Капецитабин-Виста таблетки по 150 мг, 60 шт.

60 таблеток в упаковке

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, светло-персикового цвета, с гравировкой «150» с одной стороны. Приблизительные размеры 11,4 мм х 5,9 мм.

Капецитабин - нецитотоксична производная фторпиримидина карбамата, пероральный предшественник цитотоксической соединения 5-фторурацила (5-ФУ). Капецитабин активируется в несколько ферментных этапов. Финальное преобразования до 5-ФУ происходит под действием тимидинфосфорилазы в ткани опухоли, а также в здоровых тканях организма, однако, как правило, на низком уровне. На моделях раковых ксенотрансплантатов человека капецитабин продемонстрировал синергический эффект в комбинации с доцетакселом, что может быть связано с повышением активности тимидинфосфорилазы доцетакселом.

Доказательства свидетельствуют, что метаболизм 5-ФУ анаболическим путем блокирует реакцию метилирования дезоксиуридиловой кислоты в тимидиловой кислоты, таким образом препятствуя синтезу дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Встраивание 5-ФУ также подавляет синтез РНК и белков. Поскольку ДНК и РНК необходимые для деления и роста клеток, 5-ФУ может вызвать дефицит тимидина, что способствует несбалансированном роста и гибели клеток. Влияния на ДНК и РНК более выражены в клетках с более интенсивной пролиферацией и с высоким уровнем метаболизма 5-ФУ.

Фармакокинетика капецитабина была определена в диапазоне доз 502-3514 мг/м²/сут. Параметры капецитабина, 5'-дезокси-5-фторцитидина (5'-ДФЦТ) и 5'-дезокси-5-фторуридина (5'-ДФУР) в день 1-й и 14-й были подобны. В день 14-й показатель AUC 5-ФУ был на 30-35% выше. Снижение дозы капецитабина приводило к снижению экспозиции 5-ФУ более чем пропорционально дозе вследствие нелинейной фармакокинетики активного метаболита.

Всасывание

После перорального приема капецитабин быстро и полностью всасывается, после чего биотрансформируется в метаболиты 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) и 5'-ДФУР. Прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако не оказывает значительного влияния на величину площади под кривой «концентрация-время» (AUC) 5'-ДФУР и последующего метаболита 5-ФУ. При назначении препарата в дозе 1250 мг/м² после приема пищи на 14-й день максимальные концентрации Смах капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляли соответственно 4,67, 3,05, 12,1. , 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации Тmах равно 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 и 3,34 часа, а AUC - 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и 36,3 мкг × час/мл соответственно.

Распределение

Исследования плазмы человека in vitro продемонстрировали, что для капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ связь с белками (в основном с альбумином) составляет соответственно 54%, 10%, 62% и 10%.

Метаболизм

Метаболизируется в печени под действием карбоксилестеразы к метаболиту 5'-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся в основном в печени и опухолевых тканях. Последующая каталитическая активация 5'-ДФУР происходит за счет тимидинфосфорилазы. Ферменты, вовлеченные в каталитическую активацию, находятся как в опухолевых тканях, так и в нормальных тканях, но обычно на более низком уровне. Последующая ферментная биотрасформация капецитабина к 5-ФУ приводит к более высоким концентрациям в опухолевых тканях. В случае колоректальных опухолей значительная часть 5-ФУ локализуется в стромальных клетках опухоли. После перорального применения капецитабина пациентами с колоректальным раком отношение концентрации 5-ФУ в колоректальных опухолях к концентрации в близлежащих тканях составляло 3,2 (диапазон от 0,9 до 8,0). Отношение концентрации 5-ФУ в опухоли к концентрации в плазме крови составило 21,4 (диапазон от 3,9 до 59,9, N=8), в то время как отношение концентрации в здоровых тканях к концентрации в плазме крови составило 8,9 (диапазон от 3,0 до 25,8, N=8). При измерении активность тимидинфосфорилазы была в 4 раза выше в первичной колоректальной опухоли по сравнению с прилегающими нормальными тканями. По данным иммуногистохимических исследований большая часть тимидинфосфорилазы локализуется в стромальных клетках опухоли.

Затем 5-ФУ катаболизируется дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) с образованием менее токсичного дигидро-5-фторурацила (ФУН2). Дигидропиримидиназа расщепляет пиримидиновое кольцо с образованием 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК). Конечной реакцией является расщепление β-уреидопропионазой ФУПК до α-фтор-β-аланина (ФБАЛ), проявляющейся в моче. Активность дигидропиримидиндегидрогеназы ограничивает скорость реакции. Дефицит ДПД может привести к росту токсичности капецитабина.

Вывод

Период полувыведения (Т1/2) капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 часа. Капецитабин и метаболиты капецитабина в основном выводятся с мочой. Экскреция с мочой - 95,5%, с калом - 2,6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, который составляет 57% принятой дозы. Приблизительно 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном состоянии.

Комбинированная терапия

Не было выявлено влияние капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и паклитаксела (Cmax и AUC) и влияния доцетаксела и паклитаксела на фармакокинетику капецитабина и 5'-ДФУР.

Фармакокинетика в особых клинических группах

Популяционный фармакокинетический анализ был выполнен после лечения капецитабином в дозе 1250 мг/м² дважды в сутки 505 пациентов с колоректальным раком. Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента по Карновски, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и ACT не оказали достоверного влияния на фармакокинетику 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.

Пациенты с метастатическим поражением печени. Согласно данным фармакокинетических исследований у пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени, обусловленным метастазами, биодоступность капецитабина и экспозиция 5-ФУ могут повышаться по сравнению с таковой у пациентов без нарушений функции печени. Данные по фармакокинетике в отношении пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек. При разной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности у онкобольных фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC 5'-ДФУР (увеличение AUC на 35% - при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114) % при понижении УК на 50 %). ФБАЛ - метаболит, не имеющий антипролиферативной активности.

