Кетодекса раствор для инъекций в ампулах по 2 мл, 10 шт.

Всасывания

После введения декскетопрофена трометамола человеку максимальная концентрация достигается через 20 минут (10-45 минут). Доказано, что при однократном внутримышечном или внутривенном введении 25-50 мг площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) пропорциональна дозе. Фармакокинетические исследования многократного применения препарата доказали, что AUC и Cmax (среднее максимальное значение) после последнего внутримышечного и внутривенного введения не отличаются от показателей после однократного применения, что свидетельствует об отсутствии кумуляции лекарственного средства.

Распределение

Аналогично других лекарственных средств с высокой степенью связывания с белками плазмы крови (99%), объем распределения декскетопрофена составляет в среднем 0,25 л / кг. Период полураспределения составляет примерно 0,35 часа, а период полувыведения - 1-2,7 часа.

Фармакокинетические исследования многократного применения лекарственного средства продемонстрировали, что Cmax и AUC после последнего внутримышечного или внутривенного введения не отличаются от показателей после однократного применения, что свидетельствует об отсутствии кумуляции лекарственного средства.

Метаболизм и выведение

Метаболизм декскетопрофена в основном происходит путем конъюгации с глюкуроновой кислотой и последующим выводом почками. После введения декскетопрофен трометамола в моче обнаруживается только оптический изомер S - (+), что свидетельствует об отсутствии трансформации препарата в оптический изомер R - (-) у людей.

Пациенты пожилого возраста

После введения однократных и многократных доз степень влияния препарата на здоровых добровольцах пожилого возраста (от 65 лет), принимавших участие в исследовании, была значительно выше (до 55%), чем на молодых добровольцах, однако статистически значимой разницы в максимальной концентрации и времени ее достижения не наблюдалось. Период полувыведения увеличивался (до 48%), а определенный суммарный клиренс сокращался.

Доклинические данные по безопасности

Стандартные доклинические исследования - исследование фармакологической безопасности, генотоксичности и имунофармакологии - не выявили особой опасности для человека. Исследование хронической токсичности на животных позволило выявить максимальную дозу лекарственного средства, не вызывает побочных реакций, которая есть в 2 раза выше дозы, рекомендованной для человека. При введении более высоких доз лекарственного средства обезьянам основной побочной реакцией была кровь в испражнениях, снижение прироста массы тела, а при наиболее высокой дозе - патологии со стороны желудочно-кишечного тракта в виде эрозий. Эти реакции проявлялись при дозах, при которых экспозиция лекарственного средства была в 14-18 раз выше, чем при максимальной дозе, рекомендованной человеку. Исследований канцерогенного воздействия на животных не проводилось.

Как и все НПВП, декскетопрофен способен привести к гибели эмбриона или плода у животных за счет непосредственного влияния на его развитие, или опосредованно - за счет повреждающего воздействия на желудочно-кишечный тракт организма матери.

Одновременное применение таких средств с НПВП не рекомендуется:

• другие НПВС (включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2), в том числе салицилаты в высоких дозах (≥ 3 г / сут). При одновременном применении нескольких НПВП повышается риск возникновения язвы в пищеварительном тракте и желудочно-кишечного кровотечения вследствие их взаимно усиливающей действия;
• антикоагулянты НПВС усиливают действие антикоагулянтов, например варфарина, вследствие высокой степени связывания декскетопрофена с белками плазмы крови, а также угнетение функции тромбоцитов и повреждения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Если одновременное применение необходимо, его следует проводить под тщательным контролем врача и соответствующих лабораторных показателей;
• гепарин повышается риск развития кровотечений (угнетением функции тромбоцитов и повреждения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки). Если одновременное применение необходимо, его следует проводить под тщательным контролем врача и соответствующих лабораторных показателей;
• кортикостероидные средства: повышается риск развития язвы в пищеварительном тракте или желудочно-кишечного кровотечения;
• литий (были сообщения для нескольких НПВП): НПВП повышают уровень лития в крови, что может привести к интоксикации (снижается выведение лития почками). Поэтому в начале применения декскетопрофена, при коррекции дозы или отмене препарата необходимо проконтролировать уровень лития в крови;
• метотрексат в высоких дозах (не менее 15 мг в неделю): за счет уменьшения почечного клиренса метотрексата на фоне применения НПВП в целом усиливается его негативное влияние на систему крови;
• производные гидантоина и сульфаниламиды: возможно усиление токсичности этих веществ.

