Комбоглиза XR 5 мг/1000 мг №28 таблетки - Бристол-Майерс, США

По 7 таблеток в блистере, по 4 блистера в картонной коробке.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Саксаглиптин 
У пациентов с сахарным диабетом ІІ типа применение саксаглиптина подавляет активность фермента ДПП-4 на период в 24 ч. После приема нагрузки глюкозой или приема пищи подавление ДПП-4 приводило к повышению циркулирующих уровней активных ГПП-1 и GIP в 2–3 раза, снижению концентрации глюкагона и увеличению глюкозозависимой секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы. Повышение уровня инсулина и снижение уровня глюкагона были связаны с более низкой концентрацией глюкозы натощак и уменьшенной экскурсией глюкозы после приема нагрузки глюкозой или приема пищи. Лечение саксаглиптином в дозе 5 мг и метформином замедленного высвобождения при приеме 1 раз в сутки вечером, во время еды, в течение 4 нед приводило к существенному снижению общей концентрации глюкозы в течение интервала между приемами дозы продолжительностью 24 ч при сравнении с плацебо плюс метформин замедленного высвобождения. Наблюдалось значительное снижение концентрации глюкозы через 2 ч после еды и двухдневного среднего уровня глюкозы натощак.
Электрофизиология сердца 
Саксаглиптин 
Применение саксаглиптина не было связано с клинически значимым удлинением интервала Q–Tc или повышением ЧСС при дозе до 40 мг/сут (в 8 раз выше максимальной рекомендованной дозы у человека).

Препарат Комбоглиза XR является биоэквивалентным одновременному применению соответствующих доз саксаглиптина и метформина гидрохлорида в форме отдельных таблеток.
Саксаглиптин 
Фармакокинетика саксаглиптина и его активного метаболита, 5-гидрокси-саксаглиптина, была подобной у здоровых добровольцев и у лиц с сахарным диабетом ІІ типа. В случае повторного приема любой дозы 1 раз в сутки аккумуляции ни саксаглиптина, ни его активного метаболита, которую можно было бы определить, не наблюдалось. Клиренс саксаглиптина и его активного метаболита не зависел от дозы и времени в течение 14 дней приема саксаглиптина 1 раз в сутки в дозе от 2,5 до 400 мг.
Метформина гидрохлорид 
Медиана периода достижения C_max метформина замедленного высвобождения Комбоглиза XR табл. в/пл.обол. 5мг/1000мг №28 (7х4) составляет 7 ч. Степень всасывания метформина из таблетки метформина замедленного высвобождения повышается почти на 50% при приеме с пищей. После повторного приема метформина замедленного высвобождения метформин не накапливается в плазме крови. Метформин выводится в неизмененном виде с мочой, но не подвергается метаболизму в печени.
Всасывание 
Саксаглиптин 
Медиана времени до достижения максимальной концентрации (Tmax) после приема 5 мг 1 раз в сутки равнялась 2 ч для саксаглиптина и 4 ч — для его активного метаболита. Саксаглиптин можно применять как с пищей, так и без нее.
Метформина гидрохлорид 
После однократного приема внутрь метформина замедленного высвобождения медиана достижения C_max равна 7 ч и имеет диапазон от 4 до 8 ч.
Степень всасывания метформина (измеренная с помощью AUC) из метформина замедленного высвобождения в таблетках повышается почти на 50% при приеме с пищей, воздействия пищи на C_max и Т_max метформина не наблюдалось. Пища как с высоким, так и с низким содержанием жиров оказывает одинаковое влияние на фармакокинетику метформина замедленного высвобождения.
Распределение 
Саксаглиптин 
Связывание саксаглиптина и его активного метаболита с белками плазмы крови in vitro незначительно, поэтому изменение уровня белка в крови при различных заболеваниях (например при нарушении функции почек или печени) не должно влиять на распределение саксаглиптина.
Метформина гидрохлорид 
Исследования распределения метформина замедленного высвобождения не проводились. Метформин незначительно связывается с белками плазмы крови, в отличие от сульфонилмочевины, степень связывания с белками которой Комбиглиза XR табл. в/пл.обол. 5мг/1000мг №28 (7х4) составляет >90%. Метформин проникает в эритроциты и, очень вероятно, что этот процесс усиливается со временем.
Метаболизм 
Саксаглиптин 
Метаболизм саксаглиптина опосредуется главным образом цитохромом Р450 3А4/5 (CYP 3A4/5). Главным метаболитом саксаглиптина является также ингибитор ДПП-4, сила действия почти в 2 раза меньше таковой саксаглиптина. Итак, сильнодействующие ингибиторы и индукторы CYP 3A4/5 влияют на фармакокинетику саксаглиптина и его активного метаболита.
Метформина гидрохлорид 
Исследования метаболизма метформина замедленного высвобождения в таблетках не проводились.
Выведение 
Саксаглиптин 
Саксаглиптин выделяется как почками, так и печенью. После однократного приема внутрь саксаглиптина в дозе 5 мг здоровыми добровольцами средний конечный Т_½ из плазмы крови саксаглиптина и его активного метаболита Комбиглиза XR табл. в/пл.обол. 5мг/1000мг №28 (7х4) составляет 2,5 и 3,1 ч соответственно.
Метформина гидрохлорид 
Основным путем выведения метформина является канальцевая секреция. После перорального применения 90% всосавшегося вещества выделяется почками в течение первых 24 ч, при этом Т_½ из плазмы крови Комбоглиза XR табл. в/пл.обол. 5мг/1000мг №28 (7х4) составляет около 6,2 ч. Т_½ из крови Комбоглиза XR табл. в/пл.обол. 5мг/1000мг №28 (7х4) составляет примерно 17,6 ч.
Отдельные группы
Нарушение функции почек. Препарат Комбоглиза XR не следует применять пациентам с нарушением функции почек.
Саксаглиптин. Коррекции дозы пациентам с легким нарушением функции почек не требуется.
Метформина гидрохлорид. У пациентов с нарушением функции почек (на основе измеренного клиренса креатинина) Т_½ метформина из плазмы крови и крови удлиняется, а почечный клиренс снижается пропорционально снижению клиренса креатинина.
Нарушение функции печени
Саксаглиптин. Пациентам с нарушением функции печени коррекции дозы не требуется.
Метформина гидрохлорид. Исследования фармакокинетики метформина у пациентов с нарушением функции печени не проводились. Поскольку нарушение функции печени связано с несколькими случаями лактацидоза, следует избегать назначения препарата Комбоглиза XR пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени.
Индекс массы тела
Саксаглиптин. Не рекомендуется корригировать дозу на основе индекса массы тела.
Пол
Саксаглиптин. Не рекомендуется корригировать дозу в зависимости от пола.
Метформина гидрохлорид. В исследованиях у пациентов с диабетом ІІ типа гипогликемический эффект метформина был сопоставим у женщин и у мужчин.
Пациенты пожилого возраста
Саксаглиптин. Не рекомендуется корригировать дозу на основе только возраста.
Метформина гидрохлорид. Препарат Комбоглиза XR не назначают пациентам в возрасте старше 80 лет, если только анализ клиренса креатинина подтвердил отсутствие снижения функции почек.
Пациенты детского возраста
Саксаглиптин. Исследования фармакокинетики саксаглиптина у пациентов детского возраста не проводились.
Метформина гидрохлорид. После однократного приема внутрь метформина в дозе 500 мг (в форме таблеток) с пищей среднее геометрическое значение C_max и AUC метформина отличалось на <5% у детей с диабетом ІІ типа (12–16 лет) и здоровых взрослых, подобранными по полу и массе тела (в возрасте 20–45 лет). Функция почек была нормальной у всех категорий пациентов.
Расовая и этническая принадлежность
Саксаглиптин. Не требуется корригировать дозу в зависимости от расовой принадлежности.
Метформина гидрохлорид. Исследования фармакокинетических показателей метформина в зависимости от расы не проводились.