Пожилой возраст. Основываясь на данных популяционного фармакокинетического анализа, включавшего пациентов широкого возрастного диапазона (27-86 лет), из которых 234 пациента (46%) были в возрасте от 65 лет, возраст не влияет на фармакокинетику 5'-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивается с возрастом (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Этнические факторы. После перорального применения 825 мг/м² капецитабина дважды в сутки в течение 14 дней у пациентов японской национальности (N=18) Cmax капецитабина была ниже на 36%, а AUC - на 24% по сравнению с таковой у пациентов европеоидной расы (N=22). А также для ФБАЛ, пациенты японской национальности имели Cmax капецитабин ниже на 25% и AUC ниже на 34% по сравнению с пациентами европеоидной расы. Клиническая значимость этой разницы неизвестна. Не наблюдается существенной разницы в экспозиции других метаболитов (5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ).

Капецитабин - нецитотоксическая производная фторпиримидина карбамата, пероральный предшественник цитотоксического соединения 5-фторурацила (5-ФУ). Капецитабин активируется в несколько ферментных этапов. Финальное преобразование в 5-ФУ происходит под действием тимидинфосфорилазы в ткани опухоли, а также в здоровых тканях организма, однако, как правило, на низком уровне. На моделях раковых ксенотрансплантатов человека капецитабин продемонстрировал синергический эффект в комбинации с доцетакселом, что может быть связано с повышением активности тимидинфосфорилазы доцетакселом.

Доказательства свидетельствуют, что метаболизм 5-ФУ анаболическим путем блокирует реакцию метилирования дезоксиуридиловой кислоты в тимидиловой кислоте, таким образом препятствуя синтезу дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Встраивание 5-ФУ также подавляет синтез РНК и белков. Поскольку ДНК и РНК необходимы для деления и роста клеток, 5-ФУ может вызвать дефицит тимидина, что способствует несбалансированному росту и гибели клеток. Влияния на ДНК и РНК более выражены в клетках с более интенсивной пролиферацией и с высоким уровнем метаболизма 5-ФУ.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина. Код АТХ L01B С06.

Исследование взаимодействия были выполнены только у взрослых пациентов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Бривудин

Описанная клинически значимое взаимодействие между бривудина и фторпиримидинами (например, капецитабином, 5-фторурацилом, тегафур) в результате угнетения дигидропиримидины-дегидрогеназы бривудина. Это взаимодействие, что приводит к повышению токсичности фторпиримидина, потенциально может привести к летальному исходу. Таким образом, бривудин нельзя применять одновременно с капецитабином (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Должен быть период ожидания в течение не менее 4 недель между окончанием лечения бривудина и началом терапии капецитабином. Лечение бривудина можно начать через 24 часа после приема последней дозы капецитабина.

Субстраты цитохрома Р450 2С9

Исследования по взаимодействию капецитабина и других препаратов, метаболизирующихся изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, за исключением варфарина, не проводили. Необходимо с осторожностью назначать капецитабин с этими препаратами (например с фенитоином).

Антикоагулянты кумаринового ряда

Капецитабин усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов (варфарин и фенпрокумон), что может привести к нарушению показателей свертывания и возникновения кровотечений через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, и в отдельных случаях - в течение 1 месяца после окончания лечения капецитабином. В клиническом Фармакокинетические исследования взаимодействия после однократного введения S-варфарина в дозе 20 мг лечения КАПЕВИСТА приводило к увеличению AUC варфарина на 57% и MHO на 91%. Поскольку метаболизм R-варфарина не нарушался, указанное свидетельствует, что капецитабин подавляет изофермент 2С9 и не влияет на изоферменты 1А2 и ЗА4. 

Фенитоин

При одновременном применении КАПЕВИСТА и фенитоина сообщали об отдельных случаях повышение концентрации фенитоина в плазме крови, сопровождавшиеся возникновением симптомов интоксикации фенитоином. У пациентов, принимающих капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови.

Фолиновая кислота / фолиевая кислота

Фолиновая кислота существенно не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов. Однако фолиновая кислота влияет на фармакодинамику препарата КАПЕВИСТА, что может привести к увеличению токсичности капецитабина: максимальная переносимая доза капецитабина в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг / м² в сутки, а при комбинированном применении с фолиновой кислотой (30 мг перорально дважды в сутки) - лишь 2000 мг / м² в сутки. Повышенная токсичность возможна при переходе с 5-FU / LV на схему лечения капецитабином. Это также может наблюдаться при применении фолиевой кислоты с целью устранения дефицита фолиевой кислоты из-за сходства между фолиновой и фолиевой кислотами.

Антациды

Изучали влияние антацидов, содержащих алюминия и магния гидроксид, на фармакокинетику капецитабина. Антациды, содержащие алюминия и магния гидроксид, незначительно повышают концентрации капецитабина и одного его метаболита (5'-ДФЦР) в плазме крови на три основных метаболита (5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБА) капецитабина они не влияют.

Аллопуринол

Наблюдалась взаимодействие между аллопуринолом и 5-фторурацилом с возможным снижением эффективности 5-фторурацила. В связи с этим следует избегать одновременного применения капецитабина и аллопуринола.

Интерферон альфа

Максимальная переносимая доза лекарственного средства КАПЕВИСТА составляет 2000 мг / м² в сутки при комбинированном применении с интерфероном альфа-2а (3 млн МЕ / м² в сутки) по сравнению с 3000 мг / м² в сутки при применении капецитабина в режиме монотерапии.

Лучевая терапия

Максимальная переносимая доза капецитабина в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг / м² в сутки, при комбинированном применении с лучевой терапией рака прямой кишки - 2000 мг / м² в сутки при непрерывном курсе лучевой терапии или ежедневном 6-недельном курсе лучевой терапии в период с понедельника по пятницу.

Оксалиплатин

При комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина с или без бевацизумаба не отмечено клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или его метаболитов, свободной платины и суммарной платины.

Бевацизумаб

Не отмечено клинически значимого действия бевацизумаба на фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов присутствия при наличии оксалиплатина.

