Комбоглиза таблетки, 2,5 мг/1000 мг, 28 шт.

действующие вещества: саксаглиптин, метформин;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 2,79 мг саксаглиптина гидрохлорида безводного в пересчете на саксаглиптин 2,5 мг и 1005 мг метформина гидрохлорида в пересчете на метформин 1000 мг;

вспомогательные вещества: натрия кармеллоза, гипромеллоза, магния стеарат;

красители для 2,5 мг / 1000 мг Опадрай ИИ белый, Опадрай ИИ желтый, Опакод синий (для надписи).

Не было проведено никаких исследований о влиянии на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Учитывая наличие головокружения как побочной реакции, во время лечения следует воздержаться от управления автотранспортом и работы с механизмами. Кроме того, пациенты должны знать о риске гипогликемии, возникает в результате применения препарата КОМБОГЛИЗА XR в комбинации с другими гипогликемическими лекарственными средствами, что, как известно, могут вызывать гипогликемию (такими как инсулин, сульфонилмочевина).

Адекватных данных о применении препарата беременными женщинами нет.

Препарат не следует применять во время беременности.

В случае необходимости лечение следует прекратить кормление грудью.

Безопасность и эффективность применения препарата КОМБОГЛИЗА XR пациентам детского возраста не установлены.

Препарат КОМБОГЛИЗА XR показан как дополнение к диете и физических упражнений для улучшения гликемического контроля у взрослых больных с сахарным диабетом 2 типа, если подходит лечения саксаглиптином и метформином.

Препарат КОМБОГЛИЗА XR противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции почек (рШКФ ниже 30 мл / мин / 1,73 м²).

Препарат КОМБОГЛИЗА XR не назначается для лечения сахарного диабета 1 типа или диабетического кетоацидоза из-за отсутствия эффективности при таких состояниях.

Применение этого лекарственного средства не изучали в комбинации с инсулином.

Это лекарственное средство не следует назначать пациентам с повышенной чувствительностью к саксаглиптину или метформина гидрохлорида. Наличие в анамнезе серьезной реакции повышенной чувствительности, такой как анафилаксия, анафилактический шок, анафилактические реакции, ангионевротический отек или эксфолиативные заболевания кожи, к любому ингибитора дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4).

Острый или хронический метаболический ацидоз, в том числе лактоацидоз, диабетический кетоацидоз с комой или без комы.

Диабетическая кома.

При диабетическом кетоацидозе следует применять инсулин.

Острые состояния, которые могут влиять на функцию почек, такие как:

• дегидратация,
• тяжелая инфекция,
• шок.

Острое или хроническое заболевание, которое может приводить к гипоксии тканей, такое как:

• сердечная или легочная недостаточность;
• недавно перенесенный инфаркт миокарда;
• шок;
• нарушение функции печени;
• острая алкогольная интоксикация, алкоголизм;
• период кормления грудью.

Необходимо временно прекратить применение препарата КОМБОГЛИЗА XR пациентам, которые проходят рентгенологические исследования, включающие в себя внутрисосудистой инъекции йодсодержащих контрастных веществ, поскольку применение таких препаратов может привести к острому ухудшению функции почек.

Рекомендуемая дозировка

Дозировка препарата КОМБОГЛИЗА XR назначают индивидуально, в зависимости от текущего режима лечения пациента, эффективности и переносимости. Как правило, препарат КОМБОГЛИЗА XR следует применять один раз в сутки, вечером, во время еды, постепенно повышая дозу для уменьшения побочных эффектов со стороны ЖКТ, связанных с приемом метформина.

Доступны следующие формы выпуска:

• КОМБОГЛИЗА XR, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг / 500 мг;
• КОМБОГЛИЗА XR, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 5 мг / 1000 мг;
• КОМБОГЛИЗА XR, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 2,5 мг / 1000 мг.

Рекомендованная начальная доза препарата КОМБОГЛИЗА XR для пациентов с необходимостью в 5 мг саксаглиптина, которые на данный момент не принимают метформин, составляет 5 мг саксаглиптина / 500 мг метформина замедленного высвобождения один раз в сутки с постепенным повышением дозы и не должна превышать максимальную рекомендованную дозу саксаглиптина 5 мг метформина замедленного высвобождения 2000 мг.

