Кадсила 160 мл раствор для инфузий

Флакон объемом 15 мл (для дозировки препарата 100 мг) или объемом 20 мл (для дозировки препарата 160 мг) из бесцветного стекла гидролитического класса 1 по Европейской фармакопеи что открывается. По 1 флакону в картонной коробке.

Порошок концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированная таблетка от белого до почти белого цвета.

Механизм действия

Кадсила ^®, трастузумаб эмтансин, представляет собой конъюгат антитела с препаратом, в котором антитело представлено трастузумабом – гуманизированным моноклональным антителом к ​​рецепторам 2 эпидермального фактора роста человека (HER2) класса IgG1, ковалентно связанным с микротубулярным ингибином. стабильный тиоэфирный связывающий агент MCC (4-[N-малеимидометил] циклогексан-1-карбоксилат). Эмтансин относится к комплексу MCC-DM1. С каждой молекулой трастузумаба конъюгировано в среднем 3,5 молекулы DM1. Трастузумаб эмтансин специфически связывается с HER2.

Конъюгация DM1 с трастузумабом обеспечивает селективность цитотоксического агента, действие которого направлено на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2, тем самым увеличивая внутриклеточную доставку DM1 непосредственно в злокачественные клетки. После связывания с HER2 трастузумаб эмтансин подлежит рецепторопосредованной интернализации и дальнейшей деградации лизосомами, что приводит к высвобождению DM1-содержащих цитотоксических катаболитов (прежде всего лизин-MCC-DM1).

Кадсила ^® совмещает механизмы действия трастузумаба и DM1:

•  Эмтансин трастузумаб, как и трастузумаб, связывается с доменом IV внеклеточного домена HER2 (ECD), а также с Fcγ-рецепторами и комплементом C1q. Кроме того, Кадсила ^® , как и трастузумаб, тормозит высвобождение ECD HER2, ингибирует передачу сигнала через PI3-K (фосфатидилинозитол-3-киназа)-зависимый путь и опосредует антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность (ADCC) в клетках избыточно экспрессируют HER2.
• DM1, цитотоксический компонент лекарственного средства Кадсила связывается с тубулином. Путем ингибирования полимеризации тубулина DM1 и трастузумаба эмтансин задерживают клетки в G2/M-фазе клеточного цикла, приводя к гибели клеток вследствие апоптоза. Результаты анализов цитотоксичности в условиях in vitro показали, что активность DM1 в 20-200 раз выше активности таксанов и алкалоидов барвинка.
• Связывающий агент MCC предназначен для ограничения системного высвобождения и увеличения целевой доставки DM1, о чем свидетельствует обнаружение очень низких уровней свободного DM1 в плазме крови.

Всасывание

Трастузумаб эмтансин вводится внутривенно. Исследования по изучению других путей введения не проводились.

Распределение

У пациентов, участвовавших в исследовании TDM4370g/BO21977 и получавших препарат Кадсила в дозе 3,6 мг/кг внутривенно каждые 3 недели, средняя максимальная концентрация (C _max ) трастузумаба эмтансин в сыворотке крови составляла 86,5 (± 1) ) мкг/мл. На основе данных популяционного фармакокинетического анализа после введения препарата центральный объем распределения трастузумаба эмтансину составлял 3,13 л и приближался к объему плазмы крови.

Метаболизм

Ожидается, что трастузумаб эмтансин подвергается деконъюгации и катаболизму путем протеолиза в клеточных лизосомах. In vitro исследования метаболизма в микросомах печени человека показывают, что DM1, компонент трастузумаба эмтансин, метаболизируется главным образом с участием CYP3A4 и в меньшей степени CYP3A5. DM1 не ингибирует главные ферменты CYP450 in vitro. Катаболиты, включая Lys-MCC-DM1, MCC-DM1 и DM1, обнаруживаются в низких уровнях в плазме крови человека. In vitro DM1 является субстратом Р-гликопротеина.

Вывод

На основе данных популяционного фармакокинетического (ФК) анализа после внутривенного введения препарата Кадсила пациентам с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы клиренс препарата Кадсила составлял  0,68 л/сут, а период полувыведения (t _1/2 ) составлял около 4 дней. Не наблюдалось накопление препарата Кадсила после повторного введения препарата в виде внутривенной инфузии каждые 3 недели.

На основе данных популяционного ФК анализа масса тела, уровень альбумина, сумма самых длинных диаметров целевых поражений, определенная по Критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), внеклеточный домен HER2, начальная концентрация трастузумаба, а также уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) ковариаты для фармакокинетических параметров трастузумаба эмтансин. Однако масштабы влияния этих ковариатов на экспозицию трастузумаба эмтансин показывают, что, за исключением массы тела, эти ковариаты вряд ли будут оказывать клинически значимое влияние на экспозицию препарата Кадсила. Кроме того, результаты многомерного анализа показали, что влияние ковариата (т.е. функция почек, раса и возраст) на фармакокинетику в целом трастузумаба и DM1 было ограничено и клинически не значимо. В ходе проведения доклинических исследований было установлено, что катаболиты трастузумаба эмтансин, включая DM1, Lys-MCC-DM1 и MCC-DM1, выводятся в основном с желчью с минимальным выводом с мочой.

Линейность/нелинейность

Препарат Кадсила при в/в введении каждые 3 недели демонстрировал линейную фармакокинетику в зависимости от дозы в диапазоне от 2,4 до 4,8 мг/кг; пациенты, получавшие дозы менее или на уровне 1,2 мг/кг, имели более быстрый клиренс.

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов

Применение пациентам пожилого возраста

Популяционный фармакокинетический анализ препарата Кадсила показал, что возраст пациента не влияет на фармакокинетику препарата. Никаких существенных отличий не наблюдалось в фармакокинетике препарата Кадсила среди пациентов в возрасте < 65 лет (n=577), пациентов в возрасте 65-75 лет (n=78) и пациентов в возрасте >75 лет (n=16).

