Комбиган капли для глаз, 5 мл

По 5 мл препарата во флаконе-капельнице из полиэтилена низкой плотности емкостью 10 мл, закупоренной крышкой из ударопрочного полистирола. По 1 флакону-капельнице вместе с инструкцией по применению в картонной упаковке.

Капли глазные.

Основные физико-химические свойства: прозрачный зеленовато-желтого цвета раствор.

Механизм действия

Комбиган® содержит 2 действующие вещества: бримонидина тартрат и тимолола малеат. Обе эти вещества снижают высокое внутриглазное давление (ВГД) за счет сочетанной взаимодействия, приводя к значительно более выраженного гипотензивного эффекта по сравнению с эффективностью каждого из компонентов в отдельности. Комбиган® быстро вступает в действие.

Бримонидина тартрат - агонист альфа 2 адренорецепторов, причем он характеризуется в 1000 раз больше селективностью по отношению к альфа2-адренорецепторов по сравнению с альфа1-адренорецепторами. Эта селективность выражается в отсутствии мидриаза и вазоконстрикции сосудов микроциркуляторного русла.

Считается, что гипотензивное действие бримонидина обеспечивается за счет повышения оттока внутриглазной жидкости по увеосклеральному пути и снижение ее образования.

Тимолол является неселективным бета1- и бета2-адренорецепторов, не оказывает значимого прямого симпатомиметического действия, не имеет прямого угнетающего влияния на миокард и не проявляет мембраностабилизирующей активности. Тимолол снижает ВТО за счет уменьшения образования внутриглазной жидкости. Точный механизм действия не установлен, возможно, он связан с подавлением синтеза циклического аденозин-монофосфата (цАМФ) и вызывается эндогенной стимуляцией бета-адренорецепторов.

Клиническая эффективность

По результатам трех контролируемых двойных слепых клинических исследований применения препарата Комбиган® (дважды в день) приводит к клинически достоверного дополнительного снижения среднесуточных показателей ВТО по сравнению с таковым при применении тимолола (дважды в день) и бримонидина (дважды или трижды в сутки) отдельно.

В исследовании с привлечением пациентов, у которых ВОТ был недостаточно контролируемый после 3-недельного подготовительного периода с применением любого препарата, дополнительное снижение средних суточных показателей ВТО на 4,5, 3,3 и 3,5 мм рт. ст. наблюдалось в течение 3 месяцев лечения с применением препарата Комбиган® (дважды в день ежедневно), тимолола (дважды в день ежедневно) и бримонидина (дважды в день) соответственно. Во время этого исследования достоверное дополнительное снижение ВТО было продемонстрировано только по сравнению с Бримонидина, а не с тимололом, однако положительная тенденция заметна на всех временных промежутках. Суммарный анализ данных двух других исследований продемонстрировал статистическое преимущество препарата Комбиган® по сравнению с тимололом.

Кроме того, эффект снижения ВГД после применения препарата Комбиган® была не ниже достигнутого при применении смежной терапии Бримонидина и тимололом (оба раза в день).

Поддержание эффекта снижения ВГД после применения препарата Комбиган® в течение 12 месяцев было продемонстрировано результатами двойных слепых исследований.

Концентрацию бримонидина и тимолола в плазме здоровых добровольцев определяли в перекрестном исследовании со сравнением эффективности каждого отдельного препарата и Комбиган®. Не было статистически достоверных различий показателей площадей под кривой «концентрация-время» при применении Комбиган® и соответствующем лечении отдельными препаратами.

Средние значения максимальной концентрации в плазме крови (max) бримонидина и тимолола после применения препарата Комбиган® составляли 0,0327 и 0,406 нг / мл соответственно.

Бримонидин.

При введении 0,2% раствора в виде глазных капель концентрация бримонидина в плазме крови очень низкая. Бримонидин незначительно метаболизируется в тканях глаза, связь с белками плазмы крови составляет приблизительно 29%. Период полувыведения (T1 / 2) препарата после местного применения в среднем примерно 3 часа. После перорального применения Бримонидин хорошо абсорбируется и быстро выводится.