Взаимодействие лекарственное средство - еда

Поскольку имеющиеся данные по безопасности и эффективности базируются на применении капецитабина с пищей, рекомендуется принимать препарат КАПЕВИСТА с пищей. Прием лекарственного средства КАПЕВИСТА с пищей приводит к замедлению скорости всасывания капецитабина.

действующее вещество: капецитабин; 

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит капецитабина 150 мг;

вспомогательные вещества: натрия кроскармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая PH 101, целлюлоза микрокристаллическая PH 200, гипромеллоза 5сР, кремний коллоидный (Е 551), магния стеарат (Е 470b)

состав оболочки: гипромеллоза 5сР, титана диоксид (Е 171), тальк (Е 553b), макрогол 400, железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е 172).

Препарат имеет незначительный или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Лекарственное средство КАПЕВИСТА может вызвать головокружение, слабость и тошноту.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам репродуктивного возраста следует посоветовать избегать беременности во время лечения капецитабином. При наступлении беременности во время лечения следует разъяснить пациентке потенциальный негативное влияние на плод. Следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы капецитабина.

Учитывая результаты исследований на генотоксичность, пациентам мужского пола с партнершами репродуктивного возраста следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после последней дозы капецитабина.

Беременность

Применение капецитабина беременным изучали, однако можно предположить, что применение препарата КАПЕВИСТА может быть вредным для плода при применении беременным. В исследованиях репродуктивной токсичности у животных капецитабин вызывал ембриолетальнисть и тератогенность, которые являются ожидаемыми эффектами производных фторпиримидина. В период беременности не следует применять препарат КАПЕВИСТА.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает капецитабин в грудное молоко. Исследования о влиянии капецитабина на лактацию или присутствия капецитабина в грудном молоке человека не проводили. В грудном молоке лактирующих мышей были обнаружены значительные количества капецитабина и его метаболитов. Поскольку потенциальный вред для младенцев, получающих грудное вскармливание, неизвестно, следует прекратить кормление грудью во время лечения капецитабином и в течение 2 недель после приема последней дозы.

Фертильность

Отсутствуют данные о влиянии капецитабина на фертильность. В базовые исследования применения препарата КАПЕВИСТА были включены только те женщины репродуктивного возраста и мужчины, которые соглашались применять принятые методы контроля рождаемости для предотвращения беременности в течение исследования и соответствующий срок спустя. В исследованиях на животных наблюдалось влияние на фертильность.

Безопасность и эффективность капецитабина у детей не изучали.

Рак ободочной кишки, колоректальный рак:

• рак ободочной кишки, в адъювантной терапии после хирургического лечения рака III стадии (стадия С по Дьюком)
• метастатическим колоректальным раком.

Рак желудка:

• препарат для первой линии лечения распространенного рака желудка, в сочетании с препаратами на основе платины.

Рак молочной железы:

• местный распространенный или метастатический рак молочной железы, в сочетании с доцетакселом после неэффективной химиотерапии, включающей препараты антрациклинового ряда;
• местный распространенный или метастатический рак молочной железы, в качестве монотерапии при неэффективности химиотерапии, включающей таксаны и препараты антрациклинового ряда, или при наличии противопоказания к терапии антрациклинами.

• Тяжелые, в том числе неожиданные реакции на лечение фторпиримидинами в анамнезе. Гиперчувствительность к капецитабина или к любому компоненту препарата, или фторурацила. Известная полное отсутствие активности дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) (см. Раздел «Особенности применения»).
• Период беременности и кормления грудью.
• Тяжелая лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.
• Тяжелые нарушения функции печени.
• Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл / мин).
• Недавнее или сопутствующее лечение бривудина (см. Разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия» по поводу взаимодействия с другими лекарственными средствами).
• Противопоказания к применению любого лекарственного средства, применяемые в комбинации.

Особые меры безопасности

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности поступления лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при наличии таковой.

Лекарственное средство КАПЕВИСТА может назначать только квалифицированный врач, имеющий опыт применения антинеопластических лекарственных средств. Для всех пациентов рекомендован тщательный мониторинг в течение первого цикла лечения.

Лечение следует отменить при прогрессировании заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Препарат КАПЕВИСТА в таблетках принимать внутрь целиком, не позднее чем через 30 минут после еды, запивая водой. Таблетки препарата КАПЕВИСТА не следует измельчать или разрезать.

Особые меры предосторожности при утилизации и другие особенности поведения с препаратом

Следует соблюдать процедур безопасного обращения с цитотоксическими лекарственными средствами.

Монотерапия

Рак ободочной кишки, колоректальный рак и рак молочной железы. Рекомендуемая суточная доза КАПЕВИСТА качестве адъювантной терапии составляет 2500 мг / м² поверхности тела. Применять в виде трехнедельных циклов: принимать ежедневно в течение 2 недель, после чего делать недельный перерыв. Суммарную суточную дозу капецитабина распределять на 2 приема (по 1250 мг / м² поверхности тела утром и вечером). Рекомендуемая общая продолжительность адъювантной терапии у пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев.

Комбинированная терапия

Рак молочной железы. В комбинации с доцетакселом рекомендуемая начальная доза для лечения метастатического рака молочной железы составляет по 1250 мг / м² 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующей недельным перерывом (в сочетании с доцетакселом 75 мг / м² 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии ). Премедикацию оральными кортикостероидами, такими как дексаметазон, проводить перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией для применения доцетаксела пациентам, которые получают комбинацию капецитабин плюс доцетаксел.

Рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак желудка. В режиме комбинированного лечения начальную дозу капецитабина необходимо уменьшить до 800-1000 мг / м² 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующей недельным перерывом или до 625 мг / м ² 2 раза в сутки при непрерывном применении. При комбинации иринотекана (200 мг / м² в день 1-й) рекомендуемая начальная доза составляет 800 мг / м² 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующей недельным перерывом. Включение бевацизумаба в схему комбинированного лечения не влияет на начальную дозу капецитабина.

Противорвотное средства и премедикацию для обеспечения адекватной гидратации назначать пациентам, которые получают терапию капецитабином в комбинации с цисплатином или оксалиплатином перед введением цисплатина в соответствии с инструкцией к применению цисплатина и оксалиплатина. Общая рекомендуемая продолжительность адъювантной терапии у пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев.

