Карбоплатин ЭБЕВЕ 10мг/мл 45мл (450мг) N1 концентрат для приготовления раствора для инфузий

По 45 мл (450 мг) во флаконе; по 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению в коробке.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Карбоплатин является антинеопластическим агентом, который представляет собой неорганическое комплексное соединение платины. Противоопухолевая активность карбоплатина сопоставима с активностью цисплатина в отношении широкого спектра опухолей, независимо от их локализации. Механизм противоопухолевого действия карбоплатина связан с угнетением синтеза нуклеиновых кислот, которое приводит к гибели клеток. Препарат вызывает регрессию первичных опухолей и метастазов. Исследование методом щелочной элюции ДНК и анализ связывания ДНК продемонстрировали качественное сходство механизмов действия карбоплатина и цисплатина. Карбоплатин, как и цисплатин, вызывает изменения в суперспиральной конформации ДНК, которые ассоциируются с «эффектом укорочения ДНК». Также он вызывает образование межнитевых и внутринитевых сшивок в ДНК.

При в/в введении карбоплатина наблюдается линейная зависимость между дозами и концентрациями общей и свободной ультрафильтрабельной платины в плазме крови. Зависимость между дозами и площадью под фармакокинетической кривой для общей фракции платины также является линейной. При введении препарата на протяжении 4 дней подряд накопление карбоплатина в плазме крови не наблюдалось. Терминальные периоды полувыведения свободной ультрафильтрабельной платины и карбоплатина у человека составляют соответственно около 6 ч и 1,5 ч. Во время начальной фазы свободная ультрафильтрабельная платина присутствует преимущественно в виде карбоплатина. Терминальный период полувыведения общей платины из плазмы крови составляет >24 ч. Приблизительно 87 % платины в плазме крови связывается с белками на протяжении 24 ч после введения. Карбоплатин выводится преимущественно с мочой (за 24 ч выводится приблизительно 70 % платины). Большая часть платины экскретируется в первые 6 ч. Общий и почечный клиренс свободной ультрафильтрабельной платини коррелируют со скоростью клубочковой фильтрации, но не канальцевой секреции.

Антинеопластические средства. Соединения платины. Код ATX L01X A02.

При комбинированной терапии карбоплатином сочетанно с другими миелосупрессивными препаратами угнетение функции костного мозга усиливается. Учитывая нефротоксическое действие карбоплатина, не рекомендуется применять его сочетанно с аминогликозидами и другими нефротоксическими лекарственными средствами. Карбоплатин не следует назначать одновременно с препаратами, содержащими хелатные соединения, поскольку они теоретически могут ослаблять противоопухолевое действие карбоплатина. Экспериментально установлено, что карбоплатин действует синергично с этопозидом и виндезином. При контакте карбоплатина с алюминием может выпадать осадок.

Действующее вещество: карбоплатин;

1 мл концентрата содержит 10 мг карбоплатина;

вспомогательные вещества: вода для инъекций.

В зависимости от индивидуальной чувствительности карбоплатин может нарушать способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.

Не выяснено, насколько безопасно применение карбоплатина в период беременности. Результаты исследований на крысах свидетельствуют об эмбриотоксическом и тератогенном действии карбоплатина, поэтому препарат нельзя применять в период беременности.

Неизвестно, экскретируется ли карбоплатин с грудным молоком, поэтому его нельзя назначать в период кормления грудью.

Рекомендации по лечению детей не разработаны.

Карбоплатин «Эбеве» применяется в виде монотерапии или в комбинации с другими антинеопластическими средствами для лечения эпителиального рака яичника и мелкоклеточного рака легкого.

Повышенная чувствительность к компонентам препарата или другим соединениям платины, период беременности и кормления грудью, тяжелая миелосупрессия, нарушение функции почек (СКФ <30 мл/мин), нарушения слуха.

Внутривенно.

Карбоплатин может применяться как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. Доза и схема приема препарата подбирается индивидуально.