Почечная недостаточность

Никакого формального фармакокинетического исследования с участием пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Популяционный фармакокинетический анализ препарата Кадсила показал, что клиренс креатинина не влияет на фармакокинетику препарата. Фармакокинетика Кадсила у пациентов с легким (клиренс креатинина 60-89 мл/мин, n=254) или умеренным (клиренс креатинина 30-59 мл/мин, n=53) нарушением функции почек была подобна фармакокинетике с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 90 мл/мин, n=361). Фармакокинетические данные у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) ограничены (n=1), поэтому никаких рекомендаций по дозировке препарата сделать невозможно.

Печеночная недостаточность

Печень является основным органом обезвреживания DM1 и катаболитов, содержащих DM1. Фармакокинетика трастузумаба эмтансин и катаболитов, содержащих DM1, изучалась после введения 3,6 мг/кг трастузумаба эмтансин пациентам с метастатическим HER2-положительным раком молочной железы с нормальной функцией печени (n=10), легкой степенью (класс A' ю;n=10) и средней степенью тяжести (класс B по Чайлду-Пью; n=8) печеночной недостаточности.

Концентрации DM1 и катаболитов, содержащие DM1 (Lys-MCC-DM1 и MCC-DM1), в плазме крови были низкими и сопоставимыми с такими как у пациентов с печеночной или без печеночной недостаточности.

Системная экспозиция (AUC) трастузумаба эмтансин в цикле 1 у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести была примерно на 38% и 67% меньше по сравнению с таковой у пациентов с нормальной функцией печени соответственно. Экспозиция трастузумаба эмтансин (AUC) в цикле 3 после повторного введения у пациентов с дисфункцией печени легкой или средней степени тяжести была в пределах наблюдавшейся у пациентов с нормальной функцией печени. 

Трастузумаб эмтансин не изучался у пациентов с печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью).

Другие отдельные группы пациентов

Популяционный фармакокинетический анализ препарата Кадсила показал, что раса пациента, очевидно, не влияет на фармакокинетику препарата. Поскольку большую часть пациентов, участвовавших в клинических исследованиях препарата Кадсила ^, составляли женщины, влияние пола на фармакокинетику препарата Кадсила формально не оценивалось.

Остальные антинеопластические средства. Моноклональные антитела.

Код АТХ L01X С14

Никаких официальных исследований взаимодействия препарата Кадсила с другими лекарственными средствами у человека не проводилось. In vitro исследования метаболизма в микросомах печени человека показывают, что DM1, компонент трастузумаба эмтансин, метаболизируется главным образом с участием CYP3A4 и в меньшей степени – CYP3A5. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Кадсила с мощными ингибиторами CYP3A4 (например кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, атазановиром, индинавиром, нефазолоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом) в связи с потенциальной возможностью увеличения экспозиции. Учитывая это, следует рассмотреть применение альтернативного лекарственного средства, у которого отсутствует или минимальный потенциал ингибирующего воздействия на CYP3A4. Если нельзя избежать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4, следует рассмотреть вопрос об отсрочке лечения трастузумабом эмтансином, пока не произойдет клиренс мощных ингибиторов CYP3A4 кровяного русла (примерно 3 периода полувыведения ингибиторов). В случае, если назначено одновременное применение мощного ингибитора CYP3A4 и лечения эмтансином трастузумабом нельзя отсрочить.

Особенности применения.

С целью улучшения отслеживаемости биологических лекарственных средств торговое название и номер серии применяемого препарата должны быть четко указаны в медицинской документации пациента.

С целью предотвращения медицинских ошибок важно проверить этикетки флаконов, чтобы убедиться, что подготовленный и вводимый лекарственный препарат – это Кадсила (трастузумаб эмтансин), а не Герцептин (трастузумаб).

Токсическое воздействие на легкие

В ходе клинических исследований препарата Кадсила были зарегистрированы случаи интерстициального заболевания легких (ИЗЛ), включая пневмониты, иногда приводившие к развитию острого респираторного дистресс-синдрома или летальных последствий (см. раздел «Побочные реакции»). Симптомы включают одышку, кашель, утомляемость и инфильтраты в легких.

Рекомендуется окончательно прекратить лечение препаратом Кадсила пациентам, которым установлен диагноз интерстициального заболевания легких или пневмонита.

У пациентов с одышкой в ​​покое из-за вызванных прогрессирующим злокачественным новообразованием осложнений и сопутствующих заболеваний может наблюдаться повышенный риск развития нежелательных явлений со стороны легких.

Гепатотоксичность

В ходе проведения клинических исследований во время лечения препаратом Кадсила наблюдалась гепатотоксичность, преимущественно в виде бессимптомного увеличения концентраций сывороточных трансаминаз (трансаминит степени 1-4) (см. раздел «Побочные реакции»). Повышения уровней трансаминаз были, как правило, временными, с максимальным повышением на 8-й день после применения препарата и с последующим восстановлением до степени 1 или ниже до начала следующего цикла. Также наблюдалось кумулятивное влияние препарата Кадсила на уровне трансаминаз (количество пациентов с отклонением уровня АЛТ/АСТ увеличивалось в последующих циклах).

В большинстве случаев у пациентов с повышенными уровнями трансаминаз наблюдалось снижение показателей до степени 1 или до нормальных уровней в течение 30 дней с момента приема последней дозы препарата Кадсила (см. раздел «Побочные реакции»).

У пациентов, получавших лечение препаратом Кадсила ^, наблюдались серьезные нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей, включая узловую регенеративную гиперплазию печени, которые иногда имели летальные последствия из-за поражения печени, индуцированных применением препарата. На полученные результаты возможно влияли наличие сопутствующих заболеваний и/или сопутствующее применение лекарственных средств с известным гепатотоксическим потенциалом.

Функцию печени необходимо контролировать до начала лечения и каждый раз после применения дозы Кадсила.  У пациентов с начальным повышением уровня АЛТ (например, в связи с метастазами в печень) может наблюдаться склонность к поражению печени с более высоким риском возникновения событий со стороны печени 3-5 степени или повышение уровня печеночных проб. Рекомендации по снижению доз препарата или прекращению его применения при повышении уровней трансаминаз и общего билирубина в сыворотке крови указаны в разделе «Способ применения и дозы».