У пациентов, принимающих метформин, дозирования КОМБОГЛИЗА XR должно обеспечивать прием метформина в той же дозе, которую уже принимает пациент, или в ближайшей целесообразной терапевтической дозе.

После перехода с метформина с немедленным высвобождением на метформин замедленного высвобождения необходимы тщательный контроль гликемии и соответствующая корректировка дозы.

Пациенты с суточной потребностью 2,5 мг саксаглиптина в комбинации с метформином замедленного высвобождения могут принимать препарат КОМБОГЛИЗА XR 2,5 мг / 1000 мг. Пациенты с суточной потребностью 2,5 мг саксаглиптина, ранее не принимавших метформин или которым требуется доза метформина более 1000 мг, должны принимать компоненты комбинации в виде отдельных препаратов.

Любые изменения в лечении сахарного диабета 2 типа должны внедряться осторожно, с обеспечением постоянного надзора за уровнем гликемии.

Как правило, таблетки КОМБОГЛИЗА XR следует глотать целиком; их нельзя ломать, нельзя разрезать и нельзя разжевывать. Иногда неактивные ингредиенты препарата КОМБОГЛИЗА XR выводятся с калом в виде мягкой гидратированного массы, которая может напоминать по внешнему виду оригинальную таблетку.

Коррекция дозы при одновременном применении мощных ингибиторов CYP3A4 / 5

Максимальная рекомендованная доза саксаглиптина составляет 2,5 мг один раз в сутки в условиях одновременного применения мощных ингибиторов цитохрома P450 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5) (например кетоконазола, атазанавира, кларитромицина, индинавира, итраконазола, нефазодона, нелфинавира, ритонавира, саквинавира и телитромицина ). В таких случаях следует ограничить дозу КОМБОГЛИЗА XR дозировкой 2,5 мг / 1000 мг один раз в сутки (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).

Отдельные группы пациентов

Нарушение функции печени

Это лекарственное средство не следует применять пациентам с нарушениями функции печени.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Поскольку метформин и саксаглиптин выделяются почками, это лекарственное средство следует применять с осторожностью пациентам пожилого возраста. Мониторинг функции почек необходим для предотвращения ассоциированном с метформином лактатацидоза, особенно у пациентов пожилого возраста.

Описаны такие серьезные побочные реакции:

• панкреатит (см. Раздел «Особенности применения»);
• сердечная недостаточность (см. Раздел «Особенности применения»);
• гипогликемия на фоне одновременного применения сульфонилмочевины или инсулина (см. Раздел «Особенности применения»);
• реакции гиперчувствительности (см. Раздел «Особенности применения»);
• тяжелая и инвалидизирующих артралгия (см. Раздел «Особенности применения»);
• буллезный пемфигоид (см. Раздел «Особенности применения»).

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в условиях, в значительной мере отличаются, частоту нежелательных реакций в клинических исследованиях лекарственного средства нельзя напрямую сравнивать с частотой побочных реакций в клинических исследованиях другого лекарственного средства, а также эта частота может не соответствовать той, что будет наблюдаться на практике.

Побочные реакции, которые наблюдались в исследованиях эффективности

Метформина гидрохлорид

В плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии метформином замедленного высвобождения диарея и тошнота / рвота наблюдались в> 5% пациентов, принимавших метформин, и чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо (9,6% и 2,6% для диареи и 6, 5% и 1,5% для тошноты / рвоты). Диарея обусловила необходимость отмены исследуемого препарата только в 0,6% пациентов, принимавших метформин замедленного высвобождения.