Одновременное применение таких средств с НПВП требует осторожности

• диуретики, ингибиторы АПФ (АПФ), антибактериальные аминогликозиды и антагонисты рецепторов ангиотензина II. Декскетопрофен снижает эффективность диуретиков и других антигипертензивных средств. У некоторых пациентов с нарушением функции почек (например при обезвоживании или у лиц пожилого возраста) применение средств, угнетающих ЦОГ, одновременно с ингибиторами АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II или антибактериальными аминогликозидами может ухудшить функцию почек, что, как правило, является обратимым процессом. При применении декскетопрофена вместе с любым диуретическим средством следует убедиться в отсутствии обезвоживания у пациента, а в начале лечения необходимо контролировать функцию почек;
• метотрексат в низких дозах (менее 15 мг в неделю): за счет уменьшения почечного клиренса метотрексата на фоне применения НПВП усиливается его негативное влияние на систему крови в целом. В первые недели одновременного применения необходимо еженедельно проводить анализ крови. Даже при незначительном нарушении функции почек, а также у пациентов пожилого возраста лечение следует проводить под строгим наблюдением врача;
• пентоксифиллин: существует риск кровотечения. Необходимо усилить контроль и чаще проверять показатель времени кровотечения;
• зидовудин: существует риск увеличения токсического воздействия на эритроциты за счет влияния на ретикулоциты, что после 1-й недели применения НПВП приводит к тяжелой анемии. В течение 1-2 недель после начала применения НПВП следует сделать анализ крови и проверить содержание ретикулоцитов;
• препараты сульфонилмочевины НПВП способны усилить гипогликемическое действие этих средств за счет замещения препаратов сульфонилмочевины в соединениях с белками плазмы крови.

Следует учесть возможные взаимодействия при применении таких средств:

• β-блокаторы НПВП способны ослабить их гипотензивное действие за счет подавления синтеза простагландинов;
• циклоспорин и такролимус: возможно усиление нефротоксичности за счет влияния НПВП на почечные простагландины. При комбинированной терапии следует контролировать функцию почек;
• тромболитических средства: повышается риск кровотечения;
• антиагрегантными средства и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина: повышается риск желудочно-кишечного кровотечения;
• пробенецид: возможно увеличение концентрации декскетопрофена в плазме крови, что, вероятно, обусловлено угнетением почечной канальцевой секреции и конъюгации препарата с глюкуроновой кислотой и требует коррекции дозы декскетопрофена;
• сердечные гликозиды: НПВП способны увеличить концентрацию гликозидов в плазме крови;
• мифепристон: теоретически существует риск изменения эффективности мифепристона под влиянием ингибиторов простагландинсинтетазы. Ограниченные данные позволяют предположить, что совместное введение НПВС в один день с простагландином не осуществляет отрицательного влияния на эффективность мифепристона или простагландина по созревания шейки матки или ее сократимости, а также не снижает клиническую эффективность средств для медикаментозного прерывания беременности;
• антибиотики хинолонового ряда: результаты исследований на животных показали, что при применении производных хинолона в высоких дозах в сочетании с НПВС повышается риск развития судорог;
• тенофовир: при совместном применении с НПВП может повышаться концентрация азота мочевины и креатинина в плазме крови, поэтому для оценки возможного влияния совместного использования данных лекарственных средств необходимо проводить контроль функции почек;
• деферасирокс: при совместном применении с НПВП может повышаться риск токсического воздействия на желудочно-кишечный тракт. При применении данного лекарственного средства совместно с деферасироксом необходимо тщательное наблюдение за пациентом;
• пеметрексед: при совместном применении с НПВП может снижаться вывода пеметрекседа; поэтому при применении НПВП в высоких дозах необходимо проявлять особую осторожность. Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина от 45 до 79 мл / мин) следует избегать одновременного применения пеметрекседа и НПВС в течение 2 дней до и 2 дней после приема пеметрекседа.

