Карбоплатин ЭБЕВЕ 10мг/мл 15 мл (150мг) концентрат для раствора для инфузий

По 5 мл (50 мг) или по 15 мл (150 мг) или по 45 мл (450 мг) или по 60 мл (600 мг) во флаконе; по 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению в коробке.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или почти бесцветный раствор.

Противоопухолевая активность карбоплатина сравнима с активностью цисплатина в отношении широкого спектра опухолей, независимо от их локализации. Механизм противоопухолевого действия карбоплатина связан с угнетением синтеза нуклеиновых кислот, что приводит к гибели клетки. Препарат приводит к регрессии первичных опухолей и метастазов.

Исследование методом щелочной элюции ДНК и анализы связывания ДНК показали качественное сходство механизмов действия карбоплатина и цисплатина. Карбоплатин, как и цисплатин, влечет за собой изменения в суперспиральной конформации ДНК, которые ассоциируются с «эффектом укорочения ДНК». Также он влечет за собой образование межнитевых и внутринитевых сшивок в ДНК.

При в/в введении карбоплатина наблюдается линейная зависимость между дозами и концентрациями общей и свободной ультрафильтрабельной платины в плазме крови. Зависимость между дозами и площадью под фармакокинетической кривой для общей платины также линейна.

При введении препарата в течение 4 дней накопления карбоплатина в плазме крови не наблюдалось.

Терминальные периоды полувыведения свободной ультрафильтрабельной платины и карбоплатина у человека составляют примерно 6 часов и 1,5 часа. Во время начальной фазы свободная ультрафильтрабельная платина преимущественно присутствует в виде карбоплатина. Терминальный период полувыведения общей платины из плазмы крови составляет более 24 часов. Приблизительно 87% платины в плазме крови связывается с белками в течение 24 часов после введения.

Карбоплатин выводится преимущественно с мочой (за 24 часа выводится примерно 70% платины). Большинство платины экскретируется в первые 6 часов.

Общий и почечный клиренсы свободной ультрафильтрабельной платины коррелируют со скоростью клубочковой фильтрации, но не канальцевой секреции.

Согласно отчетам у детей наблюдается изменение клиренса креатинина в 3-4 раза. Обнародованные данные по отношению к взрослым пациентам свидетельствуют о том, что функция почек может влиять на изменения клиренса карбоплатина.

Антинеопластические средства. Соединения платины.

Код ATX L01X A02.

Из-за повышенного риска развития тромбозов при опухолевых заболеваниях часто назначают антикоагулянтную терапию. Высокие интраиндивидуальные колебания показателей свертывания крови во время болезни, а также возможное взаимодействие между пероральными антикоагулянтами и химиопрепаратом требует регулярного контроля показателей МНО.

Применение вместе с вакцинами против желтой лихорадки противопоказано, поскольку существует риск развития летальной генерализованной инфекции.

Применение в комбинации с живыми ослабленными вакцинами (кроме вакцины против желтой лихорадки) не рекомендуется из-за риска развития системного, вероятно, летального заболевания. Этот риск повышается у больных с ослабленным иммунитетом из-за основного заболевания. Следует применять инактивированные вакцины при наличии (полиомиелит).

Не рекомендуется одновременное применение нефротоксических и ототоксических средств, например, аминогликозидов, ванкомицина, капреомицина и диуретиков. Ввиду изменения почечного клиренса, спровоцированного использованием данных средств, это может привести к усиленной и повышенной токсичности.

При одновременном использовании карбоплатина и петлевых диуретиков чаще возникают нарушения функции почек и слуха.

При комбинировании карбоплатина с другими веществами, подавляющими костный мозг, могут усиливать действие карбоплатина и/или дополнительно назначенных медикаментов на костный мозг. При одновременном применении с другими нефротоксическими средствами у пациентов может развиться тяжелая и длительная миелотоксичность за счет снижения почечного клиренса карбоплатина.

При одновременном приеме карбоплатина и варфарина следует быть очень аккуратным, поскольку наблюдались случаи повышения показателей МНО.