Дозу КАПЕВИСТА рассчитывать в зависимости от площади поверхности тела.

В таблицах 1, 2 приведены расчеты стандартной и пониженной (см. «Коррекция дозы в процессе лечения») начальной дозы препарата КАПЕВИСТА 1250 мг / м² или 1000 мг / м².

Расчеты стандартной и пониженной начальной дозы лекарственного средства КАПЕВИСТА 1250 мг / м² в зависимости от площади поверхности тела

Таблица 1

Доза 1250 мг / м² (2 раза в сутки)

Расчеты стандартной и пониженной начальной дозы лекарственного средства КАПЕВИСТА 1000 мг / м² в зависимости от площади поверхности тела

Таблица 2

Коррекция дозы в процессе лечения

Общие рекомендации

Явления токсичности при применении капецитабина можно устранить симптоматической терапией и / или изменением дозы КАПЕВИСТА (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если дозу пришлось уменьшить, в дальнейшем ее не следует увеличивать.

При явлениях токсичности, которые, по мнению врача, маловероятно могут быть серьезными или могут угрожать жизни, например, алопеция, изменение вкусовых ощущений, изменения ногтей, применение препарата можно продолжать в той же дозе, не прерывая лечения и не сбавляя дозу препарата.

Пациентов, получающих лечение препаратом КАПЕВИСТА, необходимо предупредить, что лечение нужно прекратить в случае развития умеренных или тяжелых токсических реакций. Если из-за токсичных явлений было пропущено несколько приемов капецитабина, то пропущенные дозы не требуется применять дополнительно.

Гематологическая токсичность

Пациентам с начальным уровнем нейтрофилов <1,5 × 10⁹ / л и / или тромбоцитов <100 × 10⁹/ л нельзя назначать терапию капецитабином. Терапию следует приостановить, если в ходе лечения во время внеплановых лабораторных исследований выявлено снижение уровня нейтрофилов <1,0 × 10⁹/ л или тромбоцитов <75 × 10⁹/ л.

Ниже приводятся рекомендации по изменению дозы в случае токсических явлений в соответствии с критериями признаков токсичности. Критерии разработаны Национальным онкологическим институтом Канады (NCIC СТС, версия 1).

Схема снижения дозы лекарственного средства КАПЕВИСТА (3-недельный цикл или непрерывное лечение)

Таблица 3

* - В соответствии с общим критериям токсичности (версия 1) группы специалистов по клиническим исследованиям Национального института рака Канады (NCIC CTG) или общих критериев оценки степени тяжести побочных реакций (CTCAE) программы оценки терапии рака Национального института рака США, версия 4.0. Информацию о ладонно-подошвенного синдрома и гипербилирубинемии см. в разделе «Особенности применения».

Изменение дозы в случае возникновения явлений токсичности при применении капецитабина в течение 3-недельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при применении капецитабина в течение 3-недельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабина и в соответствии с инструкциями по применению других лекарственных средств.

В начале курса лечения при необходимости отсрочки терапии препаратом КАПЕВИСТА или иным лекарственным средством следует отсрочить также назначение других препаратов к периоду возможности назначения всех компонентов схемы.

При возникновении токсических явлений во время лечения, которые, по мнению врача, не связанные с применением капецитабина, препарат КАПЕВИСТА необходимо продолжать и провести коррекцию дозы других лекарственных средств-компонентов схемы в соответствии с инструкциями по применению.

В случае необходимости отмены других лекарственных средств-компонентов схемы лечения капецитабином можно продолжить при достижении необходимых условий для повторного назначения препарата КАПЕВИСТА.

Указанные рекомендации касаются всех показаний для применения и всех групп пациентов.

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабина и в соответствии с инструкциями по применению других лекарственных средств.

Коррекция дозы в особых случаях

Пациенты с нарушениями функции печени

Данных по безопасности и эффективности для пациентов с нарушением функции печени недостаточно для предоставления рекомендаций по коррекции дозы. Нет информации о нарушении функции печени вследствие цирроза или гепатита.

Пациенты с нарушениями функции почек

Капецитабин противопоказан пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина ниже 30 мл / мин при Кокрофт-Голтом на начальном уровне). Частота возникновения побочных реакций 3 или 4 степени у пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30-50 мл / мин на начальном уровне) повышается по сравнению с таким в общей популяции. Для пациентов с начальной умеренной почечной недостаточностью рекомендуется уменьшить начальную дозу до 75% от стандартной (1250 мг / м²). Для пациентов с начальной умеренной почечной недостаточностью снижение начальной дозы 1000 мг / м2 не требуется. Пациентам с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина 51-80 мл / мин) коррекция начальной дозы не требуется.

Рекомендуется тщательный мониторинг и немедленное прерывание лечения при возникновении побочных явлений 2, 3 или 4 степени, а также дальнейшая корректировка дозы в соответствии с таблицей 3. При снижении уровня креатинина менее 30 мл / мин терапию капецитабином следует прекратить. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности одинаковы как при монотерапии капецитабином, так и при комбинированной терапии.

Пациенты пожилого возраста

Корректировка начальной дозы при монотерапии капецитабином не нужно. Однако у пациентов в возрасте ≥ 60 лет побочные реакции 3 и 4 степеней, связанные с лечением, развивались чаще, чем у более молодых пациентов.

При применении капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) отмечалась большая частота побочных реакций 3 и 4 степеней токсичности, которые привели к отмене лечения, по сравнению с пациентами молодого возраста. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов в возрасте ≥ 60 лет.

При лечении препаратом КАПЕВИСТА в комбинации с доцетакселом у пациентов старше 60 лет отмечалось увеличение частоты побочных реакций 3 и 4 степеней токсичности. Пациентам этой возрастной категории при комбинированной терапии капецитабином и доцетакселом рекомендуется уменьшить начальную дозу препарата КАПЕВИСТА до 75% (950 мг / м² раза в сутки). При отсутствии явлений токсичности при лечении пациентов в возрасте ≥ 60 лет пониженной начальная доза капецитабина в комбинации с доцетакселом дозу капецитабина можно постепенно увеличить до 1250 мг / м² раза в сутки.