Саксаглиптин

Данные, представленные в таблице 5, получено по результатам 5 плацебо-контролируемых клинических исследований, в ходе которых саксаглиптин принимали 882 пациентов, средняя продолжительность лечения саксаглиптином составляла 21 неделю. Средний возраст пациентов составил 55 лет, 1,4% имели возраст от 75 лет, 48,4% были мужского пола. 67,5% исследуемых составляли пациенты европеоидной расы, 4,6% - пациенты негроидной расы (в т.ч. афроамериканцы), 17,4% - пациенты монголоидной расы, а 10,5% и 9,8% имели испанское или латиноамериканское этническое происхождение. На исходном уровне участники исследования страдали сахарным диабетом в среднем в течение 5,2 года и имели средний показатель HbA1c 8,2%. Выходной рассчитан показатель функции почек отвечал нормальном или легкой степени нарушения (рШКФ ≥60 мл / мин / 1,73 м2) у 91% пациентов.

В таблице 5 показано частые побочные реакции, за исключением гипогликемии, ассоциировались с применением саксаглиптина. Эти побочные реакции наблюдались чаще в группе лечения саксаглиптином, чем в группе плацебо, и были зарегистрированы не менее чем в 5% пациентов, принимавших саксаглиптин.

Таблица 5

Побочные реакции в плацебо-контролируемых исследованиях, * наблюдавшиеся в ≥5% пациентов, принимавших саксаглиптин 5 мг, и чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо

* Среди 5 плацебо-контролируемых исследований два были исследованиями монотерапии, одно - исследованием дополнительной комбинированной терапии с одним из следующих препаратов: метформин, тиазолидиндион или глибурид. В таблице 5 представлены данные по 24-недельный период независимо от лекарственных средств, применявшихся в неотложных случаях, связанных с изменениями уровня глюкозы крови.

У пациентов, принимавших саксаглиптин в дозе 2,5 мг, головная боль (6,5%) был единственным нежелательной реакцией, которая наблюдалась с частотой ≥5% и чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо.

В исследовании дополнительной терапии с TZD (тиазолидиндион) частота периферических отеков была выше в группе саксаглиптина 5 мг по сравнению с плацебо (8,1% и 4,3% соответственно). Частота периферических отеков в группе лечения саксаглиптином 2,5 мг составляла 3,1%. Ни у одного из пациентов периферические отеки не обусловили потребность в отмене исследуемого препарата. Частота периферических отеков в группах саксаглиптина 2,5 мг и саксаглиптина 5 мг по сравнению с плацебо составляла 3,6% и 2% по сравнению с 3% в условиях монотерапии, 2,1% и 2,1% по сравнению с 2,2% в условиях дополнительной терапии к метформина и 2,4% и 1,2% по сравнению с 2,2% в условиях дополнительной терапии к глибенкламиду.

Частота переломов составила 1,0 и 0,6 на 100 пациенто-лет соответственно для саксаглиптина (анализ объединенных данных для доз 2,5 мг, 5 мг и 10 мг) и плац так. Дозировка саксаглиптина 10 мг не является одобренной дозой. Рост со временем частоты переломов у пациентов, принимавших саксаглиптин, не наблюдалось. Причинно-следственная связь переломов с применением препарата не было; нежелательное воздействие саксаглиптина на костную ткань не было доведено в доклинических исследованиях.

Данные о взаимосвязи идиопатической тромбоцитопенической пурпуры с саксаглиптином отсутствуют.

Исследуемое лечение было отменено вследствие побочных реакций в 2,2%, 3,3% и 1,8% пациентов, принимавших саксаглиптин 2,5 мг, саксаглиптин 5 мг и плацебо соответственно. Наиболее частыми побочными реакциями (наблюдавшиеся по крайней мере у 2 пациентов, принимавших саксаглиптин 2,5 мг, или по крайней мере у 2 пациентов, принимавших саксаглиптин 5 мг), ассоциированными с досрочной отменой терапии, были лимфопения (0,1% и 0,5 % по сравнению с 0% соответственно), сыпь (0,2% и 0,3% по сравнению с 0,3%), повышение уровня креатинина крови (0,3% и 0% по сравнению с 0%) и повышение уровня КФК крови ( 0,1% и 0,2% по сравнению с 0%).