Пероральные гипогликемизирующие препараты. Ингибитор дипептидил-пептидазы (ингибитор ДПП-4). Код АТС A10B

Одновременное применение препарата Комбоглиза XR с некоторыми другими лекарственными средствами может вызвать повышение риска метформин-ассоциированного лактоацидоза; это касается препаратов, ухудшающих функцию почек, обуславливающих значительные изменения кровообращения, влияют на кислотно-щелочное равновесие или усиливают накопление метформина (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Следовательно, такие пациенты нуждаются в более частом мониторинге.

Возраст более 65 лет. Риск метформин-ассоциированного лактоацидоза возрастает с возрастом пациента, поскольку у пациентов пожилого возраста нарушения функции печени, почек или сердца более вероятны, чем у пациентов младшего возраста. Функцию почек у пациентов пожилого возраста следует оценивать чаще.

Рентгенологические исследования с контрастированием. Исследования с внутрисосудистым введением йодированных контрастных веществ могут приводить к острому ухудшению функции почек и были связаны с лактоацидозом у пациентов, получавших метформин. Препарат Комбоглиза XR следует временно отменить во время или перед проведением процедуры визуализации с использованием йодированного контрастного средства пациентам с рШКФ от 30 до 60 мл/мин/1,73 м2, заболеваниям печени, алкоголизмом или сердечной недостаточностью в анамнезе, а также пациентам, средство будут вводить интраартериально. Прием препарата начинается только после повторной оценки почечной функции через 48 часов после процедуры визуализации и подтверждения того, что функция почек стабильна.

Хирургические вмешательства и другие процедуры. Воздержание от употребления пищи и жидкостей во время хирургического вмешательства или других процедур может привести к повышению риска дегидратации, артериальной гипотензии и нарушению функции почек. Прием препарата Комбоглиза XR следует временно приостановить на период ограничения потребления пациентом пищи и жидкости.

Гипоксические состояния. В послерегистрационный период было несколько случаев метформин-ассоциированного лактоацидоза на фоне острой застойной сердечной недостаточности (сопровождавшейся, в частности, гипоперфузией и гипоксемией). Сердечно-сосудистый коллапс (шок), острый инфаркт миокарда, сепсис и другие состояния, ассоциированные с гипоксемией, сопровождаются развитием лактоацидоза и также могут вызвать преренальную азотемию. В таких случаях следует прекратить лечение препаратом Комбоглиза XR.

Злоупотребление алкоголем. Алкоголь усиливает влияние метформина на метаболизм лактата, что может привести к повышению риска развития метформин-ассоциированного лактоацидоза. Пациентов следует предупреждать о том, что нельзя злоупотреблять алкоголем, принимая препарат Комбоглиза XR.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени были случаи метформин-ассоциированного лактоацидоза. Причиной могло быть нарушение клиренса лактата, что привело к повышению уровня лактата в крови. Поэтому следует избегать применения Комбоглиза XR пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени.

Острый панкреатит

За время постмаркетинговых исследований были получены сообщения об остром панкреатите. Пациентов следует проинформировать о характерных симптомах острого панкреатита, в частности стойких, сильных болях в животе. При подозрении на панкреатит следует прекратить применение этого лекарственного средства; При подтверждении диагноза острого панкреатита не следует возобновлять применение препарата. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с панкреатитом в анамнезе. При применении саксаглиптина в послерегистрационный период были спонтанны сообщения о такой побочной реакции, как острый панкреатит. После начала лечения Комбоглиза XR следует наблюдать за состоянием пациента по признакам и симптомам панкреатита.

Сердечная недостаточность

В исследовании SAVOR частота госпитализации из-за сердечной недостаточности у пациентов, применявших саксаглиптин, была выше, чем у получавших плацебо, хотя причинно-следственная связь установлена ••не была. Пациенты с сердечной недостаточностью в анамнезе и пациенты с нарушением функции почек имели более высокий риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности независимо от назначенного лечения.

Следует обязательно взвесить риски и пользу от лечения КОМБОГЛИЗ XR для пациентов с повышенным риском сердечной недостаточности. Во время терапии необходимо обеспечить наблюдение за состоянием пациента по признакам и симптомам сердечной недостаточности. Пациентов следует ознакомить с типичными симптомами сердечной недостаточности и посоветовать им немедленно сообщать о таких симптомах. Если развивается сердечная недостаточность, необходимо обследование и лечение в соответствии с современными стандартами; следует рассмотреть возможность отмены препарата Комбоглиза XR.

Концентрация витамина В12

Приблизительно у 7% пациентов в сыворотке крови наблюдалось снижение концентрации витамина В12, ранее соответствовавшей норме, до субнормальных уровней без клинических проявлений. Подобное снижение, возможно, вследствие всасывания витамина В12 из комплекса внутреннего фактора-В12, очень редко связано с анемией и быстро регрессирует после отмены метформина или назначения добавок, содержащих витамин В12. Пациентам, принимающим препарат Комбоглиза XR, рекомендуется ежегодно проводить общий клинический анализ крови, а любые отклонения необходимо соответствующим образом выяснить и лечить (см. раздел Побочные реакции).

Некоторые люди (те, кто потребляет недостаточно витамина В12 или кальция, а также те, у кого эти вещества плохо всасываются), очевидно, более склонны к развитию субнормальных уровней витамина В12. Для таких пациентов может быть полезно регулярное определение уровней витамина В12 в сыворотке с 2- или 3-летним интервалом.

Изменение клинического состояния пациентов с ранее контролируемым сахарным диабетом 2 типа

Если у пациента с ранее хорошо контролируемым на фоне приема Комбоглиза XR сахарным диабетом 2 типа появляются отклонения от нормы лабораторных показателей или заболевания с клиническими проявлениями (особенно неопределенного или недостаточно определенного характера), следует немедленно провести обследование по выявлению признаков кетоацидоза или лактоацид. Обследование должно состоять из определения уровней электролитов и кетоновых тел в сыворотке крови, уровня глюкозы крови и, при наличии показаний, рН и уровней лактата, пирувата и метформина в крови. Если развивается любая форма ацидоза, необходимо немедленно отменить препарат Комбоглиза XR и приступить к другим соответствующим корректирующим мерам.

Гипогликемия на фоне одновременного применения сульфонилмочевины или инсулина

Саксаглиптин

В случае применения саксаглиптина в комбинации с сульфонилмочевиной или инсулином (лекарством, способным вызвать гипогликемию) частота случаев подтвержденной гипогликемии была повышена по сравнению с таковой при приеме плацебо в комбинации с сульфонилмочевиной или инсулином (см. «Побочные реакции»). Поэтому в случае применения стимуляторов секреции инсулина или инсулина в комбинации с препаратом Комбоглиза XR может потребоваться уменьшение дозы стимулятора секреции инсулина или инсулина (см. «Способ применения и дозы»).