Не рекомендуется применять вместе с фенитоином, фосфенитоином из-за риска возникновения конвульсий, поскольку цитотоксические препараты снижают абсорбцию фенитоина в желудочно-кишечном тракте, а также из-за риска повышения токсичности или потери эффективности цитотоксических препаратов в связи с повышением метаболизма фенитоина в печении.

Карбоплатин не следует назначать одновременно с препаратами, имеющими в своем составе хелатные части, поскольку теоретически они могут ослаблять противоопухолевое действие карбоплатина. Однако экспериментальные и клинические исследования показали, что диэтилдитиокарбамат не влияет на противоопухолевое действие карбоплатина.

Одновременное применение циклоспорина, такролимуса и серолимуса может привести к развитию лимфопролиферативных заболеваний из-за усиленной иммуносупрессии.

Действующее вещество: карбоплатин;

1 мл концентрата содержит 10 мг карбоплатина;

вспомогательные вещества: вода для инъекций.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не исследовалась.

Однако карбоплатин может вызвать тошноту, рвоту, нарушение зрения и ототоксичность. Таким образом, пациенты должны сообщить о возможном влиянии этих явлений на способность управлять автотранспортом и механизмами.

Беременность. Безопасность применения карбоплатина в период беременности не установлена: исследования на животных показали развитие репродуктивной токсичности. В рамках эксперимента с крысами карбоплатин показал свое эмбриотическое и тератогенное действие, а исследования in vitro и in vivo показали, что карбоплатин является мутагенным. В период беременности карбоплатин может применяться исключительно при наличии однозначных показателей. При применении карбоплатина в период беременности пациентку следует предупредить о потенциальной опасности для плода.

Период кормления грудью. Сейчас неизвестно, передается ли карбоплатин с материнским молоком. Из-за возможного негативного воздействия на ребенка рекомендуется не кормить грудью в период лечения карбоплатином.

Карбоплатин противопоказан в период кормления грудью.

Фертильность. Во время лечения карбоплатином, а также не менее 6 месяцев после завершения лечения женщинам репродуктивного возраста следует использовать надежные методы контрацепции для предупреждения беременности. Беременным и пациенткам, забеременевшим во время лечения, рекомендуется получить консультацию генетика.

Карбоплатин является генотоксическим. Пациентам мужского пола рекомендуется не начинать ребенка во время лечения карбоплатином, а также не менее 6 месяцев после окончания терапии. Перед началом терапии рекомендуется проконсультироваться по поводу консервации спермы, поскольку лечение карбоплатином может привести к бесплодию.

Безопасность и эффективность использования для детей и подростков не установлена.

Карбоплатин следует применять для взрослых пациентов.

Карбоплатин показан для лечения следующих видов рака:

1. При прогрессирующем эпителиальном раке яичников в качестве:

• терапии первой линии;
• терапии второй линии, если другие методы лечения оказались не эффективными.

2. При мелкоклеточном раке легких.

Карбоплатин противопоказан пациентам:

•  с гиперчувствительностью к действующему веществу или другим сочетаниям, содержащим платину;
• в период кормления грудью;
• с предварительным тяжелым нарушением функции почек (с клиренсом креатинина ≤ 30 мл в минуту) за исключением случаев, когда по решению врача и пациента возможные преимущества от лечения преобладают над рисками;
• с тяжелой миелосупрессией;
• с кровоточащими опухолями;
• при одновременном применении вакцины против желтой лихорадки;
• с нарушением слуха.

Дозировка и применение.

Для внутривенного применения после разведения.

Карбоплатин вводится исключительно внутривенно.

