Карбоплатин Медак концентрат для раствора для инфузий по 10 мг/мл в флаконе 60 мл, 1 шт.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/мл во флаконах по 60 мл; по 1 флакону в картонной упаковке.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.
Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или слегка желтоватого цвета раствор.

Механизм действия.

Механизм его противоопухолевого действия связан с подавлением синтеза нуклеиновых кислот, что приводит к гибели клетки. Способность препарата вызывать регрессию первичных опухолей и метастазов связана также с его влиянием на иммунную систему организма.

Исследования анализов связывания ДНК показали качественную сходство механизмов действия карбоплатина и цисплатина. Карбоплатин, как и цисплатин, вызывает изменения в суперспиральную конформации ДНК, которые ассоциируются с эффектом укорочение ДНК. Также он вызывает образование межниткових и внутришньониткових сшивок в ДНК.

Распределение.

Концентрации карбоплатина и свободной платины в плазме крови после введения уменьшаются в соответствии с двухфазной кинетики. Начальный период полувыведения свободной платины составляет примерно 1-2 часа, а терминальный период полувыведения составляет 3-6 часов; общая платина характеризуется подобным начальным периодом полувыведения, но терминальный период полувыведения у нее ривалиший (примерно 24 часа). При повторных введениях дозы в течение четырех дней подряд накопления платины в плазме крови не наблюдается. Примерно 87% платины в плазме крови связывается с белками в течение 24 часов после введения.

Выведение.

Карбоплатин выводится с мочой с восстановлением примерно на 70% введенной платины в течение 24 часов. Большая часть вещества выводится в первые 6 часов.
Общий и почечный клиренс свободной ультрафильтрабельнои платины коррелирует со скоростью клубочковой фильтрации, но не с канальцевой.

Линейность/нелинейность

После введения карбоплатина существует линейная зависимость между концентрацией дозы и плазмы общей и свободной ультрафильтрабельнои платины. Площадь под фармакокинетической кривой «концентрация - время» для общей платины также показывает линейную зависимость от дозы с клиренсом креатинина ≥ 60 мл/мин.

Антинеопластические средства. Соединения платины. Код АТХ L01X A02.

При приеме пероральных антикоагулянты средств необходимо усилить мониторинг МНО (международного нормализованного отношения) через вероятность взаимодействия пероральных антикоагулянтов и карбоплатина.

Противопоказано одновременное применение с вакциной против желтой лихорадки - риск генерализованного вакцинальной заболевания, что приводит к летальному исходу.

Одновременное применение не рекомендуется:

• С живыми ослабленными вакцинами (кроме вакцины против желтой лихорадки) - риск системного заболевания, что может привести к летальному исходу. С инактивированной вакциной (полиомиелит).
• С фенитоином, фосфенитоином.

Фенитоин, фосфенитоин: риск обострения судом в результате уменьшения фенитоина при пищеварительном поглощении цитотоксической активного вещества или риск токсического повышение или потери эффективности цитотоксической активного вещества из-за увеличения метаболизма фенитоина в печени.

При одновременном применении с нижеприведенными веществами следует соблюдать осторожность.

При одновременном применении с препаратами, оказывающими миелодепресивну, нефротоксическое, нейротоксическое или ото действие, возможно взаимное усиление токсических эффектов. Цисплатин усиливает нейро- и ототоксичность карбоплатина. Следует избегать одновременного назначения с аминогликозидными антибиотиками.

• Циклоспорины (также такролимус и сиролимус) - одновременное применение приводит к росту иммуносупрессии с риском лимфопролиферации.
• Нефротоксические или ототоксические вещества - одновременный прием с аминогликозидными антибиотиками или с петлевыми диуретиками усиливает нефротоксичность и/или ототоксичность.
• Хелатные соединения - следует избегать одновременного приема, так как это может привести к снижению противоопухолевого эффекта карбоплатина.

Экспериментально установлено, что карбоплатин действует синергически с этопозидом и виндесином. Не допускать контакта растворов карбоплатина с инъекционными иглами и другим оборудованием, содержащим алюминий (при контакте карбоплатина с алюминием может выпадать осадок).

Действующее вещество: carboplatin;

1 мл концентрата содержит карбоплатина 10 мг;

вспомогательные вещества: вода для инъекций.