Метформина гидрохлорид

Гипогликемия не развивается у пациентов, получающих монотерапию метформином при обычных условиях применения, но возможна при потреблении недостаточно калорийной пищи, когда интенсивные физические нагрузки не компенсируются калорийными добавками, или на фоне сопутствующего применения других препаратов, снижающих уровень глюкозы (таких как сульфонил ), или этилового спирта. Особенно чувствительны к гипогликемическому влиянию пациенты пожилого возраста и ослабленные пациенты, плохо питающиеся, с недостаточностью надпочечников или гипофиза, с алкогольной интоксикацией. У пациентов пожилого возраста и пациентов, применяющих бета-адренергические блокаторы, гипогликемию может быть сложно распознать.

Со стороны кожи

В доклинических токсикологических исследованиях саксаглиптина на конечностях у обезьян наблюдались язвенные и некротические кожные поражения. Частота поражения кожи в клинических исследованиях не была повышена. Описаны послерегистрационные сообщения о высыпаниях на фоне применения класса ингибиторов ДПП-4. Высыпания отмечены также как побочная реакция (ПР) саксаглиптина. Поэтому в процессе рутинного лечения пациентов с диабетом рекомендуется мониторинг поражений кожи, таких как образование пузырьков, язв или сыпь.

Реакции гиперчувствительности

В послерегистрационный период сообщалось о серьезных реакциях гиперчувствительности у пациентов, принимавших саксаглиптин. Этими реакциями были анафилаксия, ангионевротический отек и эксфолиативный дерматит. Развитие таких реакций наблюдалось в течение первых 3 месяцев после начала лечения саксаглиптином; в некоторых случаях реакции возникали после первого приема препарата. Если возникает подозрение на серьезную реакцию гиперчувствительности, следует прекратить прием препарата Комбоглиза XR и применять альтернативное лечение сахарного диабета (см. «Побочные реакции»).

Действующие вещества: саксаглиптин, метформин; 1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, 5,58 мг саксаглиптина гидрохлорида безводного в пересчете на саксаглиптин 5 мг и 1005 мг гидрохлорида метформина в перечислении на метформин 1000 мг;

Другие составляющие: натрия кармелоза, гипромелоза, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая (для 5/500);

Красители для 5/1000 мг: Опадрай II белый, Опадрай II розовый, Опакод синий (для надписи).

Не было проведено никаких исследований о влиянии на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Учитывая наличие головокружения как побочной реакции, во время лечения следует воздержаться от управления автотранспортом и работы с другими механизмами. Кроме того, пациенты должны знать о риске гипогликемии, возникающей вследствие применения препарата Комбоглиза XR в комбинации с другими антидиабетическими лекарственными средствами, которые, как известно, могут вызывать гипогликемию (такие как инсулин, сульфонилмочевина).

Адекватных данных по применению препарата беременными женщинами нет.

Препарат не следует использовать во время беременности.

При необходимости лечение следует прекратить кормление грудью.

Безопасность и эффективность применения препарата Комбоглиза XR пациентам детского возраста не установлены.

• Как дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля у взрослых больных с сахарным диабетом ІІ типа, если подходит лечение саксаглиптином и метформином.

• Препарат Комбоглиза XR противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции почек (рБКФ ниже 30 мл/мин/1,73 м2).

• Препарат Комбоглиза XR не предназначен для лечения сахарного диабета 1 типа или диабетического кетоацидоза из-за отсутствия эффективности при таких состояниях.

Применение этого лекарственного средства не изучалось в сочетании с инсулином.

Это лекарственное средство не следует назначать пациентам с известной повышенной чувствительностью к саксаглиптину или метформину гидрохлорида. (ДПП-4).

Острый или хронический метаболический ацидоз, в том числе лактоацидоз, диабетический кетоацидоз с запятой или без запятой.

Диабетическая прекома.

При диабетическом кетоацидозе следует использовать инсулин.

Острые состояния, которые могут оказывать влияние на функцию почек, такие как:

• дегидратация,

• тяжелая инфекция,

• шок.

Острое или хроническое заболевание, которое может приводить к гипоксии тканей, такое как:

• сердечная или легочная недостаточность,

• недавно перенесенный инфаркт миокарда,

• шок ,

• нарушение функции печени,

• острая алкогольная интоксикация, алкоголизм

• период кормления грудью.

Необходимо временно прекратить применение Комбоглиза XR пациентам, которые проходят рентгенологические исследования, включающие внутрисосудистую инъекцию йодсодержащих контрастных веществ, поскольку применение таких препаратов может привести к острому ухудшению функции почек.

Рекомендуемая дозировка

Дозирование препарата КОМБОГЛИЗА XR назначают индивидуально в зависимости от текущего режима лечения пациента, эффективности и переносимости. Как правило, препарат КОМБОГЛИЗА XR следует применять один раз в сутки, вечером, во время еды, постепенно повышая дозу для уменьшения побочных эффектов со стороны ЖКТ, связанных с приемом метформина.

Доступны следующие формы выпуска:

• КОМБОГЛИЗА XR, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 5 мг/500 мг,
• КОМБОГЛИЗА XR, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 5 мг/1000 мг,
• КОМБОГЛИЗА XR, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 2,5 мг/1000 мг.

Рекомендуемая начальная доза КОМБОГЛИЗА XR для пациентов с потребностью в 5 мг саксаглиптина, которые на данный момент не принимают метформин, составляет 5 мг саксаглиптина/500 мг метформина замедленного высвобождения один раз в сутки с постепенным повышением дозы и не должна превышать максимальной дозы. дозу саксаглиптина 5 мг и метформина замедленного высвобождения 2000 мг.

У пациентов, принимающих метформин, дозировка КОМБОГЛИЗА XR должна обеспечивать прием метформина в той же дозе, которую уже принимает пациент, или в ближайшей целесообразной терапевтической дозе.

После перехода с метформина с немедленным высвобождением на метформин замедленного высвобождения необходимы тщательный контроль гликемии и соответствующая корректировка дозировки.

Пациенты с суточной потребностью 2,5 мг саксаглиптина в комбинации с метформином замедленного высвобождения могут принимать препарат КОМБОГЛИЗА XR 2,5 мг/1000 мг. Пациенты с суточной потребностью 2,5 мг саксаглиптина, ранее не принимавшие метформин или которым необходима доза метформина свыше 1000 мг, должны принимать компоненты комбинации в виде отдельных препаратов.

Любые изменения в лечении сахарного диабета 2 типа должны внедряться осторожно, с обеспечением постоянного наблюдения за уровнем гликемии.

Как правило, таблетки комбоглиза XR следует глотать целиком; их нельзя ломать, нельзя разрезать и нельзя разжевывать. Иногда неактивные ингредиенты препарата КОМБОГЛИЗА XR выводятся с калом в виде любой гидратированной массы, которая может напоминать на вид оригинальную таблетку.

Коррекция дозировки при одновременном применении мощных ингибиторов CYP3A4/5

Максимальная рекомендованная доза саксаглиптина составляет 2,5 мг один раз в сутки в условиях одновременного применения мощных ингибиторов цитохрома P450 3A4/5 (CYP3A4/5) (например, кетоконазола, атазанавира, кларитромицина, нефавирувина, нефавируна, ). В таких случаях следует ограничить дозу препарата КОМБОГЛИЗА XR дозировкой 2,5 мг/1000 мг один раз в сутки (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).