Для взрослых пациентов, еще не проходивших лечение, при условии нормальной функции почек, то есть при клиренсе креатинина > 60 мл/мин, рекомендуется доза карбоплатина, составляющая 400 мг/м2 в виде разовой внутривенной дозы, вводимой методом коротких внутривенных инфузий (от 15 до 60 минут). В качестве альтернативы для определения дозы можно использовать следующую формулу Кальверта:

Доза (мг) = желаемая ППК (мг/мл × мин) × [СКФ (мл/мин) + 25]

(ППК = AUC (площадь под кривой)

СКФ – скорость клубочковой фильтрации

При использовании формулы Кальверта общая доза карбоплатина рассчитывается в мг, а не в мг/м2. Для пациентов после интенсивного лечения не рекомендуется применять формулу Кальверта**.

** Интенсивное предварительное лечение предполагается в том случае, если пациенты уже получили один из следующих видов лечения:

– Митомицин С.

- нитрозомочевина.

- Комбинированное лечение препаратами доксорубицин/циклофосфамид/цисплатин.

- комбинированное лечение с использованием 5 или более действующих веществ.

- лучевая терапия ≥ 4500 советов, с наведением фокуса на поле размером 20 х 20 см или более чем на одно поле.

Применение карбоплатина следует отменить в случае резистентности к опухоли, прогрессированию заболевания и/или при возникновении недопустимых побочных реакций.

Нельзя проводить следующий курс лечения раньше, чем через четыре недели после предыдущего курса лечения карбоплатином, и/или до тех пор, пока количество нейтрофилов не достигнет значения минимума 2000 клеток/мм3, а количество тромбоцитов не будет составлять минимум 100000 клеток/мм3.

Для пациентов, имеющих такие факторы риска как предварительное лечение препаратами с миелосупрессивным действием и низкий показатель общего состояния (общее состояние по Зуброду (шкала ECOG) 2-4 или индекс Карновского менее 80) рекомендуется снижение начальной дозы на 20-25%.

В ходе начального курса лечения карбоплатином для коррекции дозы рекомендуется определять уровень наименьших значений гематологических показателей (nadir) путем еженедельного анализа крови.

Карбоплатин нельзя вводить с помощью инфузионных наборов, содержащих алюминий, шприцев и иголок для инъекций, поскольку это может уменьшить антинеопластическое действие препарата.

Как и при работе с цитостатиками вообще, при обращении с карбоплатином следует быть особенно аккуратным. Раствор следует готовить только специально обученным персоналом в защитных перчатках, защитной маске и одежде. Необходимо избегать контакта с кожей и слизистыми оболочками. Беременные должны избегать контакта с карбоплатином.

Ограниченная функция почек. У пациентов с клиренсом креатинина менее 60 мл/мин повышен риск угнетения функций костного мозга.

Частота тяжелых форм лейкопении, нейтропении или тромбоцитопении при последующих дозировках является постоянной и составляет 25%:

Клиренс креатинина Начальная дозировка

41-59 мл/мин 250 мг/м2 поверхности тела

16-40 мл/мин 200 мг/м2 поверхности тела

Для оптимального применения карбоплатина необходима соответствующая коррекция дозы, регулярный и частый контроль гематологических показателей и функции почек у пациентов с ограниченной почечной функцией. Срок хранения после разведения составляет 8 часов при температуре 25 °С.

При скорости клубочной фильтрации ≤ 20 мл/мин карбоплатин не использовать.

Комбинированная терапия. Для оптимального применения карбоплатина в сочетании с другими миелосупрессивными веществами необходима коррекция дозы в соответствии с выбранным режимом и графиком терапии.

Пациенты младенческого возраста. Поскольку опыт применения карбоплатина у детей и подростков ограничен, не существует рекомендуемой дозы для этой возрастной категории.

Пациенты пожилого возраста (65 лет). В зависимости от общего состояния здоровья может потребоваться коррекция дозы во время первого или последующих курсов лечения.

Разведение средства. Перед инфузией концентрат следует развести.

Частота возникновения побочных реакций классифицируется следующим образом:

очень частые (≥ 1/10), частые (≥ 1/100 к < 1/10), редкие (≥ 1/1000 к < 1/100), редкие (≥ 1/10000 к < 1/1000), очень редкие (< 1/10000), неизвестно (невозможно рассчитать частоту из доступных данных).