Карбоплатин может вызвать тошноту, рвоту, нарушение зрения и ототоксичностью, поэтому в период лечения не рекомендуется управлять транспортными средствами и механизмами.

В зависимости от индивидуальной чувствительности, карбоплатин может нарушать способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Беременность
Карбоплатин не следует принимать беременным женщинам. Если возникает необходимость применения в период беременности, пациентку необходимо проинформировать о риске для плода. Женщины репродуктивного возраста должны применять контрацептивные средства во время лечения.
Период кормления грудью
Неизвестно, проникает карбоплатин в грудное молоко, поэтому следует прекратить грудное вскармливание при лечении препаратом.
Влияние на фертильность
Карбоплатин является генотоксическим, поэтому пациентам репродуктивного возраста (женщинам и мужчинам) и их партнерам необходимо пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и в течение не менее 6 месяцев после окончания терапии. Мужчинам до начала лечением карбоплатином рекомендуется криоконсервация спермы из-за вероятности наступления необратимого бесплодия.

Недостаточно информации о применении лекарственного средства в педиатрической популяции, поэтому его не следует применять детям.

Эпителиальный рак яичников и мелкоклеточный рак легких - в виде монотерапии или в комбинации с другими антинеопластическими средствами.

• Гиперчувствительность к карбоплатине или другим соединениям платины.
• Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин), кроме случаев, когда, по мнению врача и пациента, возможные преимущества лечения преобладают над рисками.
• Миелосупресия.
• Опухоли, которые кровоточат.
• Недавнее значительная кровопотеря.
• Одновременное применение с вакциной против желтой лихорадки.
• Период беременности и кормления грудью.
• Нарушение слуха.
• Детский возраст.

Карбоплатин предназначен для применения, только после разведения.

Взрослым пациентам, которые ранее не лечились, при условии нормальной функции почек, инъекции карбоплатина вводить в дозе 400 мг/м² путем коротких внутривенных инфузий (продолжительностью 15-60 мин).

Дозы можно розраховаты с помощью формулы Кальверта, исходя из скорости клубочковой фильтрации (СКФ) больного и желаемой площади под фармакокинетической кривой «концентрация - время» (AUC). Необходимо обратить внимание на то, что дозы по формуле Кальверта рассчитываются в миллиграммах, а не в мг/м².

Доза (мг) = желаемая AUC (мг/мл × мин) × [СКФ (мл/мин) + 25]

Не применять формулу Кальверта для расчета доз для пациентов, получавших длительную предшествующую терапию такими средствами:

• митомицин C;
• нитросечовина;
• комбинированная терапия с доксорубицином/циклофосфамидом/цисплатином;
• комбинированная терапия с 5 или более агентами;
• лучевая терапия ≥ 4500 советов, сосредоточена на участке размером 20 × 20 см или более чем на одном участке.

Необходимо прекратить терапию карбоплатином, если опухоль не реагирует на лечение заболевание прогрессирует или появились недопустимы побочные реакции.

Курсы терапии можно повторять с интервалами не менее 4 недель при показателях крови: нейтрофилов не менее 2000/мм³ и тромбоцитов не менее 100 000/мм³.

Уменьшение начальной дозы на 20-25% рекомендуется для пациентов с такими факторами риска как предварительное проведение миелосупрессивной терапии или низкий функциональный статус (ECOG-Zubrod 2-4 или показатель за Карновский ниже 80%).

Все приведенные выше рекомендации по дозировке касаются начального курса лечения, последующие дозы необходимо менять согласно результатам еженедельного анализа крови.

Нарушение функции почек

Если у пациентов клиренс креатинина <60 мл/мин повышается риск возникновения миелосупрессии.

Оптимальное применение инъекций карбоплатина пациентам с нарушением функции почек требует соответствующей коррекции доз и постоянного наблюдения за гематологическими показателями и функцией почек. Если скорость клубочковой фильтрации ≤ 20 мл/мин, применение карбоплатина следует прекратить вообще.

Комбинированная терапия

Применение карбоплатина в комбинации с другими противоопухолевыми средствами в каждом случае требует корректировки и должно быть принятым в соответствии с режимом и графика.

Педиатрическая популяция

Опыта применения карбоплатина детям недостаточно, поэтому не существует рекомендаций относительно дозирования для этой возрастной категории.