У пациентов, получавших лечение препаратом Кадсила, в результате проведения биопсии печени были обнаружены случаи узловой регенеративной гиперплазии (ОРГ) печени. ВРГ является редким заболеванием печени, характеризующимся распространенной доброкачественной трансформацией печеночной паренхимы в мелкие узелки регенерации; ВРГ может привести к развитию портальной гипертензии без цирроза печени. Диагноз ВРГ можно подтвердить только при гистопатологическом исследовании. Возможность развития ВРГ следует рассматривать у всех пациентов с клиническими симптомами портальной гипертензии и/или при наличии структур, характерных для цирроза печени, которые наблюдаются во время компьютерной томографии (КТ) печени, но с нормальными уровнями трансаминаз и при отсутствии других проявлений цирроза печени. После постановки диагноза ВРГ лечение препаратом Кадсила необходимо окончательно прекратить.

Не изучалось применение препарата Кадсила пациентам с уровнями сывороточных трансаминаз > 2,5 х ВМН или общего билирубина > 1,5 х ВМН до начала лечения. Лечение препаратом Кадсила пациентов с уровнями сывороточных трансаминаз > 3 х ВМН с сопутствующим уровнем общего билирубина > 2 х ВМН необходимо окончательно прекратить. Лечение пациентов с нарушением функции печени следует проводить с осторожностью (см. Способ применения и дозы).

Дисфункция левого желудочка

Пациенты, получающие лечение препаратом Кадсила ^, входят в группу повышенного риска развития дисфункции левого желудочка. У пациентов, получавших лечение препаратом Кадсила, фракция выброса левого желудочка (LVEF) составляла < 40%, следовательно, существует потенциальный риск симптоматической застойной сердечной недостаточности (см. «Побочные реакции»). Общими факторами риска возникновения кардиальных событий и событий, идентифицированных в ходе исследований терапии трастузумабом при адъюватном лечении рака молочной железы, являются возраст пациента более 50 лет, низкий начальный уровень LVEF (< 55 %), низкий уровень LVEF до или после применения паклитаксела в адъюватном режиме, предварительное или одновременное применение антигипертензивных лекарственных средств, предварительная терапия антрациклинами и высокий индекс массы тела (>25 кг/м ² ).

До начала лечения и через регулярные промежутки времени (например, один раз в три месяца) во время лечения препаратом Кадсила необходимо проводить стандартные исследования сердечной функции (эхокардиографию или радионуклидную вентрикулографию (MUGA)). В ходе клинических исследований пациенты имели начальную LVEF ≥ 50%. Из клинических исследований исключали пациентов с анамнезом застойной сердечной недостаточности, серьезной кардиальной аритмией, требующей лечения, анамнезом инфаркта миокарда или нестабильной стенокардии в течение 6 месяцев рандомизации, или имеющейся одышкой в ​​состоянии покоя из-за прогрессирующего злокачественного новообразования. В случае дисфункции левого желудочка введение препарата следует отсрочить или прекратить лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Инфузионные реакции

Не изучалось лечение препаратом Кадсила пациентов , у которых применение трастузумаба было окончательно прекращено в связи с возникновением инфузионных реакций; лечение препаратом Кадсила не рекомендуется таким пациентам. Состояние пациентов необходимо тщательно контролировать по поводу инфузионных реакций, особенно во время первой инфузии.

Во время проведения клинических исследований применения препарата Кадсила были зарегистрированы инфузионные реакции, которые характеризовались наличием одного или нескольких из таких симптомов: гиперемия, озноб, гипертермия, одышка, артериальная гипотензия, свистящее дыхание, бронхоспазм и тахикардия. В общем, эти симптомы не были тяжелыми (см. раздел «Побочные реакции»). У большинства пациентов эти реакции проходили в течение промежутка времени от нескольких часов до одних суток после прекращения инфузии. Лечение препаратом Кадсила пациентов  с тяжелыми инфузионными реакциями следует приостановить. Решение о повторном лечении должно основываться на клинической оценке тяжести реакции. Лечение препаратом ^{Кадсила}нужно окончательно прекратить в случае возникновения угрожающих жизни инфузионных реакций (см. «Способ применения и дозы»).

Реакции повышенной чувствительности

Не изучалось лечение трастузумабом эмтансин пациентов, у которых лечение трастузумабом было окончательно прекращено в связи с реакциями гиперчувствительности; Лечение трастузумабом эмтансином не рекомендуется таким пациентам.

Состояние пациентов необходимо тщательно контролировать относительно реакций гиперчувствительности и аллергических реакций, которые могут иметь те же проявления, что и инфузионные реакции. Во время проведения клинических исследований применения препарата Кадсила наблюдались случаи серьезных анафилактических реакций. Для немедленного применения должны быть доступны лекарственные средства для устранения таких реакций, а также оборудование для неотложной помощи. При развитии истинной реакции гиперчувствительности (тяжесть реакции увеличивается при последующих инфузиях) лечение трастузумабом эмтансин нужно окончательно прекратить.

Тромбоцитопения

В ходе проведения клинических исследований препарата Кадсила часто регистрировалась тромбоцитопения, или уменьшенное количество тромбоцитов, и была частой побочной реакцией, которая приводила к прекращению лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Во время клинических исследований частота случаев и тяжесть тромбоцитопении были выше у пациентов монголоидной расы (см. «Побочные реакции»).

Наблюдались случаи кровотечения со смертельным исходом. В ходе проведения клинических исследований препарата Кадсила были зарегистрированы случаи геморрагических явлений тяжелой степени, включая кровоизлияния в центральную нервную систему; эти явления возникали независимо от этнической принадлежности. В некоторых зарегистрированных случаях пациенты также получали антикоагулянтную терапию.