Особенности применения

Токсическое действие зависит от дозы.

Токсическое действие, зависящее от дозы, выражается в диарее, боли в животе, тошноте, стоматите, ладонно-подошвенном синдроме (ладонно-подошвенные кожные реакции, ладонно-подошвенная эритродизестезия). Большинство побочных реакций обратимы и не нуждаются в полном отмене препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Диарея. За больными с тяжелой диареей следует внимательно наблюдать, проводя им регидратацию и восстановление потери электролитов при дегидратации. Могут быть назначены стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид). Диарея ІІ степени по критериям Национального онкологического института Канады (NCIC СТС, версия 2) определяется как увеличение количества дефекаций до 4-6 раз в сутки или дефекации ночью; диарея III степени - как увеличение количества дефекаций до 7-9 раз в сутки или недержание кала и мальабсорбция. Диарея 4 степени определяется как увеличение количества дефекаций ≥10/сут или массивная диарея с примесями крови, или необходимость назначения парентеральных вливаний. При необходимости дозу следует уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дегидратация.Необходимо предупреждать развитие дегидратации и коррекцию дегидратации в случае ее возникновения. Дегидратация может быстро развиваться у пациентов с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. Дегидратация может вызвать ОПН, особенно у пациентов с уже существующим нарушением функции почек или если капецитабин применять одновременно с лекарственными средствами с известным нефротоксическим действием. Острая почечная недостаточность в результате дегидратации может быть потенциально летальной. При появлении дегидратации II степени (или выше) терапию капецитабином следует прекратить и провести коррекцию дегидратации. Возобновление лечения возможно при адекватной коррекции дегидратации и коррекции/контроле причин преципитации (см. «Способ применения и дозы»).

Доллонно-подошвенный синдром

Ладонно-подошвенный синдром также известен как ладонно-подошвенные кожные реакции или ладонно-подошвенная эритродизестезия, или периферическая эритема, вызванная химиотерапией. Ладонно-подошвенный синдром I степени не нарушает ежедневной активности пациента и проявляется онемением, парестезиями, дизестезиями, покалыванием, безболезненным отеком или покраснением ладоней и/или подошв и/или дискомфортом.

Ладонно-подошвенный синдром ІІ степени проявляется болезненным покраснением и отеками кисти рук и/или подошв; вызванный этими проявлениями дискомфорт нарушает ежедневную активность больного.

Ладонно-подошвенный синдром ІІІ степени определяется как влажная десквамация, образование язв, появление волдырей и острая боль ладоней и/или подошв, и/или тяжелый дискомфорт, что не дает возможности пациентам работать или заниматься повседневной деятельностью. Персистирующий или тяжелый ладонно-подошвенный синдром (II степени или выше) может привести к потере отпечатков пальцев, что может повлиять на идентификацию пациента. При появлении ладонно-подошвенного синдрома II или III степени прием капецитабина следует прекратить до исчезновения симптомов или их уменьшения до I степени; при последующем появлении синдрома ІІІ степени дозу капецитабина следует уменьшить. Пациентам, одновременно получающим капецитабин и цисплатин, применение витамина B6 (пиридоксин) не рекомендуется с целью симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома, поскольку опубликованные данные свидетельствуют о том, что это может привести к снижению эффективности цисплатина. Некоторые данные свидетельствуют о том, что декспантенол эффективен для профилактики ладонно-подошвенного синдрома у пациентов, получавших капецитабин.

Кардиотоксичность

Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при применении других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, кардиогенный шок, внезапное летальное последствие, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения ЭКГ (включая очень редкие случаи T). Эти побочные эффекты чаще характерны для пациентов с ишемической болезнью сердца. При применении капецитабина сообщали о случаях сердечных аритмий (включая фибрилляцию желудочков, пируэтную желудочковую тахикардию, брадикардию), стенокардию, инфаркт миокарда, сердечную недостаточность, кардиомиопатию. При назначении терапии капецитабином пациентам с клинически значимым заболеванием сердца, аритмиями и стенокардией необходимо проявлять осторожность.

Гипо- или гиперкальциемия

Во время лечения капецитабином сообщали о гипо- или гиперкальциемии.

Заболевание центральной или периферической нервной системы

При назначении лекарственного средства КАПЕВИСТА пациентам с заболеванием центральной или периферической нервной системы, например метастазами в мозг или невропатией, необходимо проявлять осторожность.

Сахарный диабет или нарушение уровня электролитов

При назначении КАПЕВИСТА пациентам с сахарным диабетом или нарушением уровня электролитов необходимо проявлять осторожность, поскольку применение капецитабина может приводить к ухудшению их течения.

Антикоагулянты - производные кумарина.

В исследовании взаимодействия с однократным применением варфарина наблюдалось существенное увеличение средней величины площади под кривой "концентрация-время" (AUC) S-варфарина (на 57%), что свидетельствует о наличии взаимодействия, вероятно, в результате угнетения капецитабином изоферментом 2С9 системы цитохрома. У пациентов, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты - производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (международное нормализованное соотношение или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.

Бривудин

Бривудин нельзя одновременно применять с капецитабином. После такого врачебного взаимодействия сообщали о летальных случаях. Должен быть период ожидания не менее 4 недель между окончанием лечения бривудином и началом терапии капецитабином. Лечение бривудином можно начать через 24 ч после приема последней дозы капецитабина (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В случае случайного приема бривудина пациентам, получающим лечение капецитабином, следует принять эффективные меры с целью уменьшения токсичности капецитабина. Рекомендуется немедленная госпитализация. Следует начать все необходимые меры для предупреждения системных инфекций и дегидратации.