Пациенты пожилого возраста

Дозы карбоплатина в течение первого и последующих терапевтических курсов необходимо корректировать в зависимости от общего состояния здоровья пациентов.

Разведения.

Перед введением препарат разводить 5% раствором глюкозы или 0,9% раствором натрия хлорида до концентрации 0,5 мг/мл.

Разведенный раствор стабилен в течение 24 часов при хранении в холодильнике (4 ° С). С микробиологической точки зрения разбавленный раствор следует вводить немедленно.

Карбоплатин нельзя вводить через инфузионные системы с алюминиевыми частями или через иглы, содержащие алюминий (может выпадать осадок).

Набирать раствор из флакона следует непосредственно перед применением.

Разрешается одноразовый отбор лекарственного средства из флакона.

При манипуляциях с препаратом следует соблюдать правила работы с цитостатиками.

Особенности применения

Предостережение

При применении карбоплатина следует соблюдать инструкции по применению цитотоксических препаратов.

В случае экстравазации инфузию следует немедленно прекратить и начать местное симптоматическое лечение.

Необходимо регулярно проводить анализ крови, а также функциональные тесты для определения почек и печени. При выявлении значительного угнетения функции спинного мозга или аномального функционирования почек или печени, применение лекарственного средства следует прекратить.

Пациенты, уже прошедшие серьезное предварительное лечение (особенно с применением циспластина), пациенты с плохим общим состоянием здоровья или старше 65 лет, пациенты, получающие одновременно лечение нефротоксическими лекарственными средствами, могут, как и пациенты с тяжелым нарушением функции почек, страдать тяжелой или длительной миелосупрессией. Для этих групп пациентов начальная дозировка должна быть уменьшена (см. «Способ применения и дозы»).

Продолжительность интервалов между курсами карбоплатина должна быть не менее 4 недель.

Гематологическая токсичность

Гемолитическая анемия с наличием серологических антител на препарат была зарегистрирована у пациентов, проходивших лечение карбоплатином. Возникновение таких реакций может привести к летальному исходу.

Лейкопения, нейтропения и тромбоцитопения являются дозозависимым и дозолимитирующим фактором при лечении.

При лечении карбоплатином и после его завершения необходим частый контроль параметров периферической крови. При выявлении токсического действия лечение карбоплатином следует прекратить до момента нормализации показателей. У пациентов, получающих монотерапию карбоплатином, максимальное снижение показателей в среднем происходит на 21-е сутки, а в составе комбинированной терапии на 15-е сутки. Курс лечения карбоплатином не должен повторяться до нормализации показателей лейкоцитов и тромбоцитов (т.е. 2000 лейкоцитов/мм³ и 100000 тромбоцитов/мм³). Введение карбоплатина вызывает тромбоцитопению, лейкопению и анемию. Возникающая анемия является частой и кумулятивной, в некоторых случаях может потребоваться переливание крови.

Тяжесть миелосупрессии возрастает у пациентов, которые уже проходили лечение, в частности цисплатином, и/или нарушение функции почек. Начальные дозы карбоплатина для этих групп пациентов должны быть соответствующим образом уменьшены. Комбинированная терапия инъекциями карбоплатина с другими миелосупрессивными видами лечения должна быть тщательно спланирована относительно доз и сроков, чтобы свести к минимуму нежелательные аддитивные эффекты. Миелосупрессивные эффекты могут носить кумулятивный характер при сопутствующей химиотерапии. Пациенты с тяжелой и стойкой миелосупрессией находятся в группе высокого риска возникновения инфекционных осложнений, в том числе с летальным исходом. При возникновении таких последствий следует немедленно прекратить терапию карбоплатином.

Чтобы минимизировать аддитивные эффекты, необходимо тщательно планировать комбинированную терапию, включающую карбоплатин и другие миелосупрессивные вещества, особенно дозировку и график терапии.

Пациенты, у которых наблюдается тяжелое угнетение функции костного мозга, могут нуждаться в поддерживающей трансфузионной терапии. Постоянный контроль за возможными токсическими эффектами при лечении карбоплатином обязателен. Перед началом каждого цикла терапии карбоплатином следует проводить неврологическое обследование с целью выявления признаков нейротоксичности.

Сообщалось о случаях возникновения острой промиелоцитарной лейкемии и миелодиспластического синдрома (МДС)/острого миелоидного лейкоза (ГМЛ) через несколько лет после терапии карбоплатином и других противоопухолевых методов лечения.