Карбоплатин вводится капельно в течение 15-60 мин по одной из схем:

1. 1) 300-400 мг/м2 1 раз в 4 недели;
2. 2) 100 мг/м2 ежедневно в течение 5 дней с повторением курса каждые 4-5 недель.

Введение повторяют с интервалом не менее 4-х недель при показателях тромбоцитов не менее 100000 клеток/мм3 крови и нейтрофилов не менее 2000 клеток/мм крови.

Больным с факторами риска, например, после проведения миелосупрессивнои терапии или при низком функциональном статусе (ECOG/WHO/Zubrod - 2-4 балла или показатель ниже 80 % по шкале Карновского) исходная доза должна быть снижена на 20-25 %.

Больным старше 65 лет, а также в случае комбинированной терапии, может потребоваться корректировка исходной и последующих доз.

Для пациентов, у которых наблюдаются симптомы умеренной или тяжелой гематологической токсичности (т.е. количество тромбоцитов и нейтрофилов меньше 50000 и 500/мм3 соответственно), следует рассмотреть возможность снижения дозы - как в случаях монотерапии, так и в комбинированных схемах лечения - на 25 %.

Пациентам с нарушенной функцией почек (клиренс креатинина менее 60 мл/мин) в связи с повышенным риском развития тяжелой миелосупрессии дозу Карбоплатина снижают следующим образом:

Клиренс креатинина Доза Карбоплатина

• Более 40 мл/мин400 мг/м2
• 41-59 мл/мин250 мг/м2
• 16-40 мл/мин200 мг/м2

Для расчета дозы рекомендуется использовать формулу Кальверта: доза (мг)= (необходимая AUC) х (СГФ + 25), где AUC - площадь под кривой (концентрация/время), СГФ - скорость гломерулярной фильтрации. Значения AUC в интервале 4-6 и 6-8 мг/мл х мин создают приемлемую гематологическую токсичность у ранее леченых больных и больных, ранее не получавших лечения, соответственно.

Все приведенные выше рекомендации по дозированию относятся к начальному курсу лечения. Последующие дозы следует корректировать в зависимости от переносимости препарата пациентами и выраженности миелосупрессии.

Особенности применения.

Оговорки.

Лечение карбоплатином следует проводить под наблюдением опытного врача-онколога. Для лечения и предупреждения осложнений в больнице должны быть доступны средства диагностики состояния пациента.

Необходимо регулярно проводить анализ крови, а также функциональные тесты для определения состояния почек и печени. При обнаружении значительного угнетения функции спинного мозга или аномального функционирования почек или печени применение лекарственного средства следует прекратить.

Пациенты, уже прошедшие серьезное предварительное лечение (особенно с применением цисплатина), пациенты с плохим общим состоянием здоровья, пациенты в возрасте от 65 лет или пациенты, получающие одновременно лечение нефротоксическими лекарственными средствами, могут, как и пациенты с тяжелым нарушением функции почек, страдать тяжелой или длительной миелосупрессией.

Для этих групп пациентов начальная дозировка должна быть уменьшена (см. «Способ применения и дозы»).

Необходимо проводить регулярные обследования крови с целью наблюдения за результатами взаимодействия карбоплатина. Миелосупрессивное действие карбоплатина тесно связано с почечным клиренсом. У пациентов с ограниченной функцией почек необходимо контролировать параметры функции почек перед началом лечения и во время его проведения. Следует прекратить терапию препаратом в случае значительных отклонений от нормы показателей работы костного мозга или нарушений функции почек или печени.

Обычно продолжительность интервалов между курсами терапии должна быть не менее 4 недель.Введение карбоплатина приводит к тромбоцитопении, лейкопении и анемии.

Гематологическая токсичность. У пациентов, проходивших лечение карбоплатином, была зарегистрирована гемолитическая анемия с наличием серологических антител на препарат. Возникновение такой реакции может привести к летальному исходу.

Лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения зависят от дозы и являются дозолимитирующим фактором при лечении. При лечении карбоплатином и после его завершения необходим частый контроль параметров периферической крови. При выявлении токсического действия лечение карбоплатином следует прекратить до момента нормализации показателей. У пациентов, получающих инъекции карбоплатина в рамках монотерапии, максимальное снижение уровней нейтрофилов, как правило, происходит на 21 день, а у пациентов, получающих комбинированную терапию, - на 15 сутки. Вообще, нельзя начинать следующий курс лечения карбоплатином до нормализации количества лейкоцитов и тромбоцитов. В данном случае действуют следующие нормы: для лейкоцитов - 2000 лейкоцитов/мм³, для тромбоцитов - 100000 тромбоцитов/мм³.

Анемия может быть кумулятивной, и в некоторых случаях может потребоваться переливание крови.

Миелосупрессивные эффекты могут носить кумулятивный характер при сопутствующей химиотерапии. Пациенты с тяжелой и стойкой миелосупрессией находятся в группе высокого риска возникновения инфекционных осложнений, в том числе с летальным исходом. При возникновении таких эффектов следует немедленно прекратить терапию карбоплатином.

Чтобы минимизировать аддитивные эффекты, необходимо очень тщательно планировать комбинированную терапию, включающую карбоплатин и другие миелосупрессивные вещества, особенно дозировку и график терапии. Пациенты, у которых наблюдается тяжелое угнетение функции костного мозга, могут нуждаться в поддерживающей трансфузионной терапии.

Сообщалось о случаях возникновения острой промиелоцитарной лейкемии и миелодиспластического синдрома (МДС)/острого миелоидного лейкоза (ГМЛ) через несколько лет после терапии с карбоплатином и другими противоопухолевыми средствами.

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) является опасным для жизни побочным эффектом. Применение карбоплатина следует прекратить при первых признаках микроангиопатической гемолитической анемии, таких как быстрое снижение уровня гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышение сывороточного билирубина, сывороточного креатинина, азота мочевины крови или лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Почечная недостаточность может оказаться необратимой после прекращения терапии и потребуется проведение диализа.

Аллергические реакции. При приеме карбоплатина иногда возникают аллергические реакции, например эритема, лихорадка без видимой причины и зуд. В некоторых случаях возникала анафилаксия, отек Квинке и анафилактоидные реакции, включая бронхоспазм, крапивницу и отек лица, очень редко лечение также заканчивается летальным исходом. При таких явлениях необходимо немедленно прекратить лечение карбоплатином и начать соответствующие лечебные мероприятия. Подобные реакции наблюдаются при применении других препаратов, содержащих соединение платины, они могут возникнуть через несколько минут после введения средства. Частота аллергических реакций при применении карбоплатина может возрастать при предварительном лечении средствами, содержащими соединения платины. Необходимо внимательно наблюдать за возможными аллергическими реакциями пациентов и проводить поддерживающее лечение, включая введение антигистаминных препаратов, адреналина и/или глюкокортикоидов.

Почечная токсичность и влияние на функционирование печени. Карбоплатин может привести к нарушению функции почек и печени. Очень высокие дозы карбоплатина (превышение рекомендуемой дозы в 5 раз в рамках монотерапии) привели к тяжелым аномалиям функции печени и почек. До настоящего времени не установлено, можно ли с помощью соответствующей гидратации бороться с данным влиянием на функцию почек. В случае нарушения функции почек или печени средней и тяжелой степени необходимо снижение дозы или прерывание лечения (см. «Побочные реакции»).

У пациентов с ограниченной функцией почек еще до начала лечения карбоплатином нефротоксический эффект может возникать чаще и иметь более тяжелую форму. Кроме того, возникновение нарушения функции почек более вероятно у тех пациентов, у которых под действием цисплатина возникла нефротоксичность. Хотя в настоящее время нет клинических данных, свидетельствующих об усилении нефротоксического эффекта, карбоплатин не рекомендуется комбинировать с аминогликозидами или другими нефротоксическими веществами.