Рекомендуется контролировать количество тромбоцитов перед введением каждой дозы Кадсила  Пациентов с тромбоцитопенией (≤ 100 000/мм ³ ) и пациентов, получающих антикоагулянтную терапию (например, варфарин, гепарин, низкомолекулярный гепарин), следует тщательно наблюдать при лечении трастузумабом эмтансином. Не изучалось применение препарата Кадсила пациентам  с количеством тромбоцитов < 100000/мм ³ до начала лечения. В случае снижения количества тромбоцитов до степени 3 или выше (< 50000/мм ³ ) препарат Кадсила применять не следует до тех пор, пока количество тромбоцитов не восстановится до степени 1 (≥ 75000/мм ^{3 )}) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нейротоксичность

В ходе проведения клинических исследований препарата Кадсила были зарегистрированы случаи периферической нейропатии, главным образом степени 1, которые были представлены преимущественно сенсорной нейропатией. Пациенты с начальной периферической нейропатией ≥3 степени были исключены из клинических исследований. Следует временно прекратить лечение препаратом Кадсила пациентов, у которых наблюдается периферическая нейропатия степени 3 или 4, до исчезновения симптомов или улучшения результатов до степени ≤ 2. Состояние пациентов необходимо клинически контролировать на постоянной основе относительно появления признаков/симптомов нейротоксичности.

Содержание натрия во вспомогательных веществах

Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг)/дозу, то есть считается несодержащим натрия.

действующее вещество: трастузумаб эмтансин;

1 флакон содержит трастузумаба эмтансин 100 мг или 160 мг для приготовления 5 мл или 8 мл концентрата для инфузий с содержанием трастузумаба эмтансин 20 мг/мл;

другие составляющие: сахароза, натрия гидроксид, кислота янтарная, полисорбат 20

Трастузумаб эмтансин не имеет никакого или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Влияние таких известных побочных реакций, как утомляемость, головные боли, головокружение, нечеткость зрения, на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами неизвестно. Пациентам, у которых развились инфузионные реакции, следует рекомендовать воздержаться от управления транспортными средствами и работы с другими механизмами.

Контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные средства контрацепции во время лечения Кадсилом и по крайней мере в течение 7 месяцев после окончания лечения. Мужчинам-пациентам и их партнеркам также следует использовать эффективные средства контрацепции.

Беременность

Нет данных о применении препарата Кадсила беременным женщинам. При применении препарата беременной трастузумаб, компонент препарата Кадсила может вредно влиять на плод или привести к его гибели. В постмаркетинговый период применения препарата случаи олигогидрамниона, некоторые связанные с летальной легочной гипоплазией, были зарегистрированы у беременных, получавших трастузумаб. Исследования применения животным – близкородственному химическому соединению того же класса майтансиноидов, что и DM1, предполагают, что DM1 – ингибирующий микротрубочки цитотоксический компонент препарата Кадсила очевидно, имеет тератогенный и потенциально эмбриотоксический эффекты.

Применение препарата Кадсила беременным не рекомендуется. Женщин следует предупредить о возможности вредного воздействия препарата на плод. Женщины, которые забеременели, должны немедленно обратиться к врачу. Рекомендуется проведение тщательного мониторинга многопрофильной группой врачей в случае, если беременная получает лечение препаратом Кадсила.

Кормление грудью

Остается неизвестным, проникает ли препарат Кадсила в грудное молоко. Поскольку много лекарственных средств выделяется в грудное молоко и из-за возможности развития серьезных побочных реакций у грудных детей, находящихся на грудном вскармливании, женщины должны прекратить кормление грудью до начала лечения препаратом Кадсила. Женщины могут начать кормление грудью через 7 мес после завершения лечения.

Фертильность

Исследования репродуктивной токсичности и исследования отдаленной токсичности не проводились для трастузумаба эмтансин.

Безопасность и эффективность применения Кадсила детям не установлены.

Препарат Кадсила принимается у пациентов при HER2-положительном неоперабельном местнораспространенном или метастатическом раке молочной железы в виде монотерапии после предварительной химиотерапии, которая включала трастузумаб и препарат из группы таксанов (отдельно или в комбинации), или при рецидиве заболевания во время или в течение 6 завершение адъювантной терапии, которая включала трастузумаб и препарат из группы таксанов (отдельно или в комбинации).

Повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ препарата.

Лечение препаратом Кадсила следует проводить только под наблюдением врача, который имеет опыт лечения онкологических больных.

Пациенты, получающие препарат Кадсила ^, должны иметь опухоль с HER2-положительным статусом, который оценивается с помощью иммуногистохимического анализа (IHC) на 3+ балла или имеет степень ≥ 2,0 при оценке с помощью метода гибридизации in situ (ISH) с помощью валидированного метода.

С целью предотвращения медицинских ошибок важно проверить этикетки флаконов, чтобы убедиться, что подготовленный и вводимый лекарственный препарат – это Кадсила ^® (трастузумаб эмтансин), а не Герцептин ^® (трастузумаб).

Препарат Кадсила должен восстанавливаться и разводиться медицинским работником и применяться в виде внутривенной инфузии. Нельзя вводить препарат внутривенно струйно или в виде болюсной инъекции.

Рекомендуемая доза Кадсила составляет 3,6 мг/кг в виде внутривенной инфузии каждые 3 недели (21-дневный цикл) до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Начальная доза вводится в виде 90-минутной внутривенной инфузии. Необходимо наблюдать за состоянием пациента во время проведения инфузии и по крайней мере в течение 90 минут после введения начальной дозы препарата по появлению лихорадки, озноба или других реакций, связанных с инфузией. Следует внимательно следить за возможным появлением подкожной инфильтрации в месте введения во время проведения инфузии (см. «Побочные реакции»).

Если предварительные инфузии переносились хорошо, следующие дозы Кадсила можно вводить в виде 30-минутной инфузии; необходимо наблюдать состояние пациента во время проведения инфузии и по крайней мере в течение 30 минут после инфузии.

Скорость инфузии Кадсила необходимо замедлить или прервать проведение инфузии, если у пациента развиваются симптомы, связанные с проведением инфузии (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). При появлении опасных для жизни инфузионных реакций введение препарата Кадсила необходимо прекратить.

Для немедленного применения должны быть доступны лекарственные средства для устранения таких реакций, а также оборудование для неотложной помощи (см. раздел «Особенности применения»).

