких доз аспирина на агрегацию тромбоцитов, когда они применяются одновременно. Однако недостаточность этих данных, а также статистическая недостоверность по экстраполяции данных, полученных ex vivo, на клинические случаи свидетельствуют о том, что невозможно сделать однозначных выводов о регулярного применения ибупрофена; в случае ситуативного применения ибупрофена возникновения клинически значимого эффекта маловероятно (см. раздел «Фармакодинамика»).
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина влияют на активацию тромбоцитов и повышают риск возникновения кровотечений, поэтому одновременное применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина с клопидогрелем должно проводиться с осторожностью.
Метамизол. При одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой метамизол может уменьшать влияние АСК на агрегацию тромбоцитов. В связи с этим такую комбинацию следует назначать с осторожностью пациентам, которые принимают низкие дозы АСК с целью достижения Кардиопротекторный эффекта.
Другие лекарственные средства, применяемые совместно с клопидогрелем. Поскольку метаболизм клопидогреля в активный метаболит происходит частично с помощью 2С19, применение лекарственных средств, угнетающих активность этого фермента, вероятно, приводит к снижению уровня активного метаболита клопидогреля. Клиническая значимость такого взаимодействия не определена. Следует избегать одновременного применения лекарственных средств, сильно или умеренно подавляют активность 2С19 (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).
К лекарственным средствам, сильно или умеренно подавляют активность 2С19, принадлежат омепразол и эзомепразол, флювоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин, эфавиренц.
Ингибиторы протонной помпы (ИПП). Применение омепразола 80 мг 1 раз в сутки, предназначавшийся или в то же время, что и клопидогрел, или с интервалом в 12 часов между приемом этих препаратов, уменьшало экспозицию активного метаболита на 45% (после применения нагрузочной дозы) и на 40% (на фоне применения поддерживающей дозы). Это снижение экспозиции сопровождалось уменьшением ингибирования агрегации тромбоцитов на 39% (после применения нагрузочной дозы) и на 21% (на фоне применения поддерживающей дозы). Ожидается, что эзомепразол будет вступать с клопидогрелем в подобную взаимодействие.
В обсервационных и клинических исследованиях были получены противоречивые данные о клинической значимости этого фармакокинетического (ФК) / фармакодинамического (ФД) взаимодействия риска развития серьезных сердечно-сосудистых событий. В качестве меры пресечения одновременного применения омепразола или эзомепразола рекомендуется избегать (см. Раздел «Особенности применения»).
При применении пантопразола или лансопразола наблюдалось менее выраженное уменьшение экспозиции метаболита клопидогреля.
На фоне одновременного лечения пантопразолом 80 мг один раз в сутки плазменные концентрации активного метаболита уменьшались на 20% (после применения нагрузочной дозы) и на 14% (на фоне применения поддерживающей дозы). Это сопровождалось снижением ингибирования агрегации тромбоцитов на 15% и на 11% соответственно. Эти результаты указывают на то, что клопидогрел можно применять вместе с пантопразолом.
Сейчас отсутствуют доказательные данные в пользу того, что другие лекарственные средства, снижающие кислотность желудочного сока, например, блокаторы рецепторов Н2 (кроме циметидина, являющегося ингибитором CYP2C19) или антациды, влияют на антитромбоцитарные активность клопидогреля.
Другие лекарственные средства. Не наблюдалось клинически значимого фармакодинамического взаимодействия во время совместного применения клопидогреля и атенолола, нифедипину или атенолола и нифедипину. Более того, одновременное применение фенобарбитала или эстрогена не имеет существенного влияния на фармакодинамическом активность клопидогреля.
Фармакокинетические показатели дигоксина или теофиллина не изменялись в случае их совместного применения с клопидогрелем. Антацидные средства не уменьшали абсорбцию клопидогреля.
Данные, полученные в ходе исследований по микросомах печени человека, свидетельствуют о том, что карбоксильный метаболит клопидогреля может подавлять активность цитохрома Р450 2С9. Это потенциально может приводить к повышению в плазме крови концентрации некоторых лекарственных средств, таких как фенитоин и толбутамид, а также НПВП, метаболизирующихся с помощью цитохрома Р450 2С9. Данные исследования САРRIE свидетельствуют о том, что одновременное применение фенитоина и толбутамиду с клопидогрелем является безопасным.