Нарушение функции печени

В связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности у пациентов с нарушением функции печени применение капецитабина необходимо тщательно мониторить у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести независимо от наличия или отсутствия метастазов в печени. Если в результате лечения капецитабином наблюдается гипербилирубинемия, превышающая верхний предел нормы более чем в 3 раза или повышается активность печеночных аминотрансфераз (АЛТ, ACT) более чем в 2,5 раза по сравнению с верхним пределом нормы, применение капецитабина следует приостановить. Лечение капецитабином как монотерапией можно восстановить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределов.

Нарушение функции почек

Частота побочных реакций III и IV степени у пациентов с нарушением функции почек умеренной степени тяжести (клиренс креатинина - 30-50 мл/мин) повышена по сравнению с таковой в общей группе пациентов.

Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД)

Иногда вследствие дефицита активности ДПД наблюдалась неожиданная тяжелая токсичность (например, стоматит, диарея, воспаление слизистых, нейтропения и нейротоксичность), связанная с 5-фторурацилом (5-ФУ).

У пациентов с низкой активностью ДПД или отсутствием активности ДПД, фермента, участвующего в расщеплении фторурацила, существует повышенный риск возникновения тяжелых, опасных для жизни или летальных побочных реакций, вызванных фторурацилом. Хотя дефицит ДПД невозможно установить точно, известно, что у пациентов с определенными гомозиготными или некоторыми комбинированными гетерозиготными мутациями в генетическом локусе DPYD (например, DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T и c.1236 вариации), которые могут повлечь за собой полное или практически полное отсутствие ферментной активности ДПД (по определению лабораторных анализов), наблюдается высокий риск опасной для жизни или летальной токсичности, и таким пациентам не следует назначать терапию капецитабином (см. раздел «Противопоказания»).

Было продемонстрировано, что пациенты с известными гетерозиготными DPYD вариациями (в частности, DPYD*2A, c. 1679T>G, c. 2846A>T и c. 1236G>A/HapB3 вариации) имеют повышенный риск тяжелой токсичности в случае лечения с.

Частота гетерозиготного DPYD*2A генотипа в DPYD гене у пациентов европеоидной расы составляет около 1%, 1,1% для c. 2846A>T, 2,6-6,3 % для c. 1236G>A/HapB3 вариаций и 0,07-0,1% для c. 1679T>G. Рекомендуется проведение генотипирования данных аллелей с целью выявления пациентов с повышенным риском возникновения тяжелой токсичности. Данные о частоте данных DPYD вариаций в разных популяциях европеоидной расы ограничены. Не следует исключать, что другие редкие вариации также могут быть связаны с повышенным риском возникновения тяжелой токсичности.

Пациентов с частичным дефицитом ДПД (в частности с гетерозиготными мутациями гена DPYD) и если врач считает, что польза применения капецитабина преобладает риски (учитывая целесообразность назначения альтернативных режимов химиотерапии не на основе фторпиримидина), следует лечить с чрезвычайной осторожностью. от токсичности. Следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы для таких пациентов во избежание возникновения серьезной токсичности. Существует недостаточно данных, чтобы рекомендовать дозу пациентам с частичной активностью ДПД по результатам проведения специфического теста. Сообщалось, что DPYD*2A, c. 1679T>G вариации приводят к большему снижению ферментной активности с более высоким риском развития побочных реакций между другими видами вариаций. Влияние уменьшения дозы на эффективность на данный момент не определено. Таким образом, в случае отсутствия серьезной токсичности доза препарата может быть повышена при тщательном контроле состояния пациента.

Пациенты, которые имели отрицательный результат теста на указанные выше аллели, однако все еще могут иметь риск возникновения тяжелых побочных реакций.

У пациентов с нераспознанным дефицитом ДПД, которых лечили капецитабином, а также у пациентов с отрицательным результатом теста на наличие специфических DPYD вариаций могут наблюдаться проявления угрожающей жизни токсичности, подобные острой передозировке (см. раздел «Передозировка»). В случае острой токсичности ІІ-ІV степени лечения следует немедленно отменить. Следует рассмотреть вопрос об окончательном отмене лечения, основываясь на клинической оценке возникновения, длительности и тяжести наблюдаемой токсичности.

Офтальмологические осложнения

Состояние пациентов следует тщательно контролировать по поводу офтальмологических осложнений, таких как кератит или нарушения со стороны роговой оболочки, особенно при наличии нарушений со стороны органов зрения в анамнезе. При клинической необходимости следует приступить к лечению нарушений зрения.

Тяжелые кожные реакции

Применение препарата КАПЕВИСТА может вызвать тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Следует окончательно прекратить применение капецитабина пациентам, у которых развились тяжелые кожные реакции при применении препарата.

Таблетки препарата КАПЕВИСТА не следует измельчать или разрезать. При контакте пациента или смотрителя с измельченными или разрезанными таблетками КАПЕВИСТА могут возникать побочные реакции (см. раздел «Побочные реакции»)

Панкреатит

В литературе есть сообщения о случаях панкреатита после применения капецитабина.

Резюме профиля безопасности

Общий профиль безопасности базируется на основе данных более 3000 пациентов, получавших лечение капецитабином в режиме монотерапии или в комбинации с различными схемами химиотерапии для различных показаний для применения. Профиль безопасности монотерапии капецитабином при метастатическом раке молочной железы, метастатическом колоректальном раке и раке ободочной кишки в адъювантной терапии является сопоставимым.

Частыми и / или клинически значимыми побочными реакциями, связанными с лечением, были реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота, боль в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенная эритродизестезия), слабость, астения, анорексия, кардиотоксичность, прогрессирование нарушения функции почек у пациентов с почечной недостаточностью, тромбоз / эмболия.

Побочные реакции, которые, по мнению исследователя, рассматривали как возможные, вероятно или отдаленно связанные с применением препарата КАПЕВИСТА, были получены в клинических исследованиях монотерапии капецитабином и в клинических исследованиях применения капецитабина в комбинации с различными схемами химиотерапии для различных показаний для применения.

Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100 до <1/10), нечастые (от ≥1 / 1000 до <1/100), редкие (от ≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000). В каждой группе по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести проявлений.