Отдельные группы пациентов

Нарушение функции печени

Это лекарственное средство не следует применять пациентам с нарушениями функции печени.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Поскольку метформин и саксаглиптин выделяются почками, это лекарственное средство следует применять с осторожностью пациентам пожилого возраста. Мониторинг функции почек необходим для предотвращения ассоциированного с метформином лактоацидоза, особенно у пациентов пожилого возраста.

Особенности применения

Лактоацидоз

Лактоацидоз – это очень редкое, но серьезное метаболическое осложнение, чаще всего возникающее при резком ухудшении функции почек или заболеваниях кардиореспираторной системы, или сепсисе. Накопление метформина происходит при резком ухудшении функции почек с увеличением риска развития лактоацидоза.

В случае дегидратации (тяжелая диарея или рвота, горячка, жар, уменьшение потребления жидкости) следует временно прекратить лечение этим лекарственным средством и рекомендуется обратиться к медицинским работникам.

В послерегистрационный период были случаи метформин-ассоциированного лактоацидоза, в том числе летальные. Эти случаи характеризовались незаметным началом и сопровождались такими неспецифическими симптомами, как общее недомогание, миалгия, боли в животе, респираторный дистресс или повышенная сонливость; однако гипотермия, артериальная гипотензия и резистентная брадиаритмия наблюдались только при тяжелом ацидозе.

Лекарственные средства, которые могут быстро ухудшить функцию почек (такие как антигипертензивные средства, диуретики и НПВП), следует начинать принимать с осторожностью пациентам с метформином. Другие факторы риска развития лактоацидоза – чрезмерное употребление алкоголя, печеночная недостаточность, плохо контролируемый диабет, кетоз, длительное голодание и любые состояния, сопровождающиеся гипоксией, а также одновременное применение лекарственных средств, которые могут вызвать лактоацидоз.

Метформин - ассоциированный лактоацидоз характеризуется повышением концентрации лактата в крови (5 ммоль/л), ацидозом с анионным интервалом (без признаков кетонурии или кетонемии) и ростом соотношения лактат/пируват, а также повышением уровней метформина в плазме крови 5 мкг/мл. Метформин уменьшает поглощение лактата печенью, в результате чего возрастают уровни лактата в крови, повышая риск развития лактоацидоза, особенно у пациентов групп риска.

При наличии подозрения на метформин-ассоциированный лактоацидоз следует немедленно принять общие поддерживающие меры в условиях больничного стационара, а также немедленно отменить препарат КОМБОГЛИЗА XR.

Пациентам, принимающим препарат КОМБОГЛИЗА XR, с диагностированным или обоснованно подозреваемым лактоацидозом рекомендуется немедленное проведение гемодиализа с целью коррекции ацидоза и выведения накопленного метформина (метформина гидрохлорид выводится путем диализа с клирендовином до 170). Гемодиализ часто обеспечивает устранение симптомов и выздоровление.

Пациентам и членам их семей необходимо предупредить о симптомах лактоацидоза и о необходимости прекратить прием препарата КОМБОГЛИЗА XR и обратиться к врачу в случае появления этих симптомов.

Пациенты и/или опекуны должны быть уведомлены о риске развития лактоацидоза. Лактоацидоз характеризуется ацидозной одышкой, болью в животе, мышечными спазмами, астенией и гипотермией с дальнейшим развитием комы. При подозрении на развитие таких симптомов необходимо прекратить применение КОМБОГЛИЗА XR и немедленно обратиться за медицинской помощью. Лабораторные показатели: снижение рН крови (7,35), повышение плазматической концентрации лактата выше 5 ммоль/л, а также увеличение анионного промежутка и соотношение лактат/пируват.

Ниже приведены рекомендации по снижению риска и лечению метформин-ассоциированного лактоацидоза для каждого из известных и возможных факторов риска.

Нарушения функции почек. В послерегистрационный период случаи метформин-ассоциированного лактоацидоза наблюдались преимущественно у пациентов со значительным нарушением функции почек. Риск накопления метформина и развития метформин-ассоциированного лактоацидоза возрастает с ростом тяжести нарушения функции почек, поскольку метформин выводится преимущественно почками. Ниже приведены клинические рекомендации в зависимости от функции почек пациента (см. раздел «Фармакокинетика»).

• Перед началом лечения КОМБОГЛИЗА XR определите расчетную скорость клубочковой фильтрации (рШКФ).
• Препарат КОМБОГЛИЗА XR противопоказан пациентам с рЖКФ 30 мл/мин/1,73 м².

Приступать к применению препарата КОМБОГЛИЗА XR пациентам с рЖКФ от 30 до 45 мл/мин/1,73 м² не рекомендуется.

• У всех пациентов, принимающих препарат КОМБОГЛИЗА XR, рШКФ следует оценивать по меньшей мере ежегодно. У пациентов с повышенным риском развития нарушения функции почек (например, у пациентов пожилого возраста) функцию почек следует оценивать чаще.
• Для пациентов, принимающих препарат КОМБОГЛИЗА XR, чьи показатели рЖКФ ниже 45 мл/мин/1,73 м², необходимо оценить пользу и риск продолжения терапии.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Одновременное применение препарата КОМБОГЛИЗА XR с некоторыми другими лекарственными средствами может вызвать повышение риска метформин-ассоциированного лактоацидоза; это касается препаратов, ухудшающих функцию почек, обуславливающих значительные изменения кровообращения, влияют на кислотно-щелочное равновесие или усиливают накопление метформина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следовательно, такие пациенты нуждаются в более частом мониторинге.

Возраст более 65 лет. Риск метформин-ассоциированного лактоацидоза возрастает с возрастом пациента, поскольку у пациентов пожилого возраста нарушения функции печени, почек или сердца более вероятны, чем у возрастов. пациентов помладше. Функцию почек у пациентов пожилого возраста следует оценивать чаще.

Рентгенологические исследования с контрастированием. Исследования с внутрисосудистым введением йодированных контрастных веществ могут приводить к острому ухудшению почечной функции и были связаны с лактоацидозом у пациентов, получавших метформин. Препарат КОМБОГЛИЗА XR следует временно отменить во время или перед проведением процедуры визуализации с использованием йодированного контрастного средства пациентам с рЖКФ от 30 до 60 мл/мин/1,73 м², заболеваниям печени, алкоголизмом или сердечной недостаточностью в анамнезе, а также пациентам, которым йодсодержащее контрастное средство будут вводить интраартериально. Прием препарата начинается снова только после повторной оценки почечной функции через 48 часов после процедуры визуализации и подтверждения стабильности функции почек.

Хирургические вмешательства и другие процедуры. Воздержание от употребления пищи и жидкостей во время хирургического вмешательства или других процедур может привести к повышению риска дегидратации, артериальной гипотензии и нарушению функции почек. Прием препарата КОМБОГЛИЗА XR следует временно приостановить на период ограничения потребления пациентом пищи и жидкости.

Гипоксические состояния. В послерегистрационный период было несколько случаев метформин-ассоциированного лактоацидоза на фоне острой застойной сердечной недостаточности (сопровождавшейся, в частности, гипоперфузией и гипоксемией). Сердечно-сосудистый коллапс (шок), острый инфаркт миокарда, сепсис и другие состояния, ассоциированные с гипоксемией, сопровождаются развитием лактоацидоза и также могут вызвать преренальную азотемию. В таких случаях следует прекратить лечение препаратом КОМБОГЛИЗА XR.

