Карбоплатин Амакса 10 мг/мл 45 мл N1 раствор для инфузий

По 5 мл, 15 мл, 45 мл или 60 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Основные физико-химические свойства : прозрачный от бесцветного до слегка желтоватого цвета раствор свободный от видимых взвешенных частиц.

Карбоплатин имеет аналогичные цисплатина биохимические свойства, то есть в основном вызывает образование внутренних и межспиральных сшивок в структуре ДНК.

После введения карбоплатина наблюдается линейная зависимость между дозами и концентрациями общего и свободного ультрафильтрабельной платины в плазме крови. Зависимость между дозами и площадью под фармакокинетической кривой общей платины также является линейной.

Повторные дозы в течение четырех последовательных дней не вызывали накопления платины в плазме. После введения карбоплатина сроки полувыведения свободной ультрафильтрабельной платины и карбоплатина из организма человека составляли около 6 часов и 1,5 часа соответственно. Во время начальной фазы большая часть свободной ультрафильтрабельной платины присутствует преимущественно в виде карбоплатина. Терминальный период полувыведения общей платины из плазмы крови составляет более 24 часов. Приблизительно 87% платины в плазме крови связывается с белками в течение 24 часов после введения. Карбоплатин выводится в большей степени с мочой (за 24 часа выводится приблизительно 70% платины). Большая часть платины выводится в первые 6 часов. Общий и почечный клиренс свободной ультрафильтрабельной платины коррелируют со скоростью клубочковой фильтрации,

Антинеопластичные средства. Соединения платины.

Код ATX L01X A02.

Пациентам с онкологическими заболеваниями карбоплатин одновременно с антикоагулянтами применяют редко из-за повышенного риска развития тромбоза.

При приеме пероральных антикоагулянтов средств необходимо усилить мониторинг международного нормализованного отношения (МНО) из-за вероятности взаимодействия пероральных антикоагулянтов и карбоплатина.

Одновременное применение не рекомендуется:

• с живыми ослабленными вакцинами (кроме вакцины против желтой лихорадки) риск системного заболевания, что может привести к летальному исходу
• с инактивированной вакциной (полиомиелит)
• с фенитоином, фосфенитоин – риск обострения судорог в результате уменьшения абсорбции фенитоина в пищеварительном тракте, риск повышения токсичности или утраты цитотоксического эффекта вследствие усиления метаболизма фенитоина в печени.

При одновременном применении с нижеприведенными веществами следует соблюдать осторожность:

• циклоспорины (а также такролимус и сиролимус) – одновременное применение приводит к повышению иммуносупрессии с риском лимфопролиферации;
• аминогликозиды - следует учитывать кумулятивное нефротоксическое и ото действие, особенно у пациентов с почечной недостаточностью
• петлевые диуретики - следует учитывать кумулятивное нефротоксическое и ото действие.

Комбинированная терапия карбоплатином и другими миелосупрессивными препаратами усиливает угнетение костного мозга и может потребовать снижения дозы для предотвращения кумулятивного токсического эффекта.

Применение карбоплатина в сочетании с другими нефротоксическими и/или ототоксическими препаратами (ванкомицин, капреомицином) увеличивает риск возникновения нефротоксических и/или ототоксических эффектов, поскольку карбоплатин индуцирует изменения в почечном клиренсе этих веществ.

Карбоплатин не следует назначать одновременно с препаратами, содержащими хелатные соединения, поскольку они теоретически могут ослаблять противоопухолевое действие карбоплатина. Однако во время экспериментов на животных и клинических исследованиях установлено, что диэтилдитиокарбамат не влияет на противоопухолевый эффект карбоплатина.

Карбоплатин Амакс взаимодействует с компонентами игл, шприцев, катетеров, наборов для внутривенного введения препаратов, содержащих алюминий, с образованием черного осадка, так что такие предметы не следует использовать для ввода карбоплатина.

действующее вещество : карбоплатин;

1 мл раствора содержит 10 мг карбоплатина;

Вспомогательные вещества : вода для инъекций.

Карбоплатин может вызвать тошноту, рвоту, нарушение зрения и ототоксичность. Таким образом, пациентов следует сообщить о возможном влиянии этих явлений на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.

Беременность

Карбоплатин может быть генетически вредным и нарушать развитие эмбриона. Карбоплатин не следует использовать во время беременности. Если есть жизненно важное показание для назначения лечения, пациентка должна получить медицинскую консультацию по поводу риска вредного воздействия на ребенка, связанного с лечением.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли карбоплатин в грудное молоко. Из-за возможности вредного воздействия на ребенка кормление грудью необходимо прекратить при лечении карбоплатином.