Основная часть препарата (примерно 74% дозы всосавшейся в системный кровоток) выводится почками в виде метаболитов в течение 5 дней, неизмененный препарат в моче не обнаружен. Исследования in vitro на клетках печени животных и человека показали, что альдегидоксидазы и цитохром Р450 в значительной степени включены в процесс метаболизма. Итак, системное вывода определяется в первую очередь метаболизмом препарата в печени. Бримонидин образует обратные связи с меланином в тканях глаза без развития неблагоприятных эффектов. Накопление не происходит в случае отсутствия меланина. Бримонидин не метаболизируется главным образом в тканях глаза.

Тимолол.

После местного применения 0,5% капель глазных пациентам, которые проходили хирургическое лечение катаракты, максимальная концентрация тимолола в очной жидкости была на уровне 898 нг / мл через 1 час после применения. Период полувыведения (T1 / 2) тимолола в плазме крови составляет примерно 7 часов. Тимолол незначительно связывается с белками плазмы крови. Тимолол частично метаболизируется в печени, выводится активное вещество и его метаболиты почками.

Доклинические данные по безопасности

Глазной и системный профили безопасности отдельных компонентов хорошо изученными. Доклинические данные не обнаружили особой опасности для человека в традиционных фармакологических исследованиях безопасности отдельных компонентов, токсичности повторной дозы, генотоксичности и карциногенности. Дополнительные исследования токсичности повторной дозы с применением препарата Комбиган® показали отсутствие опасности для человека.

Бримонидин

Бримонидина тартрат не проявлял тератогенного эффекта у животных, однако приводил к выкидышам у кроликов и к уменьшению постнатального роста у крыс при системных дозах, примерно в 37 и 134 раза соответственно выше тех, что вводились людям во время лечения.

Тимолол

В исследованиях на животных бета-адреноблокаторы показали способность к снижению тока пуповинной крови, уменьшение роста плода, задержки оссификации и роста случаев гибели плода и новорожденных, однако при отсутствии тератогенности. При применении тимолола эмбриотоксичность (резорбция) у кроликов и фетотоксичность (задержка оссификации) у крыс были обнаружены при применении высоких доз матери. Исследование тератогенности на мышах, крысах и кроликах при применении пероральных доз тимолола, в 4200 раз превышающих ежедневных доз Комбиган® для человека, показали отсутствие врожденных аномалий.

Средства, применяемые в офтальмологии. Противоглаукомные средства. Тимолол, комбинации. Код АТХ. S01E D51.

Специальных исследований лекарственного взаимодействия препарата Комбиган® не проводили. Однако следует учитывать возможность усиления эффекта лекарственных средств, угнетающих ЦНС (алкоголь, барбитураты, производные опия, седативные препараты или общие анестетики), при одновременном применении с препаратом Комбиган®.

Сообщалось о потенцирование эффектов одновременного применения глазных капель, содержащих тимолол, и блокаторов «медленных» кальциевых каналов, бета-адреноблокаторов, антиаритмических препаратов (включая амиодарон), сердечных гликозидов, парасимпатомиметики или гуанетидина, проявляющихся значительным снижением артериального давления и / или выраженной брадикардией . Также после применения бримонидина в очень редких случаях (<1/10000) сообщалось о снижении артериального давления. В связи с этим необходимо с осторожностью применять Комбиган® с препаратами, оказывающими системное гипотензивное действие.

При одновременном применении офтальмологических бета-адреноблокаторов и адреналина (эпинефрин) возможно развитие мидриаза.

Бета-адреноблокаторы могут усиливать гипогликемический эффект противодиабетических препаратов. Они также могут маскировать признаки и симптомы гипогликемии.

Гипертоническая реакция на внезапное отличие клонидина может усилиться на фоне применения бета-адреноблокаторов.

Возможно усиление системного эффекта бета-адреноблокаторов (снижение ЧСС, депрессия) при одновременном применении ингибиторов CYP2D6 (хинидин, флуоксетин, пароксетин) и тимолола.

Одновременное применение бета-адреноблокаторов с лекарственными препаратами для общей анестезии может скрывать компенсаторную тахикардию и повышать риск артериальной гипотензии, поэтому врача-анестезиолога необходимо предупреждать о применении пациентом препарата Комбиган®.

С осторожностью применять препарат Комбиган® одновременно с рентгеноконтрастные препараты, содержащие йод, и при внутривенном введении лидокаина.

Циметидин, гидралазин, этиловый спирт могут повышать концентрацию тимолола в плазме крови.