Отсроченная или пропущенная доза препарата

Если запланированная доза пропущена, ее необходимо ввести как можно скорее; не следует ожидать следующего запланированного цикла. Схемы введения препарата должны быть скорректированы для поддержания 3-недельного интервала между введением доз препарата. Следующую дозу следует вводить в соответствии с рекомендациями по дозировке (3,6 мг/кг в виде внутривенной инфузии каждые 3 недели (21-дневный цикл) до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности).

Изменение дозы препарата

Устранение симптоматических побочных реакций может потребовать временного прекращения введения препарата или прекращения лечения препаратом Кадсила в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблицах 1-5.

Дозу препарата Кадсила не следует повторно повышать после того, как было проведено ее снижение.

Особенности применения.

С целью улучшения отслеживаемости биологических лекарственных средств торговое название и номер серии применяемого препарата (Кадсила) должны быть четко указаны в медицинской документации пациента.

С целью предотвращения медицинских ошибок важно проверить этикетки флаконов, чтобы убедиться, что подготовленный и вводимый лекарственный препарат – это Кадсила ^® (трастузумаб эмтансин), а не Герцептин ^® (трастузумаб).

Токсическое воздействие на легкие

В ходе клинических исследований препарата Кадсила  были зарегистрированы случаи интерстициального заболевания легких (ИЗЛ), включая пневмониты, иногда приводившие к развитию острого респираторного дистресс-синдрома или летальных последствий (см. раздел «Побочные реакции»). Симптомы включают одышку, кашель, утомляемость и инфильтраты в легких.

Рекомендуется окончательно прекратить лечение препаратом Кадсила пациентам, которым установлен диагноз интерстициального заболевания легких или пневмонита.

У пациентов с одышкой в ​​состоянии покоя из-за вызванных прогрессирующим злокачественным новообразованием осложнений и сопутствующих заболеваний может наблюдаться повышенный риск развития нежелательных явлений со стороны легких.

Гепатотоксичность

В ходе проведения клинических исследований во время лечения препаратом Кадсила наблюдалась гепатотоксичность, преимущественно в виде бессимптомного увеличения концентраций сывороточных трансаминаз (трансаминит степени 1-4) (см. раздел «Побочные реакции»). Повышения уровней трансаминаз были, как правило, временными, с максимальным повышением на 8-й день после применения препарата и с последующим восстановлением до степени 1 или ниже до начала следующего цикла. Также наблюдалось кумулятивное влияние препарата  Кадсила уровне трансаминаз (количество пациентов с отклонением уровня АЛТ/АСТ увеличивалось в последующих циклах).

В большинстве случаев у пациентов с повышенными уровнями трансаминаз наблюдалось снижение показателей до степени 1 или до нормальных уровней в течение 30 дней с момента приема последней дозы препарата Кадсила см. раздел «Побочные реакции»).

У пациентов, получавших лечение препаратом Кадсила ^, наблюдались серьезные нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей, включая узловую регенеративную гиперплазию печени, которые иногда имели летальные последствия из-за поражения печени, индуцированных применением препарата. На полученные результаты возможно влияли наличие сопутствующих заболеваний и/или сопутствующее применение лекарственных средств с известным гепатотоксическим потенциалом.

Функцию печени необходимо контролировать до начала лечения и каждый раз после применения дозы Кадсила. У пациентов с начальным повышением уровня АЛТ (например, в связи с метастазами в печень) может наблюдаться склонность к поражению печени с более высоким риском возникновения событий со стороны печени 3-5 степени или повышение уровня печеночных проб. Рекомендации по снижению доз препарата или прекращению его применения при повышении уровней трансаминаз и общего билирубина в сыворотке крови указаны в разделе «Способ применения и дозы».

У пациентов, получавших лечение препаратом Кадсила, в результате проведения биопсии печени были обнаружены случаи узловой регенеративной гиперплазии (ОРГ) печени. ВРГ является редким заболеванием печени, характеризующимся распространенной доброкачественной трансформацией печеночной паренхимы в мелкие узелки регенерации; ВРГ может привести к развитию портальной гипертензии без цирроза печени. Диагноз ВРГ можно подтвердить только при гистопатологическом исследовании. Возможность развития ВРГ следует рассматривать у всех пациентов с клиническими симптомами портальной гипертензии и/или при наличии структур, характерных для цирроза печени, которые наблюдаются во время компьютерной томографии (КТ) печени, но с нормальными уровнями трансаминаз и при отсутствии других проявлений цирроза печени . После постановки диагноза ВРГ лечение препаратом Кадсила необходимо окончательно прекратить.

Не изучалось применение препарата Кадсила  пациентами с уровнями сывороточных трансаминаз > 2,5 х ВМН или общего билирубина > 1,5 х ВМН до начала лечения. Лечение препаратом Кадсила пациентов с уровнями сывороточных трансаминаз > 3 х ВМН с сопутствующим уровнем общего билирубина > 2 х ВМН необходимо окончательно прекратить. Лечение пациентов с нарушением функции печени следует проводить с осторожностью (см. Способ применения и дозы).

Дисфункция левого желудочка

Пациенты, получающие лечение препаратом Кадсила  входят в группу повышенного риска развития дисфункции левого желудочка. У пациентов, получавших лечение препаратом Кадсила, фракция выброса левого желудочка (LVEF) составляла < 40%, следовательно, существует потенциальный риск симптоматической застойной сердечной недостаточности (см. «Побочные реакции»). Общими факторами риска возникновения кардиальных событий и событий, идентифицированных в ходе исследований терапии трастузумабом при адъюватном лечении рака молочной железы, являются возраст пациента более 50 лет, низкий начальный уровень LVEF (< 55 %), низкий уровень LVEF до или после применения паклитаксела в адъюватном режиме, предварительное или одновременное применение антигипертензивных лекарственных средств, предварительная терапия антрациклинами и высокий индекс массы тела (>25 кг/м ² ).