Фертильность

Для предотвращения беременности женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время и в течение 6 месяцев после лечения. Беременным женщинам или женщинам, забеременевшим во время лечения, необходимо предложить генетическую консультацию.

Мужчинам, которые получают терапию карбоплатином, не рекомендуется иметь детей во время и в течение 6 месяцев после лечения, а также рассмотреть целесообразность консервации спермы перед началом лечения, поскольку терапия карбоплатином может вызвать необратимое бесплодие.

В настоящее время нет никаких рекомендаций по конкретному режиму дозирования для детей из-за отсутствия достаточного опыта применения лекарственного средства этой категории пациентов.

• эпителиальный рак яичников;
• мелкоклеточный рак легких.

• гиперчувствительность к карбоплатину, других соединений платины или любое из вспомогательных веществ.
• тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин)
• миелосупрессия
• опухоли, которые кровоточат
• период кормления грудью.

Карбоплатин следует использовать только внутривенно. Пациентам, ранее не лечившимся, при условии нормальной функции почек, карбоплатин рекомендуется вводить в дозе 400 мг/м2 площади поверхности тела путем краткосрочных инфузий (продолжительностью 15-60 минут). Терапевтические курсы следует повторять не ранее чем через 4 недельки, если уровень тромбоцитов ≥ 100000/мкл и уровень лейкоцитов ≥ 4000/мкл. Уменьшение начальной дозы на 20-25% рекомендовано пациентам с факторами риска, как предварительное проведение миелосупрессивной и/или лучевой терапии и низкий функциональный статус (ECOG-Zubrod 2-4 или показатель по Карновскому ниже 80%).

Все приведенные выше советы по дозировке касаются начального курса исцеления, последующие дозы нужно поменять согласно результатам еженедельного анализа крови.

Нарушение функции почек

У пациентов с клиренсом креатинина <60 мл/мин возникает повышенный риск развития миелосупрессии.

Оптимальное применение карбоплатина пациентам с нарушением функции почек требует соответствующей коррекции дозы и мониторинга гематологических показателей и функции почек.

 При скорости клубочковой фильтрации 30-59 мл/мин карбоплатин следует вводить в соответствии с базовым уровнем тромбоцитов в следующих дозах:

Карбоплатин нельзя использовать при скорости клубочковой фильтрации <30 мл/мин. 
Рекомендации по дозировке зависит от желаемой площади под фармакокинетической кривой «концентрация - время» (AUC). 
Начальные дозы могут быть рассчитаны с помощью формулы Кальверта, исходя из скорости клубочковой фильтрации (СКФ) больного. Благодаря тому, что учитываются индивидуальные различия функции почек, снижается опасность чрезмерного или недостаточного дозирования. 
Расчет по формуле Кальверта: 
Доза (мг) = желаемая AUC (мг/мл×мин) × [СКФ (мл/мин) + 25] 
Примечание: формула Кальверта вычисляет общую дозу карбоплатина в мг, а не мг/м2.

Формулу Кальверта не применяют для расчета доз для пациентов, которым предварительно применяли приведенные ниже режимы лечения:

• митомицин C;
• нитромочевина;
• комбинированная терапия доксорубицином/циклофосфамидом/цисплатином;
• комбинированная терапия 5 или более лекарственными средствами;
• лучевая терапия ≥ 4500 советов, сфокусированная на участке размером 20×20 см, или более чем на одном участке.

 Необходимо прекратить терапию карбоплатином в случае прогрессирования заболевания и/или при выявлении недопустимых побочных реакций.
Комбинированная терапия
Применение карбоплатина в сочетании с другими миелосупрессивными лекарственными средствами требует коррекции дозы в зависимости от выбранного режима и графика лечения.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)
Необходимость в корректировке дозы может возникнуть в течение первых и последующих курсов лечения, в зависимости от общего состояния здоровья пациента.
Раствор для инфузий может быть разбавлен стерильным 5% раствором глюкозы или стерильным 0,9% раствором хлорида натрия до конечной концентрации 0,5 мг/мл (500 мкг/мл).

Особенности применения

Введение карбоплатина следует осуществлять под контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии. Препарат карбоплатин АМАКС предназначен для применения в условиях стационара.

Как и в случае внедрения других платиносодержащих соединений, при введении карбоплатина наблюдались аллергические реакции. Такие реакции могут наблюдаться в течение нескольких минут после введения и требовать соответствующих мер лечения. Кроме того, анафилаксия и подобные реакции могут возникать при применении других платиносодержащих соединений.