Веноокклюзивная болезнь печени. Сообщалось о случаях обструкции печеночных вен (синдром синусоидальной обструкции печени), некоторые с летальным исходом. Следует проверять пациентов на наличие признаков и симптомов нарушения функции печени или портальной гипертензии, которые, вероятно, не являются результатом метастазов в печени.

Неврологическая токсичность. Необходимо регулярно проводить неврологические обследования и проверку слуха - прежде всего у пациентов, принимающих большие дозы карбоплатина. Иногда возникают такие проявления нейротоксичности, как парестезия, снижение глубоких сухожильных рефлексов и ототоксичность обычно легкой степени. Возникновение этих симптомов более вероятно у пациентов в возрасте от 65 лет или у тех, кто уже прошел курс лечения препаратами, содержащими соединения платины, или другими медикаментами, оказывающими негативное влияние на слух. Сообщалось о нарушении зрения, включая потерю зрения, при высокой дозировке карбоплатина. После окончания лечения высокими дозами зрение восстанавливалось в течение нескольких недель, как правило, в полном объеме или с небольшими ограничениями.

Случаи возникновения синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии (СЗЗЛ) были зарегистрированы у пациентов, получавших карбоплатин в комбинированной химиотерапии. СЗЗЛ является редким, обратимым после прекращения лечения, быстро развивающимся неврологическим заболеванием, которое может включать в себя возникновение судорог, гипертонии, головной боли, спутанности сознания, слепота и другие визуальные и неврологические нарушения. Диагноз СЗЗЛ подтверждается результатами обследования головного мозга преимущественно с использованием МРТ (магнитно-резонансной томографии).

Синдром лизиса опухолей (СЛП). Из постмаркетингового опыта применения известно о случаях синдрома лизиса опухолей у пациентов, проходивших лечение карбоплатином в монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами. Следует контролировать пациентов с высоким риском возникновения СЛП, то есть пациентов с опухолями, клетки которых характеризуются высокой пролиферативной способностью, с высокой распространенностью опухоли и пациентов с высокой чувствительностью к цитотоксическим средствам, и проводить соответствующие меры предосторожности.

Исследования по изучению комбинированной терапии с применением карбоплатина и циклофосфамида показали, что у пациентов пожилого возраста тромбоцитопения развивается чаще, чем у младших. Поскольку у пациентов пожилого возраста функция почек часто снижена, необходимо учитывать этот фактор при определении дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Применение живых или аттенуированных вакцин у пациентов с нарушением иммунной системы во время проведения химиотерапии, в том числе с использованием карбоплатина, может привести к развитию тяжелых или летальных инфекций. По этой причине следует избегать вакцинации пациентов с применением живой вакцины во время лечения карбоплатином. Неживые или инактивированные вакцины можно применять, однако реакция на такие вакцины может быть снижена (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Данные об исследовании канцерогенного потенциала карбоплатина отсутствуют. Однако есть сообщения о канцерогенных действиях веществ с схожим механизмом воздействия и схожей мутагенностью.

Безопасность и эффективность применения карбоплатина у детей и подростков не установлена.

Карбоплатин может вызвать тошноту и рвоту. Предмедикация противорвотными средствами может уменьшить частоту и интенсивность побочных действий.

Для приготовления раствора и введения карбоплатина нельзя использовать инструменты из материалов, содержащих алюминий (см. раздел «Несовместимость»).

Несовместимость.

Нельзя смешивать лекарственное средство с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделах «Особые меры предосторожности» и «Способ применения и дозы».

Для введения средства нельзя применять инфузионные системы, шприцы и иглы для инъекций, изготовленные из материалов, содержащих алюминий, поскольку это может уменьшить противоопухолевое действие средства.

Со стороны органов кроветворения очень частые подавление функции костномозгового кроветворения (дозозависимо). Максимально низкий уровень тромбоцитов и лейкоцитов/гранулоцитов, как правило, достигается через 2-3 недели от начала приема препарата, при этом тромбоцитопения встречается чаще. Адекватное восстановление до уровня, позволяющего прием следующей дозы Карбоплатина, как правило, занимает не менее 4-х недель.