Злоупотребление алкоголем. Алкоголь усиливает влияние метформина на метаболизм лактата, что может привести к повышению риска развития метформин-ассоциированного лактоацидоза. Пациентов следует предупреждать о том, что нельзя злоупотреблять алкоголем, принимая препарат КОМБОГЛИЗА XR.

Нарушения функции печени. У пациентов с нарушением функции печени были случаи метформин-ассоциированного лактоацидоза. Причиной может быть нарушение клиренса лактата, что привело к повышению уровней лактата в крови. Поэтому следует избегать применения КОМБОГЛИЗА XR пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени.

Острый панкреатит

За время постмаркетинговых исследований были получены сообщения об остром панкреатите. Пациентов следует проинформировать о характерных симптомах острого панкреатита, в частности стойких, сильных болях в животе. При подозрении на панкреатит следует прекратить применение этого лекарственного средства; При подтверждении диагноза острого панкреатита не следует возобновлять применение препарата. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с панкреатитом в анамнезе. При применении саксаглиптина в послерегистрационный период были спонтанны сообщения о такой побочной реакции, как острый панкреатит. После начала лечения КОМБОГЛИЗА XR следует наблюдать за состоянием пациента по признакам и симптомам панкреатита.

Сердечная недостаточность

В исследовании SAVOR частота госпитализации из-за сердечной недостаточности у пациентов, применявших саксаглиптин, была выше, чем у тех, кто получал плацебо, хотя причинно-следственная связь установлена ​​не была. Пациенты с сердечной недостаточностью в анамнезе и пациенты с нарушением функции почек имели более высокий риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности независимо от назначенного лечения.

Следует обязательно взвесить риски и пользу от лечения препаратом КОМБОГЛИЗА XR для пациентов с повышенным риском сердечной недостаточности. Во время терапии необходимо обеспечить наблюдение за состоянием пациента по признакам и симптомам сердечной недостаточности. Пациентов следует ознакомить с типичными симптомами сердечной недостаточности и посоветовать им немедленно сообщать о таких симптомах. Если развивается сердечная недостаточность, необходимо обследование и лечение в соответствии с современными стандартами; следует рассмотреть возможность отмены препарата КОМБОГЛИЗА XR.

Концентрации витамина В₁₂

Приблизительно у 7% пациентов в сыворотке крови наблюдалось снижение концентрации витамина В₁₂, ранее соответствовавшей норме, до субнормальных уровней без клинических проявлений. Подобное снижение, возможно, вследствие влияния на всасывание витамина В₁₂ из комплекса внутреннего фактора-В12, очень редко связано с анемией и быстро регрессирует после отмены метформина или назначения добавок, содержащих витамин В₁₂. Пациентам, принимающим препарат КОМБОГЛИЗА XR, рекомендовано ежегодно делать общий клинический анализ крови, а любые отклонения необходимо соответствующим образом выяснить и лечить (см. раздел Побочные реакции).

Некоторые люди (те, кто потребляет недостаточно витамина В₁₂ или кальция, а также те, у кого эти вещества плохо всасываются), очевидно, более склонны к развитию субнормальных уровней витамина В ₁₂. Для таких пациентов может быть полезно регулярное определение уровней витамина В₁₂ в сыворотке с 2- или 3-летним интервалом.

Изменение клинического состояния пациентов с ранее контролируемым сахарным диабетом 2 типа

Если у пациента с ранее хорошо контролируемым на фоне приема препарата КОМБОГЛИЗА XR сахарным диабетом 2 типа появляются отклонения от нормы лабораторных показателей или заболевания с клиническими проявлениями (особенно неопределенного или недостаточно определенного характера), следует немедленно провести обследование по выявлению признаков кетоза. или лактоацидоза. Обследование должно состоять из определения уровней электролитов и кетоновых тел в сыворотке крови, уровня глюкозы крови и, при наличии показаний, рН и уровней лактата, пирувата и метформина в крови. Если развивается любая форма ацидоза, необходимо немедленно отменить препарат КОМБОГЛИЗА XR и приступить к другим соответствующим корректирующим мерам.

Гипогликемия на фоне одновременного применения сульфонилмочевины или инсулина

Саксаглиптин

В случае применения саксаглиптина в комбинации с сульфонилмочевиной или инсулином (лекарством, способным вызывать гипогликемию) частота случаев подтвержденной гипогликемии была повышена по сравнению с таковой при приеме плацебо в комбинации с сульфонилмочевиной или инсулином (см. раздел &la" Поэтому при применении стимуляторов секреции инсулина или инсулина в комбинации с препаратом КОМБОГЛИЗА XR может возникнуть потребность в уменьшении дозы стимулятора секреции инсулина или инсулина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Метформина гидрохлорид

Гипогликемия не развивается у пациентов, получающих монотерапию метформином при обычных условиях применения, но возможна при потреблении недостаточно калорийной пищи, когда интенсивные физические нагрузки не компенсируются калорийными добавками или на фоне сопутствующего применения других препаратов, снижающих уровень глюкозы (таких как сульфонилмочевина и инсулин), или этилового спирта. Особенно чувствительны к гипогликемическому воздействию пациенты пожилого возраста и ослабленные пациенты, плохо питающиеся, с недостаточностью надпочечников или гипофиза, с алкогольной интоксикацией. У пациентов пожилого возраста и пациентов, применяющих бета-адренергические блокаторы, гипогликемию может быть сложно распознать.

Расстройства со стороны кожи

В доклинических токсикологических исследованиях саксаглиптина на конечностях у обезьян наблюдались язвенные и некротические кожные поражения. Частота поражения кожи в клинических исследованиях не была повышена. Описаны послерегистрационные сообщения о сыпи на фоне применения класса ингибиторов ДПП-4. Высыпания отмечены также как побочная реакция (ПР) саксаглиптина. Поэтому в процессе рутинного лечения пациентов с диабетом рекомендуется мониторинг поражений кожи, таких как образование пузырьков, язв или сыпь.

Реакции гиперчувствительности

В послерегистрационный период сообщалось о серьезных реакциях гиперчувствительности у пациентов, принимавших саксаглиптин. Этими реакциями были анафилаксия, ангионевротический отек и эксфолиативный дерматит. Развитие таких реакций наблюдалось в течение первых 3 месяцев после начала лечения саксаглиптином; в некоторых случаях реакции возникали после первого приема препарата. Если возникает подозрение на серьезную реакцию гиперчувствительности, следует прекратить прием препарата КОМБОГЛИЗА XR и применять альтернативное лечение сахарного диабета (см. раздел «Побочные реакции»).

Необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов с ангионевротическим отеком на фоне применения других ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), поскольку неизвестно, склонны ли такие пациенты к развитию ангионевротического отека на фоне применения препарата КОМБО>

Тяжелая и инвалидизирующая артралгия

В послерегистрационный период сообщалось о случаях тяжелой и инвалидизирующей артралгии у пациентов, принимавших ингибиторы ДПП-4. Время до появления симптомов после начала терапии колебалось от одного дня до нескольких лет. После отмены этих препаратов наблюдалось облегчение симптомов. У части пациентов развивался рецидив симптомов после возобновления лечения тем же препаратом или другим ингибитором ДПП-4. Ингибиторы ДПП-4 следует считать возможной причиной сильных болей в суставах и при необходимости прекратить применение лекарственного средства.