У пациентов, ранее получавших лечение платиносодержащими лекарственными средствами, увеличивается риск возникновения аллергических реакций, включая анафилактический шок.

Карбоплатин может вызвать тошноту и рвоту. Имеются сообщения о том, что в случае премедикации антиэметики и более медленного введения лекарственного средства частота и интенсивность этих побочных реакций снижаются.

Канцерогенный потенциал карбоплатина не был исследован, однако другие соединения с похожим механизмом действия и мутагенностью являются канцерогенными.

Состав периферической крови, функции почек и печени, уровень электролитов сыворотки крови следует тщательно контролировать. Рекомендуется проводить контроль показателей крови в начале терапии и с недельными интервалами для определения гематологической нижней точки и последующей коррекции дозы.

Почечная токсичность

Миелосупрессивное действие карбоплатина сильно зависит от его почечного клиренса. Более тяжелое и длительное угнетение функции костного мозга обычно наблюдается у пациентов с нарушениями функции почек, а также у больных, получающих сопутствующую терапию нефротоксическими препаратами. Поэтому перед началом и в процессе лечения карбоплатином необходимо тщательно контролировать функцию почек. Обычно продолжительность интервалов между курсами терапии должна быть не менее 4 недель. Карбоплатин может привести к нарушению функции почек. Несмотря на отсутствие клинических данных о повышении нефротоксичности, следует избегать комбинации карбоплатина с аминогликозидами или другими нефротоксичными лекарственными средствами. У пациентов с нарушениями функции почек действие карбоплатина на систему кроветворения более выраженной и длительной,

Неврологическая токсичность

Неврологическая оценка также должна проводиться регулярно. Необходимо тщательно согласовать график комбинированной терапии с другими миелосупрессивными препаратами для уменьшения аддитивного воздействия на костный мозг. Может возникнуть необходимость проведения вспомогательной трансфузионной терапии пациентам, у которых подозревают серьезное повреждение костного мозга.

Миелосупрессивные эффекты могут быть аддитивными к сопутствующей химиотерапии. Пациенты с тяжелой и устойчивой миелосупрессией подвергаются высокому риску инфекционных осложнений, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Если возникает любое из этих явлений, нужно отменить терапию карбоплатином.

Хотя периферическая неврологическая токсичность обычно умеренной и ограничивается парестезией и снижением сухожильных рефлексов, ее частота повышается у пациентов старше 65 лет и/или у пациентов, ранее получавших лечение цисплатином. Нарушение зрения отмечалось после применения карбоплатина в дозах, превышающих рекомендуемые у пациентов с нарушением функции почек. Зрение восстанавливается полностью или в значительной степени после прекращения терапии с применением высоких доз.

Гематологическая токсичность

После введения карбоплатина наблюдались тромбоцитопения, лейкопения и анемия. Лейкопения, нейтропения и тромбоцитопения дозозависимы и дозолимитирующими факторами. Во время терапии и перед каждым терапевтическим курсом рекомендован частый контроль количества форменных элементов в периферической крови и количества тромбоцитов. При появлении гематологической токсичности количество форменных частей в периферической крови следует регулярно контролировать до восстановления этих характеристик. Медиана день нижней точки составляет 21 день у пациентов, применяющих карбоплатин, и 15 дней у пациентов, получающих карбоплатин в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами. В общем, единичные периодические курсы карбоплатина не должны повторяться, пока уровни лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов не возвратятся к норме.

Явление анемии является частым, кумулятивным и очень редко требующим трансфузионной терапии.

Тяжесть миелосупрессии возрастает у пациентов, уже проходили лечение, в том числе цисплатином, и/или с нарушениями функции почек. Начальные дозы карбоплатина для этих групп пациентов должны быть соответствующим образом уменьшены. Комбинированная терапия карбоплатином с другими миелосупрессивными видами лечения должна быть тщательно спланирована по дозам и срокам, чтобы свести к минимуму нежелательные аддитивные эффекты.

Синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии (СЗЗЛ)

Случаи синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии были зарегистрированы у пациентов, получавших карбоплатин при комбинированной химиотерапии. СЗЗЛ возникает редко и проходит после прекращения лечения. Характеризуется быстрым развитием неврологической симптоматики, которая может включать эпилептические припадки, гипертонию, головную боль, спутанность сознания, слепоту и другие зрительные и неврологические нарушения (см. раздел «Побочные реакции»). Диагноз СЗЗЛ устанавливается на основе исследования головного мозга, желательно МРТ (магнитно-резонансная томография)

Гемолитико-уремический синдром (ГУС)

ГУС является жизненно небезопасной побочной реакцией. Терапию карбоплатином следует прекратить при первых признаках микроангиопатической гемолитической анемии, таких как быстрое снижение уровня гемоглобина, сопровождающееся тромбоцитопенией, повышение уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови, азот мочевины в крови или лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Почечная недостаточность может быть необратимой после прекращения терапии и может потребовать проведения диализа.