Беременность

Подавление синтеза простагландинов может негативно повлиять на беременность и / или развитие плода. Согласно результатам эпидемиологических исследований применения препаратов, подавляющих синтез простагландинов, на ранних сроках беременности увеличивает риск выкидыша, возникновения у плода порока сердца и несращение передней брюшной стенки. Так, абсолютный риск развития аномалий сердечно-сосудистой системы увеличивался с <1% до 1,5%. Считается, что опасность возникновения таких явлений повышается с увеличением дозы и продолжительности терапии. Применение ингибиторов синтеза простагландинов в животных вызывало увеличение пре- и постимплантацийних потерь и повышение эмбриофетальной летальности. Кроме того, у животных, которым применяли ингибиторы синтеза простагландинов в период органогенеза, повышалась частота возникновения пороков развития плода, в том числе аномалий сердечно-сосудистой системы. Тем не менее, исследования декскетопрофена трометамола на животных не выявили токсичности по отношению к репродуктивным органам. Назначение декскетопрофена трометамола в I и II триместрах беременности возможно только в случае крайней необходимости. При назначении декскетопрофена трометамола женщинам, планирующим беременность, или в I и II триместрах беременности следует применять наименьшую возможную эффективную дозу в течение как можно более короткого срока лечения.

На III триместра все ингибиторы синтеза простагландинов вызывают следующее:

Риски для плода:

• кардиопульмональный токсический синдром (с закупоркой артериального протока и легочной гипертензией);
• нарушение функции почек, может прогрессировать до почечной недостаточности с развитием маловодие;

Риски для матери и ребенка в конце беременности:

• удлинение времени кровотечения (эффект подавления агрегации тромбоцитов), что возможно даже при условии применения низких доз;
• задержка сокращения матки с соответствующей задержкой родов и затяжными родами.

Кормление грудью

Данных о проникновении декскетопрофена в грудное молоко нет. Препарат противопоказан в период кормления грудью.

Фертильность

Как и все другие НПВС, декскетопрофена трометамол может снижать женскую фертильность, поэтому не рекомендуется применять женщинам, планирующим беременность. Женщины, которые имеют проблемы с зачатием или проходят обследование на предмет бесплодия, следует рассмотреть возможность отмены препарата.

• Повышенная чувствительность к декскетопрофену, в любой другой НПВП (НПВС) или к вспомогательным веществам препарата;
• если вещества аналогичного действия, например, ацетилсалициловая кислота или другие НПВП провоцируют развитие приступов бронхиальной астмы, бронхоспазма, острого ринита или вызывают развитие носовых полипов, появление крапивницы или ангионевротического отека;
• если во время лечения кетопрофеном или фибратами возникали фотоаллергические или фототоксические реакции;
• желудочно-кишечном кровотечении или перфорации в анамнезе, связанных с предшествующей терапией НПВП;
• пациентам с язвенной болезнью в активной фазе / желудочно-кишечным кровотечением или с наличием в анамнезе желудочно-кишечного кровотечения, язв или перфорации;
• пациентам с хронической диспепсией;
• при других кровотечениях в активной фазе или при повышенной кровоточивости;
• при болезни Крона или при неспецифическом язвенном колите;
• при тяжелой сердечной недостаточности;
• при нарушении функции почек средней или тяжелой степени (клиренс креатинина ≤ 59 мл / мин);
• при тяжелом нарушении функции печени (10-15 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• при геморрагическом диатезе и при других нарушениях свертывания крови;
• при выраженной дегидратации (вследствие рвоты, диареи или недостаточного приема жидкости);
• в III триместре беременности и в период кормления грудью

Из-за содержания в лекарственном средстве этанола препарат противопоказандля нейроаксиального (интратекального или эпидурального) введения.