Гемолитико-уремический синдром (ГУС)

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) является опасным для жизни побочным эффектом. Введение карбоплатина следует прекратить при первых признаках микроангиопатической гемолитической анемии, таких как быстрое падение уровня гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышение уровня билирубина в сыворотке крови, креатинина сыворотки, азота мочевины или лактатдегидрогеназы. Почечная недостаточность может оказаться необратимой после прекращения терапии и требовать проведения диализа.

Аллергические реакции

При приеме карбоплатина иногда возникают аллергические реакции, например эритема, лихорадка без видимой причины и зуд. В некоторых случаях возникала афилаксия, отек Квинке и анафилактоидные реакции, включая бронхоспазм, крапивницу и отек лица, очень редко лечение также заканчивалось летально. Необходимо немедленно прекратить лечение и приступить к соответствующим лечебным мероприятиям. Реакции схожи с наблюдаемыми при применении других препаратов, содержащих соединения платины. Они могут возникнуть через несколько минут после введения. Частота аллергических реакций может возрастать в связи с предварительным взаимодействием средств, содержащих соединения платины, даже если эти реакции наблюдались только после применения карбоплатина.

Больных с аллергическими реакциями на другие соединения платины в анамнезе следует контролировать наличие аллергических симптомов и проводить поддерживающее лечение, включая введение антигистаминных препаратов, адреналина и/или глюкокортикоидов. Дальнейшее применение карбоплатина при развитии аллергических реакций противопоказано. Были зарегистрированы перекрестные реакции со всеми соединениями платины, иногда с летальным исходом.

Почечная токсичность и влияние на функционирование печени

Карбоплатин может привести к нарушению функции почек и печени. Очень высокие дозы карбоплатина (превышение рекомендуемой дозы в 5 раз в рамках монотерапии) привели к тяжелым аномалиям функции печени и почек. До настоящего времени не установлено, можно ли с помощью соответствующей гидратации бороться с данным влиянием на функцию почек. В случае нарушения функции почек или печени средней и тяжелой степени необходимо снижение дозы или прерывание лечения (см. «Побочные реакции»).

У пациентов с ограниченной функцией почек еще до начала лечения карбоплатином нефротоксический эффект может возникать чаще и иметь более тяжелую форму. Кроме того, возникновение нарушения функции почек более вероятно у пациентов, у которых во время применения циспластина возникала нефротоксичность. Хотя на сегодняшний день нет клинических данных, свидетельствующих об усилении нефротоксического эффекта, карбоплатин не рекомендуется комбинировать с аминогликозидами или другими нефротоксическими веществами.

У пациентов с ограниченной функцией почек необходимо контролировать параметры функции почек перед началом лечения и во время его проведения.

Миелосупрессивное действие карбоплатина во многом зависит от его почечного клиренса.

У пациентов с нарушениями функции почек действие карбоплатина на систему кроветворения более выражено и длительно, чем у пациентов с нормальной функцией почек, поэтому для этой группы риска терапию карбоплатином следует проводить с особой осторожностью.

Для этих групп пациентов начальную дозировку необходимо уменьшить (см. «Способ применения и дозы»).

Веноокклюзионная болезнь печени

Сообщалось о случаях обструкции печеночных вен (синдром синусоидальной обструкции печени), некоторые с летальным исходом. Следует проверять пациентов на наличие признаков и симптомов нарушения функции печени или портальной гипертензии, которые, вероятно, не являются результатом метастазов в печени.

Неврологическая токсичность

Необходимо регулярно проводить неврологические обследования и проверку слуха - прежде всего у пациентов, принимающих большую дозу карбоплатина.

Больных следует проинформировать о возможности стойких симптомов периферической сенсорной нейропатии после окончания курса лечения. Локальные умеренные парестезии с функциональными нарушениями могут отмечаться до 3 лет после окончания лечения по схеме адъювантного применения препарата.

Частота проявлений периферической неврологической токсичности повышается у пациентов в возрасте от 65 лет и у пациентов, уже прошедших курс лечения препаратами, содержащими соединения платины, или ранее получавших цисплатин или другие медикаменты, оказывающие негативное влияние на слух.