Применение у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет)

При применении комбинированной терапии карбоплатином и циклофосфамидом пациенты пожилого возраста были более склонны к развитию тяжелой тромбоцитопении, чем молодые пациенты. Назначая дозу, следует учитывать показатели функции почек, поскольку в пожилом возрасте функция почек часто снижается.

Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии

Частота неизвестна: инфекционные осложнения, инфекция, угрожающего жизни, пневмония.

Доброкачественные новообразования, злокачественные и неопределенные новообразования (включая кисты и полипы)

Частота неизвестна: было сообщено о возникновении острого промиелоцитарного лейкоза через 6 лет после применения карбоплатина в виде монотерапии и предшествующей лучевой терапии. В отдельных случаях вторичные опухоли в результате монотерапии карбоплатином, а также комбинированной терапии (причинно-следственной связи не установлено).

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы.

Зачастую миелосупрессия является дозолимитирующим фактором при лечении карбоплатином. При монотерапии карбоплатин в очень переносимых дозах тромбоцитопения (количество тромбоцитов <50000/мм 3) диагностировалась у 1/3 пациентов. Самый низкий уровень наблюдается в период с 14 по 21 день после введения дозы и восстанавливается в течение 35 дней после начала лечения. Лейкопения наблюдалась у 20% пациентов; нормализация от низкого уровня (14-28-й день) происходит несколько медленнее - в течение 42 дней после начала лечения. У некоторых пациентов наблюдалось снижение уровня гемоглобина. Нарушение функции костного мозга может быть более выраженным и продолжительным у пациентов: с расстройствами почек ранее проходили интенсивный курс лечения, с неудовлетворительными показателями общего состояния; старше 65 лет. Миелосупрессия может усиливаться при комбинированной терапии карбоплатином с другими миелосупрессивными препаратами. В случае монотерапии карбоплатином в рекомендованных дозах с рекомендованной периодичностью введения миелосупрессия обычно является оборотной и некумулятивной.

Часто анемия, возможен кумулятивный характер.

Нечасто осложнения из-за инфекции, легкие кровоизлияния.

Частота неизвестна: единичные случаи инфекций и кровотечений, угрожающих жизни; наблюдались случаи фебрильной нейтропении.

Со стороны иммунной системы.

Редко аллергические реакции на карбоплатин. Эти реакции аналогичны тем, которые наблюдались после введения других платиносодержащих соединений, например каждая сыпь, крапивница, эритема, лихорадка без видимых причин и зуд.

Частота неизвестна: в редких случаях могут возникнуть бронхоспазм и гипотензия, а также анафилактический шок, требующий лечения (адреналин, антигистаминные препараты, кортикостероиды).

Со стороны метаболизма и питания .

Частота неизвестна: существует возможность аномальных уровней электролитов (гиперурикемия, анорексия, дегидратация). Синдром лизиса опухоли.

Со стороны нервной системы .

Часто случаи периферической нейропатии (в основном парестезии и снижение сухожильных рефлексов) наблюдались у 6% пациентов, лечившихся карбоплатином. В группу повышенного риска относятся пациенты старше 65 лет и пациенты, ранее получавшие цисплатин. Парестезия, имеющаяся до начала терапии карбоплатином, особенно если она связана с предыдущим приемом цисплатина, может усиливаться при лечении карбоплатином.

Нечасто симптомы нарушения функции центральной нервной системы; они могут объясняться одновременным применением антиэметических препаратов.

Частота неизвестна: синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии (СЗЗЛ) (на базе постмаркетинговых данных).

Со стороны органов зрения.

Редкое временное ухудшение зрения, в том числе временная утрата зрения, были зарегистрированы во время терапии соединениями платины. Эти побочные реакции обычно соединены с применением больших доз карбоплатина пациентам с нарушением функции почек.

Со стороны органов слуха и лабиринта.

Очень часто субклиническое снижение остроты слуха в диапазоне высоких частот (4000-8000 Гц) наблюдалось у 15% пациентов, получавших лечение карбоплатином. 