Инфекции и инвазии. Часто: инфекции*. Неизвестно: пневмония.

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (включая кисты и полипы). Нечасто: развитие повторных опухолей (включая промиелоцитарный лейкоз, развивавшийся через 6 лет после проведения монотерапии карбоплатином и предварительной лучевой терапии) наблюдалось по окончании монотерапии карбоплатином, а также комбинированной терапии (причинно-следственная связь не установлена).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень частые: тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, анемия; Дозолимитирующим фактором в лечении карбоплатином являются ограниченные функции костного мозга. У пациентов с нарушенной функцией почек после предварительной лучевой терапии с плохим общим состоянием здоровья и возрастом от 65 лет миелосупрессия может протекать в более тяжелой и длительной форме. Кроме того, угнетение костного мозга усиливается при сочетании карбоплатина с другими средствами, имеющими схожее миелосупрессивное действие. Если карбоплатин использовать в рамках монотерапии и в рекомендуемой дозе и в соответствии с показаниями для применения (частота приема средства), угнетение костного мозга, как правило, обратимо и некумулятивно.

При применении максимально переносимых доз карбоплатина в рамках монотерапии около 25% пациентов наблюдалась тромбоцитопения со снижением количества тромбоцитов до минимального значения – менее 50000/мм3. Минимальное значение достигается, как правило, на 14-21 день терапии, нормализация происходит в течение 35 дней после начала лечения. Приблизительно у 14% пациентов наблюдалась лейкопения с концентрацией лейкоцитов > 2000/мм3, нормализация показателей начинается со дня достижения минимального значения (на 14-28 сутки) и происходит более медленно, как правило, в течение 42 дней после начала терапии. Приблизительно у 18% пациентов наблюдалась нейтропения с количеством гранулоцитов < 1000/мм3. У 15% пациентов с нормальными начальными показателями наблюдался низкий уровень гемоглобина – менее 8 г/дл. Анемия часто развивается и может протекать кумулятивно.

Частые: геморрагия*, инфекционно-обусловленные осложнения у пациентов с плохим общим состоянием (<1% приводит к летальному исходу). Неизвестно: нарушение кроветворения, фебрильная нейтропения, гемолитико-уремический синдром.

Со стороны иммунной системы. Часто: реакции гиперчувствительности, анафилактоидные реакции. Анафилактоидные реакции, редко приводящие к летальному исходу, могут возникать в течение нескольких минут после введения инъекции. К симптомам относятся бронхоспазм, крапивница, отек и покраснение лица, одышка, гипотензия, головокружение, анафилактический шок, свистящее дыхание и тахикардия.

Со стороны обмена веществ и питания. Очень часто: после лечения карбоплатином было зарегистрировано снижение электролитов в сыворотке крови (магния, калия, натрия и кальция), однако эти проявления были не столь серьезными, чтобы вызвать клинические признаки или симптомы. Среди них сообщалось о случаях ранней гипонатриемии. Редкие: анорексия, гипонатриемия. Неизвестно: обезвоживание, синдром лизиса опухоли.

Со стороны нервной системы. Часто: периферическая нейропатия, парестезия, снижение глубоких сухожильных рефлексов, нарушение чувствительности, дисгевзия.

Частота возникновения периферической нейропатии после лечения карбоплатином составляет 4%. У большинства пациентов нейротоксичность ограничивается парестезиями и снижением глубоких сухожильных рефлексов. У пациентов старше 65 лет или после предварительного лечения цисплатином повышается частота и интенсивность побочных действий. Парестезии, являющиеся еще до начала лечения карбоплатином, вызванные, прежде всего, предварительной терапией с применением цисплатина, в ходе лечения карбоплатином могут сохраняться или ухудшаться.

В отдельных случаях сообщалось о симптомах со стороны центральной нервной системы, которые часто могут объясняться одновременным применением противорвотных препаратов.

У 1% пациентов наблюдались клинически значимые нарушения чувствительности (например, нарушение зрения, изменения вкуса).