Нарушения зрения, в том числе потеря зрения, были зарегистрированы после применения инъекций карбоплатина в более высоких, чем рекомендуется, дозах у пациентов с почечной недостаточностью. Зрение восстанавливается полностью или в значительной степени после прекращения терапии. Мониторинг и неврологическое обследование следует проводить регулярно.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ)

Случаи возникновения синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ) были зарегистрированы у пациентов, получавших карбоплатин в комбинированной химиотерапии. СОЗЛ является редким, обратимым после прекращения лечения быстро развивающимся неврологическим заболеванием и может включать в себя возникновение судорог, гипертонии, головной боли, спутанности сознания, слепота и другие зрительные и неврологические нарушения. Диагноз СОЗЛ подтверждается результатами обследования головного мозга преимущественно с использованием МРТ (магнитно-резонансной томографии).

Синдром лизиса опухолей (СЛП)

В постмаркетинговый период применения сообщалось о случаях синдрома лизиса опухоли (СЛП) у пациентов, проходивших лечение карбоплатином или комбинацией карбоплатина с другими химиотерапевтическими средствами. Следует контролировать состояние пациентов с высоким риском развития СЛП, то есть опухолей, клетки которых характеризуются высокой пролиферативной способностью, с высокой распространенностью опухоли и пациентов с высокой чувствительностью к цитотоксическим средствам и проводить соответствующие меры предосторожности.

Применение пациентам пожилого возраста

При применении комбинированной терапии карбоплатином и циклофосфамидом пациенты пожилого возраста более склонны к развитию тяжелой тромбоцитопении, чем младшие пациенты.

Поскольку у пациентов пожилого возраста функция почек часто снижена, необходимо учитывать этот фактор при назначении дозы лекарственного средства (см. способ применения и дозы).

Дозировка карбоплатина

Определение скорости клубочковой фильтрации по методу Кокрофта-Голта, имеющего большое значение в лечении, в некоторых подгруппах (например, возраст 40-59 лет или индекс массы тела (ИМТ) 20-25) следует проводить определение с помощью стандартных методов измерения, а именно : инулин, 51Cr-EDTA, 99mTc-DTPA, 125I-иоталамат или иогексол, когда это возможно.

Другое

Применение живых или аттенуированных вакцин у пациентов с нарушением иммунной системы во время проведения химиотерапии, в том числе с использованием карбоплатина, может привести к развитию тяжелых инфекций, иногда с летальным исходом. По этой причине следует избегать вакцинации пациентов с применением живой вакцины во время лечения карбоплатином. Неживые или инактивированные вакцины можно применять, однако реакция на такие вакцины может быть снижена (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Данные об исследовании канцерогенного потенциала карбоплатина отсутствуют. Однако есть сообщения о канцерогенных действиях веществ с схожим механизмом воздействия и схожей мутагенностью.

Безопасность и эффективность карбоплатина у детей и подростков не установлена.

Премедикация антиэметиками может помочь снизить частоту и тяжесть тошноты и рвоты, вызванных карбоплатином.

При лечении очень высокими дозами карбоплатина отмечались случаи гепатотоксических поражений, связанных с нефротоксическими поражениями.

При изготовлении и введении карбоплатина нельзя использовать алюминиевые инструменты (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Частота возникновения побочных реакций классифицируется следующим образом:

очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно рассчитать частоту на основании доступных данных).

Инфекции и инвазии.

Часто - инфекционные осложнения *.

Частота неизвестна - пневмония.

Доброкачественные новообразования, злокачественные и неопределенные (включая кисты и полипы).

Нечасто - развитие повторных опухолей (включая промиелоцитарный лейкоз, который развивался через 6 лет после проведения монотерапии карбоплатином и предшествующей лучевой терапии) наблюдался после окончания монотерапии карбоплатином, а также комбинированной терапии (причинно-следственная связь не установлена).

Частота неизвестна - вторичные злокачественные опухоли, связанные с лечением.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Очень часто - тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, анемия.

Часто - кровотечение *, инфекционно-обусловленные осложнения у пациентов с плохим общим состоянием здоровья (<1% приводят к летальному исходу).

Частота неизвестна - нарушение кроветворения, фебрильная нейтропения, гемолитико-уремический синдром.

Угнетение функции костного мозга может быть более тяжелым и длительным у пациентов в возрасте от 65 лет.