Часто клинически выраженная ототоксичность (у 1% пациентов отмечались клинические симптомы, преимущественно шум в ушах). При лечении карбоплатином у пациентов со сниженной остротой слуха вследствие лечения цисплатином, нарушение слуха может сохраняться или ухудшится. При применении детям более больших, чем рекомендовано, доз карбоплатина в композиции с другими ототоксическими продуктами наблюдалась клинически значимая утрата слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы .

Частота неизвестна: сердечно-сосудистые осложнения (сердечная недостаточность, эмболия), нарушения мозгового кровообращения (апоплексия) - причинно-следственная связь с карбоплатином не установлена. Наблюдались единичные случаи гипертензии.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Зачастую тошнота без рвоты возникает у 1/4 пациентов, получающих карбоплатин. Рвота возникает у 50% пациентов, у трети из которых протекает тяжело. Эти симптомы обычно исчезают в течение первых 24 часов после введения карбоплатина и, как правило, их можно предупредить или ослабить с помощью антиэметических средств. На боль в желудочно-кишечном тракте жаловались 17% пациентов.

Часто рвота, не контролировавшаяся приемом лекарственных средств, наблюдалась только у 1% пациентов. У больных, ранее получавших лечение цисплатином, рвота происходит чаще. Диарея (6%), запор (4%).

Частота неизвестна: анорексия; панкреатит (на базе постмаркетинговых данных внедрения карбоплатина).

Со стороны пищеварительной системы.

Очень часто примерно у трети всех пациентов с нормальными базовыми показателями, получавшими карбоплатин, наблюдались изменения функции печени, от легких до умеренных по степени тяжести. Уровень щелочной фосфатазы был чаще повышен, чем уровень аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы или уровень общего билирубина. Большинство этих изменений исчезают самопроизвольно в течение курса терапии. Тяжелые нарушения функции печени (в том числе острый некроз печени) наблюдались при превышении рекомендуемых доз карбоплатина.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Нечасто алопеция.

Со стороны почек и мочевыделительной системы.

Почечная токсичность, как правило, не требует ограничения дозы для пациентов, получающих карбоплатин, и не требует мер, таких как гидратация с помощью большого объема жидкости или форсированный диурез.

Часто: повышение уровня мочевины в крови или сывороточного креатинина. Может наблюдаться недостаточность функции почек, определяется как снижение клиренса креатинина <60 мл/мин. Вероятность возникновения и степень тяжести нефротоксичности может расти у пациентов, имевших нарушения функции почек до начала лечения карбоплатином. В случае изменения функции почек средней степени (клиренс креатинина 30-59 мл/мин) необходимо снизить дозу или прекратить терапию карбоплатином. Карбоплатин противопоказан пациентам со скоростью клубочковой фильтрации <30 мл/мин.

Частота неизвестна: незначительное снижение уровня сывороточных электролитов (магний, калий, натрий, а в редких случаях – кальций) наблюдалось после лечения карбоплатином, без появления клинических симптомов. Сообщалось о единичных случаях гипонатриемии (причинно-следственная связь не была установлена).

Общие нарушения и реакции на месте введения.

Очень часто гиперурикемия наблюдалась у 1/4 пациентов, получавших карбоплатин. Посредством введения аллопуринола можно снизить уровень мочевой кислоты в сыворотке крови.

Нечасто: изменение ощущения вкуса, мукозит, астения, недомогание, лихорадка и озноб без признаков инфекции.

Частота неизвестна: боль, эритема, отеки, крапивница и некроз в месте введения. В редких случаях имел место гемолитико-уремический синдром.

Симптомы интоксикации

Карбоплатин вводили внутривенно в I фазе исследований в дозе до 1600 мг/м2 в курс лечения. При передозировке можно ожидать опасные для жизни гематологические побочные реакции, такие как гранулоцитопения, тромбоцитопения и анемия.

Кроме того наблюдались следующие негематологические побочные реакции: нарушение функции почек со снижением скорости клубочковой фильтрации на 50%, невропатия, ототоксичность, потеря зрения, гипербилирубинемия, мукозит, диарея, тошнота и рвота с головной болью, покраснение кожи, тяжелые инфекции. Нарушение слуха, как правило, было временным и оборотным.

Лечение интоксикации.

Специфический антидот неизвестен. Гемотрансфузии и пересадка костного мозга могут являться вспомогательными мерами для контроля побочных реакций со стороны системы кроветворения.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 25°C в недоступном для детей месте.

Препарат применяют для лечения эпителиального рака яичников или мелкоклеточного рака легких.