До начала лечения и через регулярные промежутки времени (например, один раз в три месяца) во время лечения препаратом Кадсила необходимо проводить стандартные исследования сердечной функции (эхокардиографию или радионуклидную вентрикулографию (MUGA)). В ходе клинических исследований пациенты имели начальную LVEF ≥ 50%. Из клинических исследований исключали пациентов с анамнезом застойной сердечной недостаточности, серьезной кардиальной аритмией, требующей лечения, анамнезом инфаркта миокарда или нестабильной стенокардии в течение 6 месяцев рандомизации, или имеющейся одышкой в ​​состоянии покоя из-за прогрессирующего злокачественного новообразования. В случае дисфункции левого желудочка введение препарата следует отсрочить или прекратить лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Инфузионные реакции

Не изучалось лечение препаратом Кадсила пациентов, у которых применение трастузумаба было окончательно прекращено в связи с возникновением инфузионных реакций; лечение препаратом Кадсила не рекомендуется таким пациентам. Состояние пациентов необходимо тщательно контролировать по поводу инфузионных реакций, особенно во время первой инфузии.

Во время проведения клинических исследований применения препарата Кадсила были зарегистрированы инфузионные реакции, которые характеризовались наличием одного или нескольких из таких симптомов: гиперемия, озноб, гипертермия, одышка, артериальная гипотензия, свистящее дыхание, бронхоспазм и тахикардия. В общем, эти симптомы не были тяжелыми (см. раздел «Побочные реакции»). У большинства пациентов эти реакции проходили в течение промежутка времени от нескольких часов до одних суток после прекращения инфузии. Лечение препаратом Кадсила пациентов с тяжелыми инфузионными реакциями следует приостановить. Решение о повторном лечении должно основываться на клинической оценке тяжести реакции. Лечение препаратом Кадсила нужно окончательно прекратить в случае возникновения угрожающих жизни инфузионных реакций (см. «Способ применения и дозы»).

Реакции повышенной чувствительности

Не изучалось лечение трастузумабом эмтансин пациентов, у которых лечение трастузумабом было окончательно прекращено в связи с реакциями гиперчувствительности; Лечение трастузумабом эмтансином не рекомендуется таким пациентам.

Состояние пациентов необходимо тщательно контролировать относительно реакций гиперчувствительности и аллергических реакций, которые могут иметь те же проявления, что и инфузионные реакции. Во время проведения клинических исследований применения препарата Кадсила наблюдались случаи серьезных анафилактических реакций. Для немедленного применения должны быть доступны лекарственные средства для устранения таких реакций, а также оборудование для неотложной помощи. При развитии истинной реакции гиперчувствительности (тяжесть реакции увеличивается при последующих инфузиях) лечение трастузумабом эмтансин нужно окончательно прекратить.

Тромбоцитопения

В ходе проведения клинических исследований препарата Кадсила часто регистрировалась тромбоцитопения, или уменьшенное количество тромбоцитов, и была частой побочной реакцией, которая приводила к прекращению лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Во время клинических исследований частота случаев и тяжесть тромбоцитопении были выше у пациентов монголоидной расы (см. «Побочные реакции»).

Наблюдались случаи кровотечения со смертельным исходом. В ходе проведения клинических исследований препарата Кадсила были зарегистрированы случаи геморрагических явлений тяжелой степени, включая кровоизлияния в центральную нервную систему; эти явления возникали независимо от этнической принадлежности. В некоторых зарегистрированных случаях пациенты также получали антикоагулянтную терапию.

Рекомендуется контролировать количество тромбоцитов перед введением каждой дозы Кадсила ^. Пациентов с тромбоцитопенией (≤ 100 000/мм ³ ) и пациентов, получающих антикоагулянтную терапию (например, варфарин, гепарин, низкомолекулярный гепарин), следует тщательно наблюдать при лечении трастузумабом эмтансином. Не изучалось применение препарата Кадсила пациентам с количеством тромбоцитов < 100000/мм ³ до начала лечения. В случае снижения количества тромбоцитов до степени 3 или выше (< 50000/мм ³ ) препарат Кадсила не следует  применять до тех пор, пока количество тромбоцитов не восстановится до степени 1 (≥ 75000/мм ^{3 )}) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нейротоксичность

В ходе проведения клинических исследований препарата Кадсила были зарегистрированы случаи периферической нейропатии, главным образом степени 1, которые были представлены преимущественно сенсорной нейропатией. Пациенты с начальной периферической нейропатией ≥3 степени были исключены из клинических исследований. Следует временно прекратить лечение препаратом Кадсила пациентов, у которых наблюдается периферическая нейропатия степени 3 или 4, до исчезновения симптомов или улучшения результатов до степени ≤ 2. Состояние пациентов необходимо клинически контролировать на постоянной основе относительно появления признаков/симптомов нейротоксичности.

Содержание натрия во вспомогательных веществах

Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг)/дозу, то есть считается несодержащим натрия.

Резюме профиля безопасности

Безопасность применения препарата Кадсила оценивалась в ходе проведения клинических исследований с участием 2611 пациента с раком молочной железы, при этом:

• наиболее частыми серьезными побочными реакциями (>0,5% пациентов) были: кровотечение, гипертермия, тромбоцитопения, одышка, абдоминальная боль, мышечно-скелетная боль и рвота;
• наиболее частыми побочными реакциями (≥ 25%) при применении трастузумаба эмтансин были: тошнота, слабость, мышечно-скелетная боль, кровотечение, головная боль, повышение уровней трансаминаз, тромбоцитопения и периферическая нейропатия. Большинство побочных реакций было 1 или 2 степени тяжести.
• наиболее частыми побочными реакциями ≥3 степени тяжести (> 2%) по общим терминологическим критериям побочных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE) были: тромбоцитопения, повышение уровня трансаминаз, анемия, нейтропения, слабость и гипокалиемия.

Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100 и < 1/10), редкие (≥1/1000 и < 1/100), единичные (≥1/10000) и < 1/1000), редкие (<1/10000), частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции указаны в порядке убывания степени тяжести. Побочные реакции описаны по критериям NCI-CTCAE.