Необходимо с осторожностью применять лекарственные препараты, влияющие на метаболизм и усвоение циркулирующих катехоламинов, хлопромазин, метилфенидата, резерпина, поскольку нет данных о циркулирующих катехоламинов после применения Комбигану®.

С осторожностью назначать (или изменять дозу) сопутствующие препараты системного действия (независимо от фармацевтической формы), которые могут взаимодействовать с альфа-адренорецепторами агонистами или нарушать их активность, в частности агонисты или антагонисты адренорецепторов (изопреналин, празозин).

Хотя специальных исследований лекарственного взаимодействия препарата Комбиган® не проводили, существует теоретическая возможность усиления аддитивного эффекта снижения внутриглазного давления при применении с простамидамы, простагландинами, ингибиторами карбоангидразы и пилокарпином.

Бримонидин противопоказан при одновременном приеме ингибиторов МАО, а также при применении антидепрессантов, влияющих на норадренергическую нейротрансмиссию (таких как трициклические антидепрессанты и миазерин). Больным, которые получали ингибиторы МАО, лечение препаратом Комбиган® можно назначать через 14 дней после отмены ингибитора МАО.

действующие вещества: бримонидина тартрат, тимолола малеат;

1 мл раствора содержит бримонидина тартрата 2,0 мг, тимолола малеата 6,8 мг (в пересчете на тимолол - 5,0 мг); 

вспомогательные вещества: бензалкония хлорид - 0,05 мг натрия фосфат, гептагидрат; натрия дигидрофосфат моногидрат, соляная кислота или натрия гидроксид, вода очищенная.

Комбиган® проявляет незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами. На фоне применения препарата Комбиган® возможно кратковременное нарушение зрения (нечеткость), развитие слабости и сонливости, которые ухудшают скорость реакций. В случае возникновения указанной симптоматики следует воздержаться от видов деятельности, требующих особого внимания.

Контролируемых исследований применения препарата Комбиган® беременным проводили, поэтому противопоказано применение препарата в период беременности.

Тимолол проникает в грудное молоко, поэтому применение Комбиган® в период кормления грудью противопоказано.

Бримонидина тартрат

Отсутствуют соответствующие данные по применению бримонидина тартрата беременным женщинам. Исследования на животных показали токсическое воздействие на репродуктивную систему при применении высоких доз матери. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Тимолол

Исследования на животных показали токсическое воздействие на репродуктивную систему при применении доз, значительно выше тех, что применяются в клинической практике.

Эпидемиологические исследования не выявили влияния на появление дефектов развития, однако был продемонстрирован риск задержки внутриутробного развития при применении пероральных бета-адреноблокаторов. Кроме того, признаки и симптомы бета-блокады (такие как брадикардия, гипотензия, затруднение дыхания и гипогликемия) наблюдались у новорожденных при применении бета-адреноблокаторов матерям до родов. Если препарат Комбиган® применяется при беременности до момента родов, следует тщательно наблюдать за новорожденным в первые дни жизни.

Кормление грудью

Бримонидина тартрат

Неизвестно, выделяется Бримонидин в грудное молоко женщины, однако он выделяется в молоко у крыс в период лактации.

Тимолол

Бета-адреноблокаторы выделяются в грудное молоко. Однако маловероятно, что дозы тимолола в глазных каплях достаточные для проникновения препарата в грудное молоко и для появления клинических симптомов бета-блокады у детей. По уменьшению системной абсорбции см. раздел «Способ применения и дозы».

Комбиган® не следует применять кормящим грудью.

Безопасность и эффективность применения препарата Комбиган® детям не установлены, поэтому его нельзя применять в педиатрической практике.

Снижение внутриглазного давления (ВГД) у пациентов с хронической открытоугольной глаукомой и плевритической при недостаточной эффективности бета-адреноблокаторов местного применения.

• Повышенная чувствительность к компонентам препарата.
• Повышенная реактивность дыхательных путей, включая бронхиальную астму и случаи бронхообструкции, в том числе в анамнезе, тяжелые хронические обструктивные заболевания легких.
• Синусовая брадикардия, синдром дисфункции синусового узла, блокада, блокада II-III степеней без имплантированного искусственного водителя ритма сердца, сердечная недостаточность, кардиогенный шок.
• Сопутствующая терапия ингибиторами МАО, антидепрессантами, влияющие на норадренергическую передачу (трициклические антидепрессанты и миазерин).