Пациенты с нарушением функции иммунной системы

Пациенты с нарушением функции иммунной системы, например пациенты, перенесшие трансплантацию органов, или пациенты, у которых диагностирован синдром иммунодефицита, не принимали участия в исследованиях в рамках программы клинической разработки саксаглиптина. Поэтому профили эффективности и безопасности саксаглиптина для таких пациентов не установлены.

Бульозный пемфигоид

В послерегистрационный период сообщалось о случаях буллезного пемфигоида, обусловивших потребность в госпитализации, на фоне применения ингибитора ДПП-4. В случаях, о которых сообщается, пациенты поправились после применения местного или системного иммуносупрессивного лечения и прекращения приема ингибитора ДПП-4. При наличии подозрения на буллезный пемфигоид лечения препаратом КОМБОГЛИЗА XR следует прекратить и направить пациента к дерматологу для диагностики и лечения.

Макрососудистые последствия

Клинические исследования, которые предоставили бы убедительные доказательства снижения риска макрососудистых осложнений при применении препарата Комбоглиза XR, не проводились.

Применение пациентам пожилого возраста

КОМБОГЛИЗА XR

У пациентов пожилого возраста выше вероятность снижения функции почек. Оценку функции почек у пациентов пожилого возраста следует проводить чаще (см. раздел «Фармакокинетика»).

Саксаглиптин

Клинических различий по реакции на препарат между пожилыми и младшими пациентами выявлено не было, но нельзя исключить большую чувствительность у некоторых пациентов постарше.

Гидрохлорид метформина

Контролированные исследования метформина не включали достаточное количество пациентов пожилого возраста, чтобы установить, реагируют ли они на лечение иначе, чем младшие пациенты, хотя другие сообщения о клиническом опыте применения препарата свидетельствуют об отсутствии отличий по ответу на лечение между пожилыми и младшими пациентами. Известно, что метформин в значительной степени выводится почками. В большинстве случаев выбор дозы для пациентов пожилого возраста следует осуществлять с осторожностью, начиная с нижнего уровня диапазона дозировки, учитывая более высокую частоту снижения функции печени, почек или сердца и сопутствующих заболеваний или другой медикаментозной терапии, а также более высокий риск развития лактоацидоза. Оценивать функцию почек у пациентов пожилого возраста следует чаще (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Саксаглиптин

Частота нежелательных явлений, в том числе серьезных нежелательных явлений, и отмена исследуемого препарата была примерно одинаковой в группах саксаглиптина и плацебо. Общая частота сообщений о гипогликемии составила 20% у пациентов, принимавших саксаглиптин 2,5 мг, и 22% у пациентов, принимавших плацебо. У четырех пациентов группы саксаглиптина (4,7%) и у трех пациентов группы плацебо (3,5%) было зарегистрировано по крайней мере по одному эпизоду подтвержденной гипогликемии с клиническими проявлениями.

Метформина гидрохлорид

Оценьте функцию почек пациента, прежде чем начать лечение препаратом КОМБОГЛИЗА XR и периодически в дальнейшем.

Метформин в значительной степени выводится почками, поэтому риск накопления метформина и развития лактоацидоза повышается при нарушении функции почек. Если у пациента, принимающего препарат КОМБОГЛИЗА XR, наблюдается дальнейшее уменьшение показателя рЖКФ ниже 45 мл/мин/1,73 м², следует оценить преимущества и риски продолжения лечения и снизить дозу саксаглиптина до 2,5 мг. один раз в день. Препарат КОМБОГЛИЗА XR противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции почек и пациентам с рассчитанной скоростью клубочковой фильтрации (рШКФ) ниже 30 мл/мин/1,73 м²(см. раздел «Способ применения и дозы», «Противопоказания»и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

Применение метформина пациентам с нарушением функции печени ассоциировалось с рядом случаев лактоацидоза. Препарат КОМБОГЛИЗА XR не рекомендуется пациентам с нарушением функции печени.

Описаны следующие серьезные побочные реакции:

• панкреатит (см. раздел «Особенности применения»);

• сердечная недостаточность (см. раздел «Особенности применения»);

• гипогликемия на фоне одновременного применения сульфонилмочевины или инсулина (см. раздел «Особенности применения»);

• реакции гиперчувствительности (см. раздел «Особенности применения»);

• тяжелая и инвалидизирующая артралгия (см. раздел «Особенности применения»);

• буллезный пемфигоид (см. раздел «Особенности применения»).

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в условиях, в значительной степени различающихся, частоту нежелательных реакций в клинических исследованиях лекарственного средства нельзя непосредственно сравнивать с частотой побочных реакций в клинических исследованиях другого лекарственного средства, а также эта частота может не соответствовать наблюдаемой на практике.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в исследованиях эффективности

Метформина гидрохлорид

В плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии метформином замедленного высвобождения диарея и тошнота/рвота наблюдались у >5% пациентов, принимавших метформин, и чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо (9,6% и 2,6% для диареи и 6, 5% и 1,5% для тошноты/рвоты). Диарея обусловила необходимость отмены исследуемого препарата только у 0,6% пациентов, принимавших метформин замедленного высвобождения.

Саксаглиптин

Данные, представленные в таблице 5, получены по результатам 5 плацебо-контролируемых клинических исследований, в ходе которых саксаглиптин принимали 882 пациента, средняя продолжительность лечения саксаглиптином составила 21 неделю. Средний возраст пациентов составлял 55 лет, 1,4% имели возраст от 75 лет, 48,4% были мужского пола. 67,5% испытуемых составили пациенты европеоидной расы, 4,6% – пациенты негроидной расы (в т.ч. афроамериканцы), 17,4% – пациенты монголоидной расы, а 10,5% и 9,8% имели испанское или латиноамериканское этническое происхождение. На исходном уровне участники исследования страдали сахарным диабетом в среднем в течение 5,2 года и имели средний показатель HbA1c 8,2%. Исходный рассчитанный показатель функции почек соответствовал нормальной или легкой степени нарушения (рШКФ ≥60 мл/мин/1,73 м2) у 91% пациентов.

В таблице 5 показаны частые побочные реакции, за исключением гипогликемии, которые ассоциировались с применением саксаглиптина. Эти побочные реакции наблюдались чаще в группе лечения саксаглиптином, чем в группе плацебо, и были зарегистрированы не менее чем у 5% пациентов, принимавших саксаглиптин.

Таблица 5 Побочные реакции в плацебо-контролируемых исследованиях, наблюдавшихся у ≥5% пациентов, принимавших саксаглиптин 5 мг, и чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо

* Среди 5 плацебо-контролируемых исследований два были исследования монотерапии, одно – исследованием дополнительной комбинированной терапии с одним из таких препаратов: метформин, тиазолидиндион или глибурид. В таблице 5 показаны данные за 24-недельный период вне зависимости от лекарственных средств, применявшихся в неотложных случаях, связанных с изменениями уровня глюкозы крови.

У пациентов, принимавших саксаглиптин в дозе 2,5 мг, головная боль (6,5%) была единственной нежелательной реакцией, которая наблюдалась с частотой ≥5% и чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо.