Побочные реакции на фоне одновременного применения инсулина

В исследовании дополнительной терапии к инсулину частота побочных явлений, в том числе серьезных побочных реакций и отмены исследуемого лечения через побочные явления, была примерно одинаковой в группах саксаглиптина и плацебо.

Побочные реакции, ассоциированные с саксаглиптином, что принимался одновременно с метформином с немедленным высвобождением, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, ранее не получавших лечения.

В таблице 6 показано побочные реакции, которые наблюдались (независимо от оценки исследователем причинно-следственной связи) в ≥5% пациентов, участвовавших в дополнительном 24-недельном активно контролируемом исследовании, в котором раньше не леченные пациенты одновременно принимали саксаглиптин и метформин.

Таблица 6

Одновременный прием саксаглиптина и метформина с немедленным высвобождением пациентами, ранее не получавших лечения: побочные реакции, которые наблюдались в ≥5% пациентов, получавших комбинированную терапию саксаглиптином 5 мг и метформином с немедленным высвобождением (и чаще, чем у пациентов, принимавших только метформин с немедленным высвобождением).

Прием метформина с немедленным высвобождением начинали с дозы 500 мг в сутки и постепенно увеличивали дозу до 2000 мг в сутки.

При использовании комбинации саксаглиптина и метформина с немедленным высвобождением или в виде дополнения саксаглиптина к метформину с немедленным высвобождением или в виде одновременного приема у пациентов, ранее не получавших лечения, диарея была единственным побочным явлением со стороны желудочно-кишечного тракта, наблюдавшееся с частотой ≥ 5% во всех группах лечения обоих исследований. В исследовании добавление саксаглиптина к метформина с немедленным высвобождением частота диареи составила 9,9%, 5,8% и 11,2% в группах саксаглиптина 2,5 мг, 5 мг и плацебо соответственно. В случае одновременного приема саксаглиптина и метформина с немедленным высвобождением у пациентов, ранее не получавших лечения, частота диареи составила 6,9% в группе саксаглиптин 5 мг + метформин с немедленным высвобождением и 7,3% в группе плацебо + метформин с немедленным высвобождением.

Гипогликемия

В клинических исследованиях саксаглиптина частоту гипогликемических нежелательных реакций определяли на основе сообщений о случаях гипогликемии. Одновременное определение уровня глюкозы не требовалось или в некоторых пациентов, уровень глюкозы был нормальным. Поэтому невозможно окончательно определить, все ли из этих сообщений отражают истинную гипогликемию.

Частота сообщений о гипогликемии при применении саксаглиптина 2,5 мг саксаглиптина 5 мг по сравнению с плацебо в условиях монотерапии составила 4% и 5,6% по сравнению с 4,1% соответственно. В исследовании добавление к метформину с немедленным высвобождением частота сообщений о гипогликемии составляла 7,8% при применении саксаглиптина 2,5 мг, 5,8% при применении саксаглиптина 5 мг и 5% при приеме плацебо. В условиях одновременного приема саксаглиптина и метформина с немедленным высвобождением у пациентов, ранее не получавших лечения, частота сообщений о гипогликемии составляла 3,4% в группе саксаглиптин 5 мг + метформин с немедленным высвобождением и 4% в группе плацебо + метформин с немедленным высвобождением.

В активно контролируемом исследовании, в котором сравнивали дополнительную терапию саксаглиптином 5 мг с глипизидом у пациентов с недостаточным контролем гликемии на фоне только метформина, частота сообщений о гипогликемии составляла 3% (19 явлений у 13 пациентов) при применении саксаглиптина 5 мг по сравнению с 36,3 % (750 явлений в 156 пациентов) при применении глипизида. Подтверждена гипогликемия с клиническими проявлениями (с предоставлением результата измерения глюкозы в взятой из пальца капли крови с помощью тест-полоски ≤50 мг / дл) не наблюдалось ни у одного из пациентов, принимавших саксаглиптин, и наблюдалась у 35 пациентов, принимавших глипизид (8 , 1%) (p <0,0001).