Лекарственные средства, субстратом которых CYP2C8. Во время исследования на здоровых добровольцах назначения клопидогреля привело к повышению высвобождения репаглинида. Исследования in vitro показали повышение экспозиции репаглинида за счет подавления CYP2C8 через метаболит клопидогреля глюкуронид. Из-за риска увеличения концентраций в плазме, следует с осторожностью назначать одновременно клопидогрел и лекарственных средств, в первую очередь выводятся за счет метаболизма CYP2C8 (например, репаглинид, паклитаксел) (см. Раздел «Особенности применения»).
Другие лекарственные средства, применяемые совместно с АСК. Урикозурические средства (бензопромарон, пробенецид, сульфинпиразон) следует применять с осторожностью, поскольку АСК может снижать эффективность урикозурических средств путем конкурентного выведение мочевой кислоты.
Метотрексат. Следует с осторожностью применять одновременно метотрексат в дозах меньших чем 15 мг / неделю и ацетилсалициловую кислоту в связи с возможностью повышения гематологической токсичности метотрексата (снижение почечного клиренса метотрексата противовоспалительными агентами и вытеснение салицилатами метотрексата из связи с белками плазмы).
Тенофовир. Одновременное применение дизопроксилфумарату тенофовир и НПВП может увеличить риск возникновения почечной недостаточности.
Вальпроевая кислота. Одновременное применение салицилатов и вальпроевой кислоты может привести к снижению связывания вальпроевой кислоты с белками и ингибирование метаболизма последних, что приводит к повышению уровней общей и свободной вальпроевой кислоты в сыворотке крови. При одновременном применении с вальпроевой кислотой АСК вытесняет ее из связи с белками плазмы, повышая токсичность последней.
Вакцина против ветряной оспы. Не рекомендуется назначать пациентам салицилаты в течение шести недель после вакцинация против ветряной оспы. Случаи синдрома Рейе возникали после назначения салицилатов во время заболевания ветряной оспой.
Ацетазоламид. Рекомендуется с осторожностью применять одновременно салицилаты с ацетазоламидом, в связи с повышенным риском возникновения метаболического ацидоза.
При одновременном применении высоких доз ацетилсалициловой кислоты и противодиабетических препаратов из группы производных сульфонилмочевины усиливается гипогликемический эффект последних за счет вытеснения сульфонилмочевины, связанной с белками плазмы, ацетилсалициловой кислотой.
При одновременном применении АСК с дигоксином концентрация последнего в плазме повышается в результате снижения почечной экскреции.
Системные глюкокортикоиды (включая гидрокортизон, который применяют для заместительной терапии при болезни Аддисона) снижают уровень салицилатов в крови и повышают риск передозировки после окончания лечения.
АПФ (АПФ) в комбинации с высокими дозами ацетилсалициловой кислоты вызывают снижение фильтрации в клубочках вследствие ингибирования вазодилататорного эффекта простагландинов и снижение антигипертензивного эффекта.
Алкоголь способствует повреждению слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и пролонгирует время кровотечения вследствие синергизма ацетилсалициловой кислоты и алкоголя. Пациентам следует сообщить о риске повреждения оболочки желудочно-кишечного тракта и кровотечения при одновременном приеме препарата с алкоголем, особенно если прием алкоголя является хроническим или значительным. (См. Раздел «Особенности применения»).
Также сообщалось о случаях взаимодействия с лекарственными средствами, которые применялись одновременно с АСК в высоких (противовоспалительных) дозах в частности с ингибиторами АПФ (АПФ), ацетазоламидом, ПСП (фенитоином и вальпроевой кислотой), бета-адреноблокаторами, диуретиками, пероральными гипогликемическими средствами.
Диуретики в комбинации с высокими дозами ацетилсалициловой кислоты снижают клубочковую фильтрацию благодаря снижению синтеза простагландинов в почках. Бильше чем 30000 пациентов принимали участие в клинических испытаниях комбинации клопидогреля с АСК в поддерживающих дозах, были меньше чем или равны 325 мг, и получали различные сопутствующие лекарственные средства, в том числе диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, холестеринзнижуючи средства, коронарные вазодилаторы, противодиабетические препараты (включая инсулин), противоэпилептические средства и антагонисты ГП IIb, / Ша, без признаков клинически значимой неблагоприятного взаимодействия.
Кроме информации о взаимодействии с отдельными лекарственными средствами, приведенной выше, исследования взаимодействия препарата Коплавикс® с некоторыми широко применяемыми лекарственными средствами, которые назначаются пациентам с атеротромботических болезнью, не проводились.