Следующие побочные реакции распределены по органам и системам органов и частоте возникновения: часто (≥ 1/100 - 1/10), иногда (≥ 1/1000 - <1/100), редко (≥ 1/10000 - <1/1000) очень редко (<1/10000).

Со стороны крови: иногда - анемия очень редко - нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко - отек гортани очень редко - анафилактические реакции, в том числе анафилактический шок.

Со стороны метаболизма: редко - гипергликемия, гипогликемия, гипертриглицеридемия, анорексия, отсутствие аппетита.

Со стороны психики: иногда - бессонница, беспокойство.

Со стороны нервной системы: иногда - головная боль, головокружение, сонливость редко - парестезии, обморок.

Со стороны органов чувств: иногда - нечеткость зрения.

Со стороны органов слуха: часто - вертиго; редко - звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - пальпитация, артериальная гипотензия, приливы; редко - артериальная гипертензия, тромбофлебит поверхностных вен, экстрасистолия, тахикардия.

Со стороны дыхательной системы: редко - брадипное; очень редко - бронхоспазм, одышка.

Со стороны пищеварительного тракта: часто - тошнота, рвота иногда - боль в животе, диспепсия, диарея, запор, рвота с примесью крови, сухость во рту редко - язвенная болезнь, кровотечение или перфорация; очень редко - панкреатит.

Со стороны пищеварительной системы: редко - гепатоцеллюлярная патология.

Со стороны кожи и подкожной ткани: часто - дерматиты, зуд, сыпь, повышенное потоотделение; редко - крапивница, угри; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), ангионевротический отек, отек лица, фотосенсибилизация.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - ригидность мышц, скованность в суставах, мышечные судороги, боль в спине.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - острая почечная недостаточность, полиурия, почечный боль, кетонурия, протеинурия очень редко - нефрит, нефротический синдром.

Со стороны репродуктивной системы: редко - менструальные нарушения, нарушения функции предстательной железы.

Общие и местные нарушения: часто - боль в месте инъекции, реакции в месте инъекции, в том числе воспаление, гематома, кровотечение иногда - лихорадка, повышенная утомляемость, боли, озноб, астения, недомогание; редко - тремор, периферические отеки.

Лабораторные показатели: редко - отклонения в печеночных пробах.

Со стороны пищеварительного тракта наблюдались чаще

Возможно развитие язвенной болезни, перфорации или желудочно-кишечного кровотечения, иногда с летальным исходом, особенно у пациентов пожилого возраста. По имеющимся данным, на фоне применения препарата может возникать тошнота, рвота, диарея, метеоризм, запор, диспепсические явления, боль в животе, молотый, рвота с примесью крови, язвенный стоматит, обострение колита и болезни Крона. Реже наблюдается гастрит. Также отмечались отеки, артериальная гипертензия и сердечная недостаточность, которые могут быть вызваны приемом НПВС. Как и в случае применения других НПВП, возможны такие побочные реакции: асептический менингит, что в целом возникает у пациентов с системной красной волчанкой или на смешанные заболевания соединительной ткани, и реакции со стороны крови (пурпура, апластическая и гемолитическая анемия, редко - агранулоцитоз и гипоплазия костного мозга). Возможны буллезные реакции, в том числе синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (очень редко).

Согласно результатам клинических исследований и эпидемиологических данных, применение некоторых НПВП, особенно в высоких дозах и в течение длительного времени, может сопровождаться некоторым увеличением риска развития патологии, вызванной тромбозом артерий, например инфаркта миокарда и инсульта.

Сообщение о подозреваемых побочные реакции

Сообщение о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства играет важную роль. Это позволяет наблюдение за соотношением польза / риск данного лекарственного средства.

Работники учреждений здравоохранения должны сообщать о любых подозреваемые побочные реакции через национальную систему оповещения.