В исследовании саксаглиптина как дополнение к инсулину общая частота сообщений о гипогликемии составляла 18,4% для саксаглиптина 5 мг 19,9% для плацебо. Однако частота подтвержденной гипогликемии с клиническими проявлениями (с предоставлением результата измерения глюкозы в взятой из пальца капли крови с помощью тест-полоски ≤50 мг / дл) была выше при применении саксаглиптина 5 мг (5,3%), чем при приеме плацебо (3 3%). У пациентов, принимавших инсулин в комбинации с метформином, частота подтвержденной гипогликемии с клиническими проявлениями составила 4,8% при применении саксаглиптина по сравнению с 1,9% при приеме плацебо.

В исследовании саксаглиптина как дополнение к комбинации метформина с сульфонилмочевины общая частота сообщений о гипогликемии составляла 10,1% при применении саксаглиптина 5 мг и 6,3% при приеме плацебо. Подтверждена гипогликемия наблюдалась в 1,6% пациентов, принимавших саксаглиптин, и ни у одного из пациентов группы плацебо (см. Раздел «Особенности применения»).

Реакции гиперчувствительности

Саксаглиптин

Явления, связанные с индивидуальной гиперчувствительностью, такие как крапивница и отек лица, наблюдались в 1,5%, 1,5% и 0,4% пациентов, принимавших саксаглиптин 2,5 мг, саксаглиптин 5 мг и плацебо соответственно . Ни одно из этих явлений у пациентов, принимавших саксаглиптин, а не обусловило потребность в госпитализации и не расценивалось как угрожающее для жизни. Один пациент в группе саксаглиптина, включен в анализ объединенных данных исследований, прекратил лечение исследуемым препаратом через генерализованной крапивницы и отека лица.

Нарушение функции почек

В исследовании SAVOR нежелательные реакции, связанные с нарушением функции почек, в том числе изменения лабораторных показателей (то есть удвоение показателей уровня креатинина сыворотки по сравнению с исходным уровнем и уровень креатинина сыворотки> 6 мг / дл), наблюдались в 5,8% (в 483 с 8280) пациентов, принимавших саксаглиптин, и в 5,1% (в 422 из 8212) пациентов, принимавших плацебо. Наиболее частыми нежелательными реакциями были нарушения функции почек (2,1% по сравнению с 1,9%), острая почечная недостаточность (1,4% по сравнению с 1,2%) и почечная недостаточность (0,8% по сравнению с 0,9% ) в группах саксаглиптина и плацебо соответственно. В течение периода от исходного уровня до окончания лечения наблюдалось среднее снижение рШКФ на 2,5 мл / мин / 1,73 м2 у пациентов, принимавших саксаглиптин, и среднее снижение на 2,4 мл / мин / 1,73 м² у пациентов, принимали плацебо. Снижение рШКФ от> 50 мл / мин / 1,73 м² (что соответствует норме или легкой степени нарушения функции почек) до ≤ 50 мл / мин / 1,73 м² (что соответствует умеренной или тяжелой нарушению функции почек) наблюдалось у большего числа пациентов рандомизированных в группу саксаглиптина (в 421 из 5227, 8,1%) по сравнению с пациентами, рандомизированными в группу плацебо (в 344 из 5073, 6,8%). Доля пациентов с побочными эффектами со стороны почек возрастала с ухудшением исходной функции почек и с увеличением возраста независимо от назначенного лечения.

Инфекции

Саксаглиптин

Спонтанных сообщений о случаях туберкулеза, ассоциированного с применением саксаглиптина, не было; причинно-следственная связь не установлена.

Спонтанных сообщений о случаях оппортунистических инфекций, ассоциированных с применением саксаглиптина, не было.

Основные жизненные показатели

Саксаглиптин

Клинически значимых изменений основных жизненных показателей у пациентов, принимавших саксаглиптин отдельно или в комбинации с метформином, не наблюдалось.

Лабораторные анализы

Абсолютное количество лимфоцитов

Саксаглиптин

Уменьшение количества лимфоцитов не сопровождалось клинически значимыми побочными эффектами. Дозировка саксаглиптина 10 мг не является одобренной дозой.