Ниже приведены совокупные данные общего периода лечения в исследованиях метастатического рака молочной железы (N=1871; среднее количество циклов лечения трастузумабом эмтансином − 10) и исследовании раннего рака молочной железы (KATHERINE) (N=740; среднее количество циклов лечения трастузумабом 1.

Инфекции и инвазии: очень часто – инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень частые – тромбоцитопения, анемия; частые – нейтропения, лейкопения.

Со стороны иммунной системы: очень частые – повышенная чувствительность к препарату.

Нарушения обмена веществ и питания: частые – гипокалиемия.

Психические нарушения: очень частые – бессонница.

Со стороны нервной системы: очень частые – периферическая нейропатия, головные боли; частые – дисгевзия, ухудшение памяти, головокружение.

Со стороны органов зрения: частые – сухость глаз, конъюнктивит, нечеткость зрения, увеличение слезотечения.

Со стороны сердца: частые – дисфункция левого желудочка.

Со стороны сосудов: очень частые – кровоизлияния; частые – артериальная гипертензия.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: очень часто – носовое кровотечение, кашель, одышка; нечастые – пульмонит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые – стоматит, диарея, рвота, тошнота, запор, сухость во рту, боль в животе; частые – диспепсия, кровоточивость десен.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто – повышение уровня трансаминаз; частые повышение уровня щелочной фосфатазы в крови; повышение уровня билирубина в крови; нечастые – гепатотоксичность, печеночная недостаточность, узловая регенеративная гиперплазия, портальная гипертензия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: частые – сыпь, зуд, алопеция, расстройства со стороны ногтей, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, крапивница.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень частые – скелетно-мышечная боль, боли в суставах, боли в мышцах.

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: очень частые – слабость, лихорадка, астения; частые – озноб, периферические отеки; нечастые – экстравазация в месте инъекции.

Травмы, отравления и процедурные осложнения: частые – инфузионные реакции; нечастые – легочный пневмонит.

Описание отдельных побочных реакций

Тромбоцитопения

В ходе клинических исследований трастузумаба эмтансин у пациентов с метастатическим раком молочной железы тромбоцитопения, или уменьшенное количество тромбоцитов, регистрировалась у 24,9% пациентов и была наиболее частой побочной реакцией, приводившей к прекращению лечения (2,6%). О тромбоцитопении сообщалось у 28,5% пациентов, получавших трастузумаб эмтансин в клинических исследованиях раннего рака молочной железы. Тромбоцитопения была наиболее частой из побочных реакций всех степеней тяжести и ≥ 3 степени, а также наиболее частой побочной реакцией, приводящей к прекращению лечения (4,2%), прерыванию лечения и уменьшению дозы. У большинства пациентов наблюдалась тромбоцитопения 1 или 2 степени (≥50 000/мм3), при этом максимальное снижение числа тромбоцитов наблюдалось в день 8; В общем, число тромбоцитов повысилось до 0 или 1 степени (≥ 75 000/мм3) к моменту введения следующей запланированной дозы. В ходе клинических исследований частота случаев и тяжесть тромбоцитопении были выше у пациентов монголоидной расы. Независимо от расы частота тромбоцитопении 3 или 4 степени (< 50 000/мм3) составила 8,7% у пациентов с метастатическим раком молочной железы, получавших лечение трастузумабом эмтансином, и 5,7% у пациентов с ранним раком молочной железы. Рекомендации по модификации дозы при тромбоцитопении см. в разделах «Способ применения и дозы» и «Особенности применения».

Кровотечение

Во время клинических исследований трастузумаба эмтансин о геморрагических событиях сообщалось у 34,8% пациентов с метастатическим раком молочной железы, частота случаев тяжелого кровотечения (≥ 3 степени) составила 2,2%. О геморрагических событиях у пациентов с ранним раком молочной железы сообщалось у 29% пациентов, частота случаев тяжелого кровотечения (≥ 3 степени) составила 0,4%, в том числе одно событие 5 степени. В некоторых из этих случаев у пациентов была тромбоцитопения или они получали антикоагулянтную или антитромбоцитарную терапию; в других случаях известных дополнительных факторов риска не было. Были зафиксированы случаи кровотечения со смертельным исходом у пациентов с метастатическим раком молочной железы и ранним раком молочной железы.

Повышение уровня трансаминаз

В ходе проведения клинических исследований во время лечения препаратом Кадсила наблюдалось повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови (1–4 степени) (см. раздел «Особенности применения»). Повышения уровней трансаминаз были, как правило, временными. Также наблюдалось кумулятивное влияние препарата Кадсила на уровне трансаминаз, и в целом с последующим восстановлением трансаминаз до начального уровня после прекращения лечения. Повышение уровня трансаминаз в ходе клинических исследований было зарегистрировано у 24,2% пациентов; повышение уровня АСТ и АЛТ 3 или 4 степени – у 4,2% и 2,7% пациентов с метастатическим раком молочной железы соответственно и обычно наблюдалось в начале циклов лечения (1–6). О повышении уровней трансаминаз сообщалось у 32,4% пациентов с ранним раком молочной железы. О повышении уровня трансаминаз 3 и 4 степени сообщалось у 1,5% пациентов с ранним раком молочной железы. Обычно события со стороны печени ≥ 3 степени не ассоциировались с худшими клиническими последствиями; результаты дальнейших обследований демонстрировали тенденцию к улучшению показателей, что позволило пациентам продолжать участие в исследовании и получать исследуемый препарат в той же или уменьшенной дозе. Не наблюдалось связи между экспозицией трастузумаба эмтансин (AUC), максимальной концентрацией в сыворотке крови (Cmax), общей экспозицией трастузумаба эмтансин (AUC) или Cmax DM1 и повышением уровня трансаминаз. Рекомендации по модификации дозы при повышении уровня трансаминаз см. в разделах «Способ применения и дозы» и «Особенности применения».