Частота возникновения неврологических побочных эффектов была выше у пациентов, получавших карбоплатин в рамках комбинированной терапии. Это может быть связано с кумулятивным воздействием.

Очень редки: инсульт головного мозга*. Неизвестно: синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии. Возможны галлюцинации, тревожность и ужасы (ужасающие сновидения).

Со стороны органов зрения. Часто: изредка при лечении средствами, содержащими соединения платины, были зарегистрированы временные нарушения зрения, вплоть до полной потери зрения. Эти нарушения, как правило, возникают только при терапии повышенными дозами у пациентов с нарушением функции почек.

На постмаркетинговом мониторинговом исследовании после выведения средства на рынок были зарегистрированы случаи развития неврита зрительного нерва.

Со стороны органов слуха. Очень часто: на основании аудиометрических исследований у 15% пациентов после лечения карбоплатином наблюдались субклинические нарушения слуха с ограничениями в верхнем диапазоне частот (4000-8000 Гц). Часто: клиническая ототокстичность. Только у 1% пациентов имели место клинические симптомы, преимущественно проявлявшиеся в виде шума в ушах. У пациентов с пониженной остротой слуха вследствие лечения цисплатином, нарушения слуха могут сохраняться или ухудшаться.

Клинически значимая потеря слуха наблюдалась у детей, получавших более высокие дозы карбоплатина, чем это рекомендовано, в сочетании с другими препаратами, оказывающими негативное влияние на слух.

Со стороны сердца. Часто: сердечно-сосудистые заболевания*. Очень редки: сообщалось о единичных случаях сердечно-сосудистых заболеваний (сердечная недостаточность, эмболия), а также цереброваскулярных заболеваниях (апоплексический удар) (причинно-следственная связь с применением карбоплатина не установлена), аритмия. Были зарегистрированы единичные случаи гипертонии.

Со стороны сосудов. Неизвестно: эмболия, гипертония, гипотония.

Со стороны дыхательных путей, грудной полости и средостения. Частые: фиброз легких со сжимающей болью в груди и одышкой, интерстициальное заболевание легких, бронхоспазм; это следует учитывать, если можно исключить легочную гиперчувствительность.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень частые: рвота, тошнота, боли в животе; примерно у 15% пациентов наблюдалась тошнота без рвоты. 65% пациентов сообщили о рвоте, у трети из них была сильная рвота. Тошнота и рвота возникали в основном через 6-12 часов после введения карбоплатина. Эти симптомы, как правило, проходят при применении противорвотных средств и исчезают обычно в течение первых 24 часов после лечения. У четверти пациентов не возникает ни тошноты, ни рвоты. Только у 1% пациентов наблюдалась рвота, которая не подвергалась медикаментозному лечению. У пациентов, ранее получавших лечение, особенно с применением цисплатина, рвота возникает чаще.

17% пациентов сообщили о болевых ощущениях в области желудочно-кишечного тракта.

Часто: диарея (8%), запор (6%), мукозит, воспаление пищевода. Неизвестно: стоматит, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы. Очень часто: сообщалось об изменении функции печени легкой или средней тяжести примерно у трети пациентов с нормальными начальными показателями, получающими лечение с применением карбоплатина. Щелочная фосфатаза повышается чаще (у 24% пациентов), чем сывороточная глютаминовая оксалоацетиновая трансаминаза (у 15% пациентов), аланинаминотрансфераза в сыворотке крови или общий билирубин (у 5% пациентов). Большинство отклонений от нормы спонтанно нормализуются в течение курса лечения. У половины пациентов эти изменения были в основном легкими и обратными.

В ограниченной группе пациентов, получавших высокие дозы карбоплатина для инъекций и которым производили автогенную трансплантацию костного мозга, отмечали нарушения со стороны функциональных показателей печени.

Неизвестно: Тяжелые нарушения функции печени (включая острые некрозы печени) возникают после приема более высоких доз карбоплатина, чем рекомендуется.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Часто: алопеция, кожные заболевания. Неизвестно: крапивница, эритема, зуд.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Часто: заболевания опорно-двигательного аппарата.