В исследовании дополнительной терапии с TZD (тиазолидиндион) частота периферических отеков была выше в группе саксаглиптина 5 мг по сравнению с плацебо (8,1% и 4,3% соответственно). Частота периферических отеков в группе лечения саксаглиптином 2,5 мг составила 3,1%. Ни у одного из пациентов периферические отеки не обусловили потребность в отмене исследуемого препарата. Частота периферических отеков в группах саксаглиптина 2,5 мг и саксаглиптина 5 мг по сравнению с плацебо составила 3,6% и 2% по сравнению с 3% в условиях монотерапии, 2,1% и 2,1% по сравнению с 2,2% в условиях дополнительной терапии к метформину и 2,4% и 1,2% по сравнению с 2,2% в условиях дополнительной терапии к глибуриду.

Частота переломов составляла 1,0 и 0,6 на 100 пациенто-лет соответственно для саксаглиптина (анализ объединенных данных для доз 2,5 мг, 5 мг и 10 мг) и плацебо. Дозировка саксаглиптина 10 мг не является одобренной дозой. Рост с течением времени частоты переломов у пациентов, принимавших саксаглиптин, не наблюдалось. Причинно-следственная связь переломов с применением препарата не была установлена; нежелательное влияние саксаглиптина на костную ткань не было доказано в доклинических исследованиях.

Данные о взаимосвязи идиопатической тромбоцитопенической пурпуры с саксаглиптином отсутствуют.

Исследуемое лечение было отменено в результате побочных реакций у 2,2%, 3,3% и 1,8% пациентов, принимавших саксаглиптин 2,5 мг, саксаглиптин 5 мг и плацебо соответственно. Наиболее частыми побочными реакциями (наблюдавшимися по крайней мере у 2 пациентов, принимавших саксаглиптин 2,5 мг, или по крайней мере у 2 пациентов, принимавших саксаглиптин 5 мг), ассоциированными с досрочным отменой терапии, были лимфопения (0,1% и 0,5 % по сравнению с 0% соответственно), сыпь (0,2% и 0,3% по сравнению с 0,3%), повышение уровня креатинина крови (0,3% и 0% по сравнению с 0%) и повышение уровня креатинфосфокиназы крови ( 0,1% и 0,2% (по сравнению с 0%).

Побочные реакции на фоне одновременного применения инсулина

В исследовании дополнительной терапии к инсулину частота побочных явлений, в том числе серьезных побочных реакций и отмены исследуемого лечения из-за побочных явлений, была примерно одинаковой в группах саксаглиптина и плацебо.

Побочные реакции, ассоциированные с саксаглиптином, принимавшимся одновременно с метформином с немедленным высвобождением, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, ранее не получавших лечение

В таблице 6 показаны наблюдаемые побочные реакции (независимо от оценки исследователем причинно-следственной связи) у ≥5% пациентов, участвовавших в дополнительном 24-недельном активно контролируемом исследовании, в котором ранее не леченные пациенты одновременно принимали саксаглиптин и метформин .

Таблица 6 Одновременный прием саксаглиптина и метформина с немедленным высвобождением пациентами, ранее не получавшими лечение: побочные реакции, наблюдавшиеся у ≥5% пациентов, получавших комбинированную терапию саксаглиптином 5 мг и метформином с немедленным высвобождением (и чаще, принимали только метформин с немедленным высвобождением)

* Прием метформина с немедленным высвобождением начинали с дозы 500 мг/сут и постепенно увеличивали дозу до 2000 мг/сут.

В случае применения комбинации саксаглиптина и метформина с немедленным высвобождением либо в виде дополнения саксаглиптина к метформину с немедленным высвобождением, либо в виде одновременного приема, у пациентов, ранее не получавших лечение, диарея была единственным побочным явлением со стороны желудочно-кишечного тракта. с частотой ≥5% во всех группах лечения обоих исследований. В исследовании добавления саксаглиптина к метформину с немедленным высвобождением частота диареи составляла 9,9%, 5,8% и 11,2% в группах саксаглиптина 2,5 мг, 5 мг и плацебо соответственно. В случае одновременного приема саксаглиптина и метформина с немедленным высвобождением у пациентов, ранее не получавших лечение, частота диареи составляла 6,9% в группе саксаглиптин 5 мг + метформин с немедленным высвобождением и 7,3% в группе плацебо + метформин с.

Гипогликемия

В клинических исследованиях саксаглиптина частоту гипогликемических нежелательных реакций определяли на основе всех сообщений о случаях гипогликемии. Одновременное определение уровня глюкозы не требовалось или у некоторых пациентов уровень глюкозы был нормальным. Поэтому невозможно окончательно определить, отображают ли все из этих сообщений истинную гипогликемию.

Частота сообщений о гипогликемии при применении саксаглиптина 2,5 мг и саксаглиптина 5 мг по сравнению с плацебо в условиях монотерапии составляла 4% и 5,6% по сравнению с 4,1% соответственно. В исследовании добавления к метформину с немедленным высвобождением частота сообщений о гипогликемии составляла 7,8% при применении саксаглиптина 2,5 мг, 5,8% при применении саксаглиптина 5 мг и 5% при приеме плацебо. В условиях одновременного приема саксаглиптина и метформина с немедленным высвобождением у пациентов, ранее не получавших лечение, частота сообщений о гипогликемии составляла 3,4% в группе саксаглиптин 5 мг + метформин с немедленным высвобождением и 4% в группе плацебо + .

В активно контролируемом исследовании, в котором сравнивали дополнительную терапию саксаглиптином 5 мг с глипизидом у пациентов с недостаточным контролем гликемии на фоне только метформина, частота сообщений о гипогликемии составляла 3% (19 явлений у 13 пациентов) с применением 3 (750 явлений у 156 пациентов) при применении глипизида. Подтвержденная гипогликемия с клиническими проявлениями (с предоставлением результата измерения глюкозы во взятой из пальца капли крови с помощью тест-полоски ≤50 мг/дл) не наблюдалась ни у одного из пациентов, принимавших саксаглиптин, и наблюдалась у 35 пациентов, принимавших глипизид (8 ,1%) (p<0,0001).

В исследовании саксаглиптина как дополнение к инсулину общая частота сообщений о гипогликемии составляла 18,4% для саксаглиптина 5 мг и 19,9% для плацебо. Однако частота подтвержденной гипогликемии с клиническими проявлениями (с предоставлением результата измерения глюкозы во взятой из пальца капли крови с помощью тест-полоски ≤50 мг/дл) была выше при применении саксаглиптина 5 мг (5,3%), чем при приеме плацебо (3, 3%). У пациентов, принимавших инсулин в сочетании с метформином, частота подтвержденной гипогликемии с клиническими проявлениями составила 4,8% при применении саксаглиптина по сравнению с 1,9% при приеме плацебо.

В исследовании саксаглиптина как дополнение к комбинации метформина с сульфонилмочевиной общая частота сообщений о гипогликемии составляла 10,1% при применении саксаглиптина 5 мг и 6,3% при приеме плацебо. Подтвержденная гипогликемия наблюдалась у 1,6% пациентов, принимавших саксаглиптин, и ни у одного из пациентов группы плацебо (см. раздел «Особенности применения»).