Анемия (уровень гемоглобина менее 11 г/дл). Может возникнуть необходимость в проведении трансфузионной терапии, особенно у пациентов, проходящих длительное лечение (например, более 6 циклов приема препарата).

Лейкопения, нейтропения как правило возникает на 42 день после начала терапии.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

• очень частые тошнота, рвота, увеличение активности «печеночных» трансаминаз;
• частые воспаление слизистой оболочки полости рта, диарея, запоры, абдоминальные боли, увеличение концентрации билирубина и щелочной фосфатазы в сыворотке крови;
• редкие - колит, включая псевдомембранозный колит.

Со стороны центральной нервной системы частые периферическая нейропатия (парестезии, снижение глубоких сухожильных рефлексов, что более вероятно для пациентов старше 65 лет), головная боль, головокружение, менингизм, депрессия, бессонница; нечастые повышенная нервозность; очень редкие инсульт.

Нейротоксичность является ограничивающим дозу побочным явлением. Часто симптомы сенсорной нейропатии провоцируются холодом. Длительность этих симптомов, которые обычно купируются в промежутке между курсами, увеличивается в зависимости от суммарной дозы карбоплатина. Функциональные нарушения, которые выражаются трудностью выполнения точных движений, являются возможными последствиями сенсорного повреждения.

Со стороны органов слуха и зрения очень частые ототоксичность (шума в ушах, ухудшение слуха); редкие временное ухудшение зрения (возможна потеря способности различать цвета и видеть свет). Улучшение и/или полное восстановление зрения, как правило, происходит в течение нескольких недель после прекращения приёма препарата. Очень редкие - полная потеря зрения, потеря слуха.

Со стороны мочеполовой системы очень частые временное повышение концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови; редкие острая почечная недостаточность, гемолитико-уремический синдром (синдром Гассера - острая почечная недостаточность с олигурией, гемолитической анемией и тромбоцитопенией).

Со стороны электролитного баланса редкие гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гипомагниемия. Аллергические реакции частые эритематозная сыпь, лихорадка, зуд, крапивница, бронхоспазм, артериальная гипотензия, анафилактические реакции, конъюнктивит, ринит; очень редкие эксфолиативный дерматит.

Прочие

Частые алопеция, астения, артралгия, перемежающаяся лихорадка;
нечастые инфекционные осложнения, нарушения вкуса, аллергические реакции непосредственно в месте введения препарата, боль, покраснение, припухлость. Очень редкие некроз.

Симптомы передозировки. На первом этапе исследования карбоплатин вводить в дозах до 1600 мг/м2 за один курс. При этой дозировке наблюдались опасные для жизни гематологические побочные реакции как гранулоцитопения, тромбоцитопения и анемия. На 9-25 сутки (в среднем на 12-17 сутки) были зарегистрированы самые низкие показатели гранулоцитов, тромбоцитов и гемоглобина. Через 8-14 дней (в среднем через 11 дней) гранулоциты снова достигли показателя ≥500/µл, тромбоциты снова достигли показателя ≥25 000/µл через 3-8 дней (в среднем через 7 дней).

Кроме того, наблюдались следующие негематологические побочные реакции: нарушение функции почек по снижению скорости клубочной фильтрации на 50%, нейропатии, ототоксичность, потеря зрения, гипербилирубинемия, мукозит, диарея, тошнота и рвота с головной болью, эритема и тяжелая инфекция. Слуховые нарушения в большинстве случаев были кратковременными и обратными.

Лечение передозировки. Специфического антидота для лечения передозировки карбоплатином не существует. Возможные осложнения при передозировке средства могут относиться к угнетению функции костного мозга, а также к нарушению функции печени и почек. При лечении гематологических побочных реакций эффективными средствами могут быть трансплантация костного мозга и трансфузия (тромбоциты, кровь).

Хранить при температуре не выше 25 С в оригинальной упаковке для защиты от света и в недоступном для детей месте.

Антинеопластическое средство для лечения эпителиального рака яичника и мелкоклеточного рака легкого.