Клиническое значение уменьшения количества лимфоцитов относительно плацебо окончательно не выяснено. При наличии клинических показаний, таких как необычная или длительное инфекция, необходимо определить количество лимфоцитов. Влияние саксаглиптина на количество лимфоцитов у пациентов с лимфоцитарными аномалиями (например вирус иммунодефицита человека) неизвестен.

Концентрации витамина В12

Метформина гидрохлорид

Метформин может вызвать снижение концентраций витамина В12 в сыворотке крови (см. Раздел «Особенности применения»).

Опыт применения препарата в послерегистрационный период

В послерегистрационный период было идентифицировано дополнительные побочные реакции. Поскольку об этих реакции известно из спонтанных сообщений, полученных от популяции неопределенной численности, обычно невозможно достоверно оценить их частоту или установить наличие причинно-следственной связи с применением препарата.

О реакции повышенной чувствительности сообщалось как о редкие побочные реакции.

Часто сообщалось об инфекциях верхних дыхательных путей, инфекции мочевых путей, гастроэнтерит, синусит, назофарингит (только при начальном комбинационном лечении).

О панкреатит сообщалось как о нечастое побочной реакции.

Сообщалось о таких нарушениях желудочно-кишечного тракта с соответствующей частотой: тошнота - часто, рвота - часто, панкреатит - часто, запор - неизвестно.

Саксаглиптин

• реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксия, ангионевротический отек и эксфолиативные поражения кожи (см. Раздел «Противопоказания» и «Особенности применения»);
• Панкреатит (см. Раздел «Особенности применения»;
• Тяжелая и инвалидизирующих артралгия (см. Раздел «Особенности применения»);
• буллезная пемфигоид (см. Раздел «Особенности применения»).

Метформина гидрохлорид

• холестатическом, печеночноклеточного и смешанное печеночноклеточного поражения печени.

О лактоацидоз сообщалось как об очень жидкую побочной реакции.

Об нарушения функции печени, гепатит сообщалось как об очень редких побочные реакции.

О желудочно-кишечные расстройства (желудочно-кишечные симптомы: тошнота, рвота, диарея, боли в животе и потеря аппетита) сообщалось как об очень частые побочные реакции.

О дефиците витамина В12 сообщалось как об очень жидкую побочной реакции (длительное лечение метформином связано со снижением всасывания витамина В12, что очень редко может привести к клинически значимого дефицита витамина В12 (например к мегалобластной анемии)).

Саксаглиптин

В контролируемых клинических исследованиях с пероральным приемом саксаглиптина здоровыми добровольцами один раз в сутки в дозах до 400 мг в течение 2 недель (в 80 раз больше максимальной рекомендованную дозу для человека) не наблюдалось дозозависимых клинических побочных реакций и клинически значимого влияния на интервал QTc или частоту сердечных сокращений.

В случае передозировки следует начинать соответствующее поддерживающее лечение в зависимости от клинического состояния пациента. Саксаглиптин и его активные метаболиты выводятся с помощью гемодиализа (23% дозы в течение 4 часов).

Метформина гидрохлорид

Наблюдались случаи передозировки метформина гидрохлорида, включая прием доз, превышающих 50 г. Примерно в 10% случаев сообщалось о гипогликемии, но причинной связи с метформина гидрохлорид установлено не было. Значительная передозировка или сопутствующие риски применения метформина могут приводить к лактатацидоза. Примерно в 32% случаев передозировки метформином сообщалось о лактоацидоз (см. Раздел «Особенности применения»). Лактоацидоз требует оказания неотложной медицинской помощи и лечения в стационаре. Наиболее эффективным методом выведения лактата и метформина является гемодиализ. Метформин выводится с помощью диализа с клиренсом в 170 мл / мин при хороших гемодинамических показателях. Итак, гемодиализ может быть полезным для вывода накопленного препарата у пациентов с подозрением на передозировку.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 ° С.

Препарат КОМБОГЛИЗА XR показан как дополнение к диете и физических упражнений для улучшения гликемического контроля у взрослых больных с сахарным диабетом 2 типа.