Монотерапия капецитабином

Ниже приведены побочные реакции, связанные с монотерапией капецитабином, на основе объединенного анализа данных безопасности, полученных в ходе трех основных исследований при участии 1900 пациентов (М66001, SO14695 и SO14796). Побочные реакции внесены в соответствующую группу по частоте согласно общей частотой в объединенном анализе.

Инфекции и инвазии: часто - герпес (вирусная инфекция), назофарингит, инфекции нижних дыхательных путей нечасто - сепсис, инфекции мочевых путей, целлюлит (воспаление рыхлой клетчатки), тонзиллит, фарингит, кандидоз ротовой полости, грипп, гастроэнтерит, грибковая инфекция, инфекция, абсцесс зубов.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечасто - липома.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто - анемия, нейтропения; нечасто - фебрильная нейтропения, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного нормализованного отношения (МНО) / увеличение протромбинового времени.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень часто - анорексия; часто - дегидратация, снижение массы тела нечасто - сахарный диабет, гипокалиемия, нарушения аппетита, недоедание, гипертриглицеридемия.

Психические расстройства: часто - бессонница, депрессия нечасто - спутанность сознания, острый тревожное состояние с реакцией паники, депрессивное настроение, снижение либидо.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, заторможенность, головокружение, парестезии, извращение вкуса; нечасто - афазия, нарушение памяти, атаксия, обмороки, нарушения равновесия, чувствительные расстройства, периферическая нейропатия; очень редко - токсическое лейкоэнцефалопатия.

Со стороны органа зрения: часто - слезоточивость, конъюнктивит, раздражение органов зрения; нечасто - снижение остроты зрения, диплопия; редко - стеноз слезного протока, нарушение функции роговицы, кератит, точечный кератит.

Со стороны органов слуха и лабиринта уха: нечасто - головокружение, боль в ушах.

Кардиальные нарушения: нечасто - нестабильная стенокардия, стенокардия, ишемия / инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия, синусовая тахикардия, сердцебиение; редко - фибрилляция желудочков, удлинение интервала QT, пируэт желудочковая тахикардия, брадикардия, вазоспазм.

Со стороны сосудов: частые - тромбофлебит; нечасто - тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия, петехии, артериальная гипотензия, приливы, периферическое ощущение холода.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - одышка, носовые кровотечения, кашель, ринорея; нечасто - легочная эмболия, пневмоторакс, кровохарканье, астма, одышка при физической нагрузке.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, тошнота, рвота, стоматит, боль в животе часто - желудочно-кишечные кровотечения, запоры, боли в верхних отделах живота, диспепсия, метеоризм, сухость во рту нечасто - кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боль в нижних отделах живота, эзофагит, абдоминальный дискомфорт, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит, кровь в кале.

Со стороны пищеварительной системы: часто - гипербилирубинемия, отклонение уровня функциональных печеночных тестов; нечасто - желтуха редко - печеночная недостаточность и холестатический гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (на основе постмаркетингового опыта, персистирующий или тяжелый синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии может в конечном итоге привести к потере отпечатков пальцев (см. Раздел «Особенности применения»); частые - высыпания, алопеция, эритема, сухость кожи, зуд, гиперпигментация кожи, макулярной сыпь, шелушение кожи, дерматит, нарушение пигментации, нарушения со стороны ногтей; нечасто - образование пузырей и язв на коже, сыпь, крапивница, фотосенсибилизация, эритема ладоней, отек лицо, пурпура, оборотный лучевой синдром, редко - кожная красная волчанка, очень редко - кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: часто - боль в конечностях, боль в спине, артралгия нечасто - отек суставов, боль в костях, боль лица, ригидность опорно-двигательной системы, слабость в мышцах.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто - гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение уровня креатинина крови.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто - вагинальные кровотечения.

Общие нарушения: очень часто - слабость, астения часто - гипертермия, периферические отеки, недомогание, боль в грудной клетке нечасто - отек, лихорадка, гриппоподобные симптомы, озноб, повышение температуры тела.

В данном контексте «частые побочные реакции» в подразделе «монотерапии капецитабином» указаны тяжелые побочные реакции и / или побочные реакции, угрожающие жизни (3-4 степени), или медико значимые побочные реакции.

Комбинированная терапия

Ниже приведены побочные реакции, зарегистрированные при применении капецитабина в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению на основе данных по безопасности от более чем 3000 пациентов, дополнительно к уже зарегистрированных при монотерапии и / или наблюдались с высокой частотой в любом из основных клинических исследований.

Некоторые побочные реакции часто наблюдаются при химиотерапии (например, периферическая чувствительная невропатия при применении доцетаксела или оксалиплатина, реакции повышенной чувствительности при применении бевацизумаба). Однако нельзя исключить усиление указанных побочных реакций при применении препарата КАПЕВИСТА.

Инфекции и инвазии: часто - опоясывающий лишай, инфекции мочевыводящих путей, кандидоз ротовой полости, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекции *, герпес ротовой полости.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения *, лейкопения * нейтропеническая лихорадка *, тромбоцитопения *, анемия *; часто - угнетение костного мозга, фебрильная нейтропения *.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень часто - снижение аппетита часто - гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия.

Психические расстройства: часто - расстройства сна, беспокойство.

Со стороны нервной системы: очень часто - парестезии и дизестезии, периферическая нейропатия, периферическая чувствительная нейропатия, извращение вкуса, головная боль часто - нейротоксичность, тремор, невралгия, реакции повышенной чувствительности, гипестезия.

Со стороны органа зрения: очень часто - слезоточивость; часто - нарушение зрения, сухость глаз, боль в глазах, нарушение зрения, расплывчатость зрения.

Со стороны органов слуха и лабиринта уха: часто - звон в ушах, снижение слуха.

Кардиальные нарушения: часто - фибрилляция предсердий, ишемия / инфаркт миокарда.

Со стороны сосудов: очень часто - отеки нижних конечностей, артериальная гипертензия, тромбоз / эмболия *; часто - приливы, артериальная гипотензия, гипертонический криз, гиперемия, флебит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - ангина, дизестезия глотки часто - икота, фаринголарингеальная боль, дисфония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - запор, диспепсия часто - кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы слизистой оболочки ротовой полости, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль во рту, дисфагия, ректальное кровотечение, боль в нижних отделах живота, дизестезии ротовой полости, парестезии ротовой полости, гипестезия ротовой полости, дискомфорт в животе.