Миелосупрессия является дозолимитирующим фактором при лечении карбоплатином. При монотерапии карбоплатин в максимально переносимых дозах тромбоцитопения (количество тромбоцитов <50000/мм 3) наблюдается у 25% пациентов. Нейтропения (количество гранулоцитов <1000/мм 3) наблюдается у 18% пациентов. Лейкопения (количество лейкоцитов <2000/мм) наблюдается у 14% пациентов. Максимально низкий уровень тромбоцитов, гранулоцитов, лейкоцитов обычно фиксируется на 21-й день от начала приема препарата. Миелосупрессия может усиливаться при комбинированной терапии карбоплатина с другими миелосупрессивными препаратами.

Миелотоксичности более тяжелой для пациентов, ранее получавших цисплатин, для пациентов с нарушенной функцией почек, а также для пациентов с более тяжелым соматическим статусом. Эти эффекты, хотя они обычно обратимы, привели к инфекционным и геморрагических осложнений в 4% и 5% пациентов, получавших инъекции карбоплатина соответственно. Указанные осложнения привели к летальному исходу менее чем у 1% пациентов.

Анемия (уровень гемоглобина <8 г/дл) наблюдается у 15% пациентов с начальными показателями в норме, интенсивность которой возрастает в зависимости от суммарной дозы карбоплатина.

В случае монотерапии карбоплатин в рекомендованных дозах с рекомендованной периодичностью введения миелосупрессия обычно является обратимой и некумулятивной.

Количество тромбоцитов в крови в большинстве случаев восстанавливается в течение 35 дней после введения препарата.

Восстановление количества лейкоцитов обычно происходит несколько медленнее по сравнению с тромбоцитами - в течение 42 дней после введения препарата.

Лечение карбоплатином может быть продлен только тогда, когда количество тромбоцитов составляет не менее 100000 в 1 мкл, а лейкоцитов - не менее 4000 в 1 мкл. Если же количество клеток меньше этих уровней, необходимо прекратить терапию до восстановления нормальных значений показателей (обычно через 5-6 недель). В тяжелых случаях может потребоваться поддерживающая трансфузионная терапия, переливание крови.

Со стороны иммунной системы.

Часто - реакции гиперчувствительности (включая кожные высыпания, крапивницу, эритему, лихорадку без видимых причин или зуд), анафилактоидные реакции, время с летальным исходом, особенно в первые минуты после введения препарата (ангионевротический отек, одышка, бронхоспазм, крапивница, анафилактический шок, снижение артериального давления, головокружение, тахикардия).

Аллергические реакции на карбоплатин зарегистрировано менее чем у 2% пациентов.

Лечение симптоматическое.

Со стороны метаболизма и нарушения питания.

Очень часто - после лечения карбоплатином было зарегистрировано снижение уровня электролитов в сыворотке крови (магния, калия, натрия, кальция), однако эти проявления были не столь серьезными, чтобы вызвать клинические признаки или симптомы. В том числе сообщалось о случаях ранней гипонатриемии.

Редко - анорексия, гипонатриемия.

Частота неизвестна - дегидратация, синдром лизиса опухоли.

Со стороны нервной системы.

Часто - периферическая нейропатия, парестезии, снижение сухожильных рефлексов, сенсорные нарушения, нарушения вкусовых ощущений.

Частота возникновения периферической нейропатии после лечения карбоплатином составляет 4%. У большинства пациентов нейротоксичность ограничивается парестезии и снижением глубоких сухожильных рефлексов. У пациентов в возрасте от 65 лет или после предварительного лечения цисплатином повышается частота и интенсивность побочных действий. Парестезии, которые еще до начала лечения карбоплатином, причинении прежде всего предшествующей терапией с применением цисплатина, в ходе лечения карбоплатином могут храниться или ухудшаться.

В отдельных случаях сообщалось о симптомах со стороны центральной нервной системы, которые часто могут объясняться одновременным применением противорвотных препаратов. В 1% пациентов наблюдались клинически значимые нарушения чувствительности (например, нарушение зрения, изменения вкуса). Частота возникновения неврологических побочных эффектов была выше у пациентов, получавших карбоплатин в рамках комбинированной терапии. Это может быть связано с кумулятивным воздействием.

Частота неизвестна - цереброваскулярные расстройства * синдром оборотной задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ), возможны галлюцинации, тревожность и кошмарные сновидения.

Со стороны органов зрения.