Дисфункция левого желудочка

В ходе проведения клинических исследований при лечении трастузумабом эмтансином о дисфункции левого желудочка сообщалось у 2,2% пациентов с метастатическим раком молочной железы. Большинство случаев снижения фракции выброса левого желудочка были бессимптомными, 1 или 2 степени тяжести. Снижение фракции выброса левого желудочка 3 или 4 степени наблюдалось у 0,4% пациентов. В обсервационном исследовании (BO39807) примерно у 22% (у 7 из 32) пациентов с метастатическим раком молочной железы с исходным уровнем фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) 40–49%, которым было начато лечение трастузумабом эмтансином, от исходного уровня и/или застойная сердечная недостаточность; у большинства пациентов наблюдались другие сердечно-сосудистые факторы риска. Информацию о модификации дозы при снижении ФВЛЖ см. в таблице 2 в разделе «Способ применения и дозы» и в разделе «Особенности применения».

Периферическая нейропатия

В ходе клинических исследований трастузумаба эмтансин были зарегистрированы случаи периферической нейропатии, главным образом 1 степени, которые были представлены преимущественно сенсорной нейропатией. У пациентов с метастатическим раком молочной железы общая частота случаев периферической нейропатии составила 29,0% и ≥2 степени – 8,6%. У пациентов с ранним раком молочной железы общая частота случаев периферической нейропатии составляла 32,3% и ≥2 степени – 10,3%.

Инфузионные реакции

Инфузионные реакции характеризуются наличием одного или нескольких из следующих симптомов: гиперемия, озноб, гипертермия, одышка, артериальная гипотензия, свистящее дыхание, бронхоспазм и тахикардия. Во время клинических исследований трастузумаба эмтансин об инфузионных реакциях сообщалось у 4% пациентов с метастатическим раком молочной железы, при этом было сообщено о 6 случаях инфузионных реакций 3 степени тяжести. Об инфузионных реакциях 4 степени не сообщалось. Об инфузионных реакциях сообщалось у 1,6% пациентов с ранним раком молочной железы, при этом о событиях 3 или 4 степени не сообщалось. У большинства пациентов эти реакции проходили в течение промежутка времени от нескольких часов до суток после прекращения инфузии. В ходе клинических исследований не наблюдалось связи с дозой. Рекомендации по модификации дозы при возникновении инфузионных реакций см. в разделах «Способ применения и дозы» и «Особенности применения».

Реакции повышенной чувствительности

О реакциях повышенной чувствительности в ходе клинических исследований сообщалось у 2,6% пациентов с метастатическим раком молочной железы. О реакциях гиперчувствительности сообщалось у 2,7% пациентов с РРМЖ, 3 или 4 степени – у 0,4% пациентов. При этом сообщалось об одном случае реакции повышенной чувствительности 3 степени и об одном случае реакции повышенной чувствительности 4 степени. В целом большинство реакций повышенной чувствительности было легкой или средней степени тяжести и исчезало на фоне лечения. Рекомендации по модификации дозы при возникновении реакций повышенной чувствительности см. в разделах «Способ применения и дозы» и «Особенности применения».

Иммуногенность

Как и все белки, имеющие терапевтический эффект, трастузумаб эмтансин обладает потенциалом для иммунного ответа. В общей сложности 1243 пациента в семи клинических исследованиях были обследованы в разные моменты времени относительно ответа на применение трастузумаба эмтансин в виде образования антитерапевтических антител (АТА). У 5,1% пациентов (63 из 1243) была положительная реакция на антитела к трастузумабу эмтансин в одной или нескольких точках времени после введения дозы препарата. В исследованиях I и II фазы у 6,4% (24/376) пациентов были обнаружены антитела к трастузумабу эмтансин. В исследовании EMILIA (TDM4370g/BO21977) у 5,2% (24/466) пациентов были обнаружены антитела к трастузумабу эмтансин, из них у 13 пациентов также были обнаружены нейтрализующие антитела. В исследовании KATHERINE (BO27938) у 3,7% (15/401) пациентов были обнаружены антитела к трастузумабу эмтансин, из них у 5 пациентов также были обнаружены нейтрализующие антитела. Из-за низкой частоты обнаружения антитерапевтических антител невозможно сделать вывод о влиянии антител на трастузумаб эмтансин на фармакокинетику, безопасность и эффективность применения трастузумаба эмтансин.

Экстравазация

Во время клинических исследований трастузумаба эмтансин наблюдались реакции, вторичные к экстравазации. Эти реакции обычно были легкой или средней степени тяжести и включали эритему, болезненность, раздражение кожи, боль или отек в месте инфузии. Такие реакции чаще наблюдались в течение 24 ч после инфузии. На сегодняшний день неизвестно специфическое лечение экстравазации, вызванной трастузумабом эмтансином.

Отклонение лабораторных показателей от нормы

В таблицах 3 и 4 представлена информация об отклонении лабораторных показателей от нормы, наблюдавшихся у пациентов, получавших лечение препаратом Кадсила®, в ходе проведения клинического исследования TDM4370g/BO21977/EMILIA и исследования BO27938/KATHERINE.

Таблица3

Отклонение лабораторных показателей от нормы, наблюдавшихся у пациентов, участвовавших в исследовании TDM4370g/BO21977/EMILIA

Таблица 4

Отклонение лабораторных показателей от нормы, наблюдавшихся у пациентов, участвовавших в исследовании BO27938/KATHERINE

Антидот для лечения передозировки препаратом Кадсила неизвестен. В случае превышения рекомендуемой дозы препарата Кадсила необходимо тщательное наблюдение за пациентом на предмет появления признаков или симптомов нежелательных реакций, связанных с фармакологическим действием препарата, и назначение соответствующего симптоматического лечения.

Сообщалось о случаях превышения дозы препарата Кадсила, большинство из которых сопровождались тромбоцитопенией.

Известен случай летального исхода, который наступил спустя примерно 3 недели после ошибочного введения пациенту трастузумаба эмтанзина в дозе 6 мг/кг, однако причина смерти, а также связь с препаратом Кадсила не установлены.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре от 2 до 8 °C. Обновленный раствор и раствор для инфузий не замораживать.

Препарат Кадсила 160 мл раствор для инфузий назначают при раке молочной железы в виде монотерапии после предварительной химиотерапии.