Реакции гиперчувствительности

Саксаглиптин

Явления, связанные с индивидуальной гиперчувствительностью, такие как крапивница и отек лица, наблюдались у 1,5%, 1,5% и 0,4% пациентов, принимавших саксаглиптин 2,5 мг, саксаглиптин 5 мг и плацебо соответственно . Ни одно из этих явлений у пациентов, принимавших саксаглиптин, не обусловило потребность в госпитализации и не расценивалось как угрожающее жизни. Один пациент в группе саксаглиптина, включенный в анализ объединенных данных исследований, прекратил лечение исследуемым препаратом из-за генерализованной крапивницы и отека лица.

Нарушение функции почек

В исследовании SAVOR нежелательные реакции, связанные с нарушением функции почек, в том числе изменения лабораторных показателей (т.е. удвоение показателей уровня креатинина сыворотки по сравнению с исходным уровнем и уровень креатинина сыворотки >6 мг/дл), наблюдались в 5,8% (у 483 из 8280) пациентов, принимавших саксаглиптин, и у 5,1% (у 422 из 8212) пациентов, принимавших плацебо. Наиболее частыми нежелательными реакциями были нарушения функции почек (2,1% по сравнению с 1,9%), ОПН (1,4% по сравнению с 1,2%) и почечная недостаточность (0,8% по сравнению с 0,9%) ) в группах саксаглиптина и плацебо соответственно. В течение периода от исходного уровня до окончания лечения наблюдалось среднее снижение рЖКФ на 2,5 мл/мин/1,73 м2 у пациентов, принимавших саксаглиптин, и среднее снижение на 2,4 мл/мин/1,73 м2 у пациентов, которые принимали плацебо. Снижение рЖКФ от >50мл/мин/1,73 м2 (что соответствует норме или легкой степени нарушения функции почек) до ≤50мл/мин/1,73 м2 (что соответствует умеренному или тяжелому нарушению функции почек) наблюдалось у большего числа пациентов, рандомизированных в группу саксаглиптина (у 421 из 5227, 8,1%), по сравнению с пациентами, рандомизированными в группу плацебо (у 344 из 5073, 6,8%). Доля пациентов с нежелательными реакциями со стороны почек возрастала с ухудшением исходной функции почек и увеличением возраста независимо от назначенного лечения. рандомизированными в группу плацебо (в 344 из 5073, 6,8%). Доля пациентов с нежелательными реакциями со стороны почек возрастала с ухудшением исходной функции почек и увеличением возраста независимо от назначенного лечения. рандомизированными в группу плацебо (в 344 из 5073, 6,8%). Доля пациентов с нежелательными реакциями со стороны почек возрастала с ухудшением исходной функции почек и увеличением возраста независимо от назначенного лечения.

Инфекции

Саксаглиптин

Спонтанных сообщений о случаях туберкулеза, ассоциированного с применением саксаглиптина, не было; причинно-следственная связь не установлена.

Спонтанных сообщений о случаях оппортунистических инфекций, ассоциированных с применением саксаглиптина, не было.

Основные жизненные показатели

Саксаглиптин

Клинически значимых изменений основных жизненных показателей у пациентов, принимавших саксаглиптин отдельно или в сочетании с метформином, не наблюдалось.

Лабораторные анализы

Абсолютное количество лимфоцитов

Саксаглиптин

Уменьшение количества лимфоцитов не сопровождалось клинически значимыми нежелательными реакциями. Дозировка саксаглиптина 10 мг не является одобренной дозой.

Клиническое значение уменьшения количества лимфоцитов по отношению к плацебо окончательно не выяснено. При наличии клинических показаний, таких как необычная или длительная инфекция, необходимо определить количество лимфоцитов. Влияние саксаглиптина на количество лимфоцитов у пациентов с лимфоцитарными аномалиями (например, вирус иммунодефицита человека) неизвестно.

Концентрация витамина В12

Метформина гидрохлорид

Метформин может приводить к снижению концентраций витамина В12 в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Опыт применения препарата в послерегистрационный период

В послерегистрационном периоде были идентифицированы дополнительные побочные реакции. Поскольку эти реакции известно из спонтанных сообщений, полученных от популяции неопределенной численности, обычно невозможно достоверно оценить их частоту или установить наличие причинно-следственной связи с применением препарата.

О реакциях повышенной чувствительности сообщалось как о нечастых побочных реакциях.

Часто сообщалось об инфекциях верхних дыхательных путей, инфекциях мочевых путей, гастроэнтерите, синусите, назофарингите (только при начальном комбинационном лечении).

О панкреатите сообщалось как о нечастой побочной реакции.

Сообщалось о таких нарушениях желудочно-кишечного тракта с соответствующей частотой: тошнота – часто, рвота – часто, панкреатит – нечасто, запор – неизвестно.

Саксаглиптин

- реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксия, ангионевротический отек и эксфолиативные поражения кожи (см. «Противопоказания» и «Особенности применения»)

- панкреатит (см. раздел «Особенности применения»)

- Тяжелая и инвалидизирующая артралгия (см. раздел «Особенности применения»)

- буллезный пемфигоид (см. раздел «Особенности применения»)

Метформина гидрохлорид

- холестатическое, печеночноклеточное и смешанное печеночноклеточное поражение печени.

О лактоацидозе сообщалось как об очень редкой побочной реакции.

О расстройствах функции печени, гепатите сообщалось как об очень редких побочных реакциях.

О желудочно-кишечных расстройствах (желудочно-кишечные симптомы: тошнота, рвота, диарея, боли в животе и потеря аппетита) сообщалось как об очень частых побочных реакциях.

О дефиците витамина В12 сообщалось как об очень редкой побочной реакции (долговременное лечение метформином связано со снижением всасывания витамина В12, что очень редко может привести к клинически значимому дефициту витамина В12 (например, к мегалобластной анемии)).

Саксаглиптин

В контролируемых клинических исследованиях с пероральным приемом саксаглиптина здоровыми добровольцами один раз в сутки в дозах до 400 мг в течение 2 недель (в 80 раз больше максимальной рекомендованной дозы для человека) не наблюдалось дозозависимых клинических побочных реакций и клинически значимого влияния на интервал QT. сокращений.

При передозировке следует начинать соответствующее поддерживающее лечение в зависимости от клинического состояния пациента. Саксаглиптин и его активные метаболиты выводятся с помощью гемодиализа (23% в течение 4 часов).

Метформина гидрохлорид

Наблюдались случаи передозировки гидрохлорида метформина, включая прием доз, превышающих 50 г. Приблизительно в 10% случаев сообщалось о гипогликемии, но причинной связи с метформина гидрохлоридом установлено не было. Значительная передозировка или сопутствующие риски применения метформина могут приводить к лактоацидозу. Приблизительно в 32% случаев передозировка метформином сообщалась о лактоацидозе (см. раздел «Особенности применения»). Лактоацидоз требует предоставления неотложной медицинской помощи и лечения в стационаре. Наиболее эффективным методом выведения лактата и метформина является гемодиализ. Метформин выводится с помощью диализа с клиренсом до 170 мл/мин при хороших гемодинамических показателях. Следовательно, гемодиализ может быть полезен для выведения накопленного препарата у пациентов с подозрением на передозировку.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

Препарат Комбоглиза XR показан как дополнение к диете и физических упражнений для улучшения гликемического контроля у взрослых больных с сахарным диабетом 2 типа, если подходит лечения саксаглиптином и метформином.