Часто - нарушение функции зрения. Единичные случаи потери зрения.

Временное ухудшение зрения, в том числе иногда временная потеря зрения, были зарегистрированы при лечении средствами, содержащими соединения платины. Эти нарушения, как правило, возникают только при терапии повышенными дозами у пациентов с нарушением функции почек. В рамках постмаркетингового мониторингового исследования были зарегистрированы случаи развития неврита зрительного нерва.

Со стороны органов слуха.

Очень часто - снижение остроты слуха было обнаружено в диапазоне высоких частот (4000-8000 Гц) у 15% пациентов.

Часто - ототоксичностью.

Только у 1% пациентов отмечались клинические симптомы, преимущественно проявлялись в виде шума в ушах.

У пациентов со сниженной остротой слуха вследствие лечения цисплатином нарушения слуха могут сохраняться или ухудшаться. Клинически значимая потеря слуха наблюдалась у детей, получавших более высокие дозы карбоплатина, чем это рекомендовано, в сочетании с другими препаратами, вызывающими негативное влияние на слух.

Со стороны сердца.

Часто - сердечно-сосудистые расстройства *.

Очень редко - сообщалось о единичных случаях сердечно-сосудистых заболеваний (сердечная недостаточность, эмболия), а также цереброваскулярные заболевания (апоплексический удар) (причинно-следственная связь с применением карбоплатина не установлен), аритмия. Были зарегистрированы единичные случаи гипертонии.

Со стороны сосудов.

Частота неизвестна - эмболия *, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.

Могут быть геморрагические осложнения.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения.

Часто - фиброз легких с сжимающим болью в груди и одышкой, интерстициальные заболевания легких, бронхоспазм.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто - тошнота, рвота, боль в животе.

Рвота возникает у 65% пациентов, у трети из которых протекает тяжело. Кроме этого, у 15% пациентов возникает тошнота. Пациенты, которые ранее получали цисплатин, более склонны к проявлениям симптомов нарушения функций со стороны желудочно-кишечного тракта. Эти симптомы, как правило проходят при применении антиэметиков и исчезают в течение первых 24 часов после введения карбоплатина. В четверти пациентов не возникает тошноты, ни рвоты. Только у 1% пациентов наблюдалось рвота, не подвергалось медикаментозному лечению. Также 17% пациентов сообщили о болевых ощущениях в области желудочно-кишечного тракта.

Часто - диарея (8%), запор (6%), мукозит, воспаление слизистой оболочки рта и пищевода.

Частота неизвестна - стоматит, панкреатит.

Со стороны пищеварительной системы.

Очень часто - сообщалось об изменениях функции печени легкой или средней тяжести примерно у трети пациентов с нормальными исходными показателями, получавших лечение с применением карбоплатина. ЩФ повышается чаще (в 24% пациентов), чем сывороточная глутаминовая оксалоацетинова трансаминаз (у 15% пациентов), аланинаминотрансфераза в сыворотке крови или общий билирубин (у 5% пациентов). Большинство отклонений от нормы спонтанно нормализовались в течение курса лечения. У половины пациентов эти изменения были в основном легкими и обратимыми.

В ограниченной группе пациентов, получавших высокие дозы карбоплатина для инъекций и после автогенной трансплантации костного мозга, отмечали нарушения со стороны функциональных показателей печени.

Частота неизвестна - тяжелое нарушение функции печени (включая острый некроз печени), что возникает после приема более высоких доз карбоплатина, чем это рекомендовано.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Часто - алопеция, заболевания кожи.

Частота неизвестна - крапивница, сыпь, покраснение, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани.

Часто - опорно-двигательные нарушения.

Частота неизвестна - астения.

Со стороны почек и мочевыделительной системы.

Очень часто - почечная токсичность.

Почечная токсичность, как правило, не требует ограничения дозы для пациентов, получающих карбоплатин, и не требует мер, таких как гидратация с помощью большого объема жидкости или форсированный диурез. Однако может увеличиваться уровень мочевины в крови и уровень креатинина сыворотки.

Может наблюдаться недостаточность функции почек, определяется как снижение клиренса креатинина ниже 60 мл/мин. Вероятность возникновения и степень тяжести нефротоксичности может расти у пациентов, имели нарушения функции почек до начала лечения карбоплатином. Неизвестно, можно ли преодолеть этот побочный эффект с помощью соответствующей программы гидратации, но при наличии отклонений результатов почечных тестов (клиренс креатинина 30-59 мл/мин) необходимо уменьшить дозу или прекратить терапию карбоплатином. Карбоплатин противопоказан пациентам с клиренсом креатинина <30 мл/мин.