Рекомендуемые дозы для взрослых (в том числе лиц пожилого возраста).

Рекомендуемая доза: по одной капле препарата Комбиган® в пораженный глаз дважды в сутки с интервалом примерно 12 часов. При применении 2-х или более препаратов необходимо делать 5-минутный перерыв между инстилляциями.

Способ применения

Как и при применении других глазных капель, для снижения возможной системной абсорбции рекомендуется кратковременное нажатие на слезный мешок в месте его проекции у внутреннего угла глаза или сплочение век на 2 минуты. Это следует делать сразу после закапывания каждой капли. Это может привести к снижению системных побочных реакций и усиление местного действия.

По данным 12-месячного клинического исследования частыми побочными эффектами были гиперемия конъюнктивы глаза (примерно 15% больных) и чувство жжения слизистой оболочки глаза (примерно 11% больных). В большинстве случаев выраженность указанных симптомов была слабой, отмена терапии была необходима лишь в 3,4% и 0,5% случаев соответственно.

Частота возникновения побочных эффектов определялась следующим образом: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100, <1/10); нечасто (> 1/1000, <1/100) редко (> 1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

Со стороны органов зрения:

очень часто - гиперемия конъюнктивы глаза, ощущение жжения;

часто - острый жгучий или колющая боль в глазу, аллергический конъюнктивит, эрозия роговицы, поверхностный кератит, зуд кожи повикповик, фолликулит конъюнктивы, нарушение зрения, блефарит, эпифора, сухость слизистой оболочки глаза, выделения из глаза, боль, раздражение слизистой оболочки глаза, ощущение инородного тела;

нечасто - снижение остроты зрения, отек конъюнктивы, фолликулярный конъюнктивит, аллергический блефарит, конъюнктивит, плавающие преципитаты в стекловидном теле, астенопия, фотофобия, гипертрофия папиллярных мышц глаза, болезненность век, бледность конъюнктивы, отек роговицы , инфильтраты роговицы, разрыв стекловидного тела.

Со стороны психики:

часто - депрессия.

Со стороны нервной системы:

часто - сонливость, головная боль

нечасто - головокружение, обмороки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

часто - артериальная гипертензия;

нечасто - застойная сердечная недостаточность, нарушения сердцебиения.

Со стороны органов дыхания:

нечасто - ринит, сухость слизистой оболочки носа.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто  - сухость слизистой полости рта;

нечасто - нарушение вкуса, тошнота, диарея.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки:

часто - отек век, зуд век, эритема века;

нечасто - аллергический контактный дерматит.

Общие нарушения и нарушения в месте введения:

часто - астенические состояния.

В пострегистрационный период препарата Комбиган® дополнительно сообщалось о нижеприведенных побочных эффектах:

Со стороны органов зрения:

частота неизвестна - нечеткость зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

частота неизвестна - аритмия, брадикардия, тахикардия, артериальная гипотензия.

Со стороны кожи:

частота неизвестна - покраснение кожи лица.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении одной из действующих веществ, возникновение которых не исключается при применении препарата Комбиган®:

Бримонидин

Со стороны органов зрения: ирит, иридоциклит (передний увеит), миоз.

Со стороны психики: бессонница.

Со стороны органов дыхания: воспалительные заболевания верхних дыхательных путей, одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: желудочно-кишечные симптомы.

Общие нарушения и нарушения в месте введения: системные аллергические реакции.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: кожные реакции, в том числе покраснение кожи, отек кожи лица, зуд, сыпь и вазодилатация.

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность.

В случае применения бримонидина в комплексе с другими препаратами для лечения врожденной глаукомы сообщалось о таких симптомах передозировки бримонидина, как обморок, вялость, сонливость, артериальная гипотензия, гипотония, брадикардия, гипотермия, цианоз, бледность, угнетение дыхания и апноэ у новорожденных и детей в возрасте до 2 лет, которым применяли Бримонидин.

Сообщалось о высокой частоте и тяжелые степени сонливости у детей в возрасте от 2 лет, особенно у детей 2-7 лет и детей с массой тела ≤ 20 кг.