Со стороны почек и мочевыводящих путей. Частые: у 27% пациентов может наблюдаться нарушение функции почек с клиренсом креатинина <60 мл/мин. У пациентов, у которых наблюдалась ограниченная функция почек до начала лечения карбоплатином, нефротоксическое действие может возникать чаще или иметь более тяжелую форму.

Неизвестно, можно ли компенсировать это действие с помощью адекватной гидратации. В случае изменения функции почек средней (клиренс креатинина 41-59 мл/мин) или тяжелой (клиренс креатинина 21-40 мл/мин) степени необходимо снизить дозу или прекратить прием средства.

Часто: урогенитальные нарушения.

Нечасто: в целом нефротоксическое действие не требует снижения дозы или профилактических мер, как, например, введение больших объемов жидкости или форсированного диуреза.

Тем не менее, может наблюдаться повышение уровня мочевины в крови (5% пациентов) и уровня азота мочевины крови или креатинина сыворотки крови (6% пациентов). Однако эти симптомы, как правило, легкие и обратные.

Реакции в месте ввода. Часто: астения. Неизвестно: лихорадка и озноб без признаков инфекции, боль, эритема, отек, крапивница и некроз, недомогание. Некроз в результате экстравазации.

Исследование. Очень часто: снижение клиренса креатинина, повышение мочевины в крови, повышение щелочной фосфатазы, повышение аспартатаминотрансферазы, отклонение показателей функции печени, снижение содержания натрия, калия, кальция и магния в крови. Частые: повышение билирубина в крови, повышение креатинина и уровня мочевины в крови.

* Приводит к летальному исходу у <1% пациентов, летальные сердечно-сосудистые заболевания, включая сердечную недостаточность, у <1% пациентов, эмболии и цереброваскулярные заболевания.

Другие побочные реакции: были сообщения о вторичных острых злокачественных опухолях после цитостатической комбинированной терапии. Наблюдались случаи алопеции, лихорадки и озноба, мукозита, астении, общего недомогания, а также дисгевзии. В отдельных случаях зафиксирован гемолитически-уремический синдром. Есть сообщения о единичных случаях сердечно-сосудистых инцидентов (сердечная недостаточность, эмболия), а также единичные случаи инсультов.

Симптомы передозировки. На первом этапе исследования карбоплатин вводится в дозах до 1600 мг/м2 за один курс. При этой дозировке наблюдались опасные для жизни гематологические побочные реакции как гранулоцитопения, тромбоцитопения и анемия. На 9-25 день (в среднем на 12-17 день) были зарегистрированы самые низкие характеристики гранулоцитов, тромбоцитов и гемоглобина. Через 8-14 дней (в среднем через 11 дней) гранулоциты снова достигли показателя ≥ 500/µл, тромбоциты снова достигли показателя ≥ 25 000/µл через 3-8 дней (в среднем через 7 дней).

Кроме того, наблюдались следующие негематологические побочные реакции: нарушение функции почек по снижению скорости клубочной фильтрации на 50%, нейропатии, ототоксичность, потеря зрения, гипербилирубинемия, мукозит, диарея, тошнота и рвота с головной болью, эритема и тяжелая инфекция. Слуховые нарушения в большинстве случаев были кратковременными и обратными.

Лечение передозировки. Специфического антидота для лечения передозировки карбоплатином не существует. Возможные осложнения при передозировке средства могут относиться к угнетению функции костного мозга, а также к нарушению функции печени и почек. При лечении гематологических побочных реакций эффективными средствами могут быть трансплантация костного мозга и трансфузия (тромбоциты, кровь).

Сохранять при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке для защиты от света и в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Нельзя смешивать лекарственное средство с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Для введения средства нельзя применять инфузионные системы, шприцы и иглы для инъекций, содержащих алюминий, поскольку это может уменьшить противоопухолевое действие средства.

Карбоплатин является антинеопластичным агентом, представляющим собой неорганическое комплексное соединение платины.