Часто - урогенитальные нарушения.

Во время приема обычных доз препарата аномальная функция почек развивалась редко, несмотря на то, что инъекции карбоплатина вводили без применения гидратации с помощью большого объема жидкости и/или форсированного диуреза. Было зафиксировано повышение уровня креатинина в сыворотке крови у 6% больных, повышение азота мочевины крови - у 14%, а мочевой кислоты - у 5% пациентов. Эти нарушения, как правило, были умеренными и оборотными примерно у половины пациентов. Определение клиренса креатинина оказалось наиболее точным тестом почечной функции у пациентов, получавших инъекции карбоплатина. 27% пациентов, которые имели базовое значение 60 мл/мин или выше, имели снижение клиренса креатинина при терапии инъекциями карбоплатина.

Гиперурикемия наблюдается примерно у 25% пациентов. Для уменьшения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови можно применять аллопуринол.

Нечасто - недостаточность функции почек.

Со стороны репродуктивной системы.

Частота неизвестна - азооспермия и аменорея.

Побочные эффекты общего характера и реакции в месте введения.

Часто - астения.

Частота неизвестна - лихорадка и озноб без явных признаков инфекции, головная боль, недомогание, в месте инъекции могут возникать реакции, а именно: эритремия, отек, крапивница, некроз вследствие экстравазации.

Изменения лабораторных показателей.

Очень часто - снижение клиренса креатинина почек, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня АсАТ, изменения печеночных проб, снижение уровня натрия, калия, кальция и/или магния в крови.

Часто - повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня мочевой кислоты в крови.

Другие побочные эффекты.

Вторичные острые злокачественные новообразования после цитостатической комбинированной с карбоплатином терапии. Острая промиелоцитарный лейкемия через 6 лет после монотерапии карбоплатином и предшествующей лучевой терапии.

Алопеция, лихорадка, воспаление слизистой оболочки, астения, недомогание, дисгевзия, тревожное состояние, снижение массы тела, тахикардия.

В отдельных случаях, зафиксировано гемолитико-уремический синдром.

Единичные случаи сердечно-сосудистых заболеваний (сердечная недостаточность, эмболия), единичные случаи инсультов. Наблюдались случаи повышения артериального давления.

* Летальные последствия <1%, летальные сердечно-сосудистые последствия <1%, включая сердечную недостаточность, эмболию и цереброваскулярные заболевания.

Симптомы передозировки.

На первом этапе исследования карбоплатин вводили в дозах до 1600 мг/м2 за один курс. При этом дозировке наблюдались такие опасные для жизни гематологические побочные реакции, как гранулоцитопения, тромбоцитопения, анемия. На 9-25 день (в среднем на 12-17 сутки) были зарегистрированы самые низкие показатели гранулоцитов, тромбоцитов и гемоглобина. Через 8-14 дней (в среднем через 11 дней) гранулоциты вновь достигли показателя ≥ 500/μл, тромбоциты снова достигли показателя ≥ 25000/μл через 3-8 дней (в среднем через 7 дней).

Кроме того, наблюдались следующие негематологические побочные редакции: нарушение функции почек со снижением скорости клубковой фильтрации на 50%, нейропатии, ототоксичностью, потеря зрения, гипербилирубинемия, мукозит, диарея, тошнота и рвота с головной болью, эритремия и тяжелая инфекция. Слуховые нарушения в большинстве случаев были кратковременными и обратимыми.

Лечение передозировки.

Специфического антидота для лечения передозировки карбоплатина не существует. Возможные осложнения при передозировке средства могут касаться угнетение функции костного мозга, а также нарушение функции печени и почек. При лечении гематологических побочных реакций эффективными средствами могут быть трансплантация костного мозга и трансфузии (тромбоциты, кровь).

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить при температуре от 5°C до 25°C.

Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Карбоплатин - противоопухолевое средство, представляющее собой неорганическое комплексное соединение платины. Противоопухолевая активность карбоплатина сравнима с активностью цисплатина в отношении широкого спектра опухолей независимо от их локализации.