Тимолол

Подобно другим местных офтальмологических препаратов, препарат Комбиган® (бримонидина тартрат / тимолол) попадает в системный кровоток. Абсорбция тимолола может вызвать побочные эффекты, подобные тем, которые наблюдаются при применении других бета-адреноблокаторов системного действия. Частота системных побочных эффектов после местного применения ниже, чем при системном применении.

При применении офтальмологических бета-адреноблокаторов наблюдались дополнительные побочные реакции, и потенциально существует возможность их возникновения при применении препарата Комбиган®:

Со стороны иммунной системы: системные аллергические реакции, в том числе отек Квинке, крапивница, локализованный и генерализованная сыпь, зуд, анафилактические реакции, системная красная волчанка.

Со стороны эндокринной системы: гипогликемия, маскировка симптомов гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом.

Со стороны психики / нервной системы: потеря сознания, головокружение, головная боль, бессонница, кошмарные сновидения, потеря памяти, инсульт, ухудшение симптомов миастении гравис, парестезии, ишемия головного мозга, галлюцинации, изменение поведения и психические расстройства, включая смущение, галлюцинации , беспокойство, дезориентация, нервозность.

Со стороны органов зрения: признаки ты симптомы раздражения глаз (жжение, острой боли, зуд, слезотечение, покраснение), блефарит, нечеткость зрения, сухость глаз, кератит, снижение чувствительности роговицы, диплопия, птоз, разрыв сосудистой оболочки (после фильтрационного хирургического лечениния), эрозия роговицы, цистоидный макулярный отек, псевдопемфигоид, конъюнктивит.

Со стороны органов слуха: звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, сердцебиение, застойная сердечная недостаточность, боль в груди, блокада сердца, сердечная недостаточность, блокада сердца, остановка сердца, аритмия, ишемия головного мозга, инсульт, перемежающаяся хромота, отеки, отек легких, ухудшение стенокардии, артериальная гипотензия, синдром Рейно, охлождение конечностей, потеря сознания.

Со стороны органов дыхания: бронхоспазм (преимущественно у больных с бронхоспастическими заболеваниями в анамнезе), одышка, кашель, дыхательная недостаточность, заложенность носа, инфекция верхних дыхательных путей.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, дисгевзия, тошнота, сухость во рту, диспепсия, рвота, боль в животе, анорексия.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: алопеция, псориазоподобные высыпания или обострение псориаза, кожные высыпания.

Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной и костной ткани: миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: болезнь Пейрони, периферические отеки.

Со стороны половых органов: половая дисфункция, снижение либидо, ретроперитонеальный фиброз.

Общие нарушения и нарушения в месте введения: астения / повышенная утомляемость.

Побочные реакции на капли глазные, которые содержат фосфаты.

Очень редко сообщалось о случаях кальцификации роговицы, связанной с применением глазных капель, содержащих фосфаты, у пациентов со значительно поврежденной роговицей.

Редко сообщалось о передозировке препаратом Комбиган® у людей, не привело к возникновению побочных реакций. Лечение передозировки включает поддерживающую и симптоматическую терапию. Следует поддерживать дыхание пациента.

Бримонидин

Передозировка при местном применении.

Наблюдались случаи, которые уже указаны в разделе «Побочные реакции».

Передозировка при случайном приеме внутрь (взрослые)

Имеется очень ограниченная информация по случайной передозировки бримонидина у взрослых. Зафиксирован лишь один случай передозировки, в результате которого наблюдалась артериальная гипотензия. Сообщалось, что после эпизода артериальной гипотензии наблюдалась «рикошетная» гипертензия.

При передозировке, вызванном препаратами группы альфа2- адреномиметиков, сообщалось о таких симптомах: снижение артериального давления, астения, рвота, сонливость, седативный эффект, брадикардия, аритмия, миоз, апноэ, гипотония, гипотермия, угнетение дыхания, судороги.

Тимолол

Симптомы общей передозировки тимолола подобные тем, которые наблюдаются при применении системных бета-адреноблокаторов: брадикардия, снижение артериального давления, бронхоспазм, головная боль, головокружение, остановка сердца.

Тимолол полностью не выводится при гемодиализе.

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 25 ° С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Комбиган^® - комбинированное лекарственное средство для снижение внутриглазного давления (ВГД) у пациентов с хронической открытоугольной глаукомой.