Со стороны пищеварительной системы: часто - отклонение уровня функциональных печеночных тестов.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - алопеция, нарушения со стороны ногтей; часто - гипергидроз, эритематозные высыпания, крапивница, ночная повышенная потливость.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень часто - артралгии, миалгии, боли в конечностях; часто - боль в челюстях, мышечные спазмы, тризм, слабость в мышцах.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: частые - гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина почками, дизурия редко - острая почечная недостаточность вследствие обезвоживания (см. раздел «Особенности применения»).

Общие нарушения: очень часто - повышение температуры тела, слабость, заторможенность *, чувствительность к повышенной температуре; часто - воспаление слизистых оболочек, боль в конечностях, болевые ощущения, озноб, боль в грудной клетке, гриппоподобные симптомы, лихорадка *, инфузионные реакции, реакции в месте введения, боль в месте инфузии, боль в месте инъекции.

Повреждения (травмы, раны), отравления: часто - ушиб.

Частота включает все степени тяжести, за исключением побочных реакций, отмеченных знаком «*», включавших только побочные реакции 3-4 степени.

Отдельные побочные реакции

Ладонно-подошвенный синдром

При применении капецитабина в дозе 1250 мг / м² раза в сутки в течение 2 недель с последующей недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести в монотерапии (адъювантной терапии рака ободочной кишки, лечение метастатического колоректального рака, лечение рака молочной железы) регистрировался в 53-60% пациентов и у 63% больных с метастатическим раком молочной железы в группе лечения капецитабином / доцетакселом. При применении капецитабина в дозе 1000 мг / м 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующей недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести наблюдался в 22-30% пациентов, получавших комбинированное лечение с капецитабином.

Метаанализ данных, полученных от более 4700 пациентов в ходе 14 клинических исследований, показал, что ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести при применении капецитабина в режиме монотерапии или комбинированного лечения с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению (рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак желудка, рак молочной железы) возникал в 43% (2066) пациентов в среднем через 239 дней после начала лечения капецитабином (95% ДИ 201-288). С повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома при всех исследованных комбинациях статистически достоверно были связаны следующие коварианты: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), уменьшение кумулятивной дозы капецитабина (0,1 * кг), увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения, увеличение продолжительности лечения (недели).

Диарея

Возникновение диареи во время терапии капецитабином наблюдали почти 50% больных. По результатам метаанализа данных, полученных от более чем 4700 пациентов в ходе 14 клинических исследований, с повышенным риском развития диареи при всех исследованных комбинациях статистически достоверно были связаны следующие коварианты: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), увеличение продолжительности лечения (недели) , увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол. Со снижением риска развития диареи статистически достоверно были связаны следующие коварианты: рост кумулятивной дозы капецитабина (0,1 * кг) и относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения.

Кардиотоксичность

Кроме указанных кардиальных побочных реакций, были зарегистрированы следующие побочные реакции с частотой менее 0,1% при монотерапии капецитабином на основе объединенного анализа данных по безопасности, полученных от 949 пациентов - участников 7 клинических исследований (2 - фазы ИИИ и 5 - фазы ИИ при метастатическом колоректальном раке и метастатическом раке молочной железы): кардиомиопатия, сердечная недостаточность, желудочковые экстрасистолы, внезапный летальный исход.

Энцефалопатия

Кроме указанных побочных реакций, монотерапия капецитабином на основе объединенного анализа данных по безопасности, полученных в ходе 7 клинических исследований, ассоциировалась с возникновением энцефалопатии с частотой менее 0,1%.

Контакт с измельченными или разрезанными таблетками капецитабина

В случае контакта с измельченными или разрезанными таблетками капецитабина сообщали о следующих побочных реакции: раздражение глаз, отек глаз, сыпь на коже, головная боль,парестезии, диарея, тошнота, раздражение желудка и рвота.

Побочные реакции в особых группах пациентов

Пациенты пожилого возраста . У пациентов в возрасте ≥ 60 лет, получавших монотерапию капецитабином и комбинированное лечение капецитабином и доцетакселом, наблюдался повышенный риск частоты возникновения побочных реакций 3 и 4 степени и серьезных побочных реакций, связанных с лечением, по сравнению с пациентами в возрасте <60 лет. В большего количества пациентов в возрасте ≥ 60 лет, получавших комбинированное лечение капецитабином и доцетакселом, наблюдалось более раннее прекращение лечения вследствие побочных реакций по сравнению с пациентами в возрасте < 60 лет.

Метаанализ данных от более чем 4700 пациентов - участников 14 клинических исследований показал, что в исследованиях всех комбинаций с возрастом (увеличение возраста на 10 лет) наблюдали статистически достоверное увеличение риска развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также снижение риска развития нейтропении.

Пол

Метаанализ данных от более 4700 пациентов - участников 14 клинических исследований при объединении данных всех исследований показал, что женский пол статистически достоверно связана с повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также снижением риска развития нейтропении.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек до начала лечения, получавших монотерапию капецитабином (по поводу колоректального рака), наблюдалось повышение частоты побочных реакций 3 и 4 степени, связанных с лечением, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (36% - у пациентов без нарушения функции почек (N = 268), 41% - у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени (N = 257) и 54% - у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (N = 59)). У пациентов с умеренной почечной недостаточностью чаще возникала необходимость в снижении дозы (44%) по сравнению с 33% и 32% пациентов без почечной недостаточности и почечной недостаточностью легкой степени соответственно

Симптомы острой передозировки: тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечения, а также угнетение костного мозга. Лечение должно включать стандартные терапевтические и поддерживающие меры с целью коррекции клинических проявлений и предотвращения возможных осложнений

Хранить при температуре не выше 30 ° С в недоступном для детей месте.

Препарат для лечения рака ободочной кишки, рака желудка и молочной железы.