Кадсила® пор. д/инф. 100 мг фл. бут.

Флакон объемом 15 мл (для дозировки препарата 100 мг) или объемом 20 мл (для дозировки препарата 160 мг) из бесцветного стекла гидролитического класса 1 по Европейской фармакопеи, герметизированный резиновой ламинированной пробкой, с последующим обжимом алюминиевым пластиков что открывается. По 1 флакону в картонной коробке.

Порошок концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированная таблетка от белого до почти белого цвета.

Механизм действия

Кадсила ^®, трастузумаб эмтансин, представляет собой конъюгат антитела с препаратом, в котором антитело представлено трастузумабом – гуманизированным моноклональным антителом к ​​рецепторам 2 эпидермального фактора роста человека (HER2) класса IgG1, ковалентно связанным с микротубулярным ингибином. стабильный тиоэфирный связывающий агент MCC (4-[N-малеимидометил] циклогексан-1-карбоксилат). Эмтансин относится к комплексу MCC-DM1. С каждой молекулой трастузумаба конъюгировано в среднем 3,5 молекулы DM1. Трастузумаб эмтансин специфически связывается с HER2.

Конъюгация DM1 с трастузумабом обеспечивает селективность цитотоксического агента, действие которого направлено на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2, тем самым увеличивая внутриклеточную доставку DM1 непосредственно в злокачественные клетки. После связывания с HER2 трастузумаб эмтансин подлежит рецепторопосредованной интернализации и дальнейшей деградации лизосомами, что приводит к высвобождению DM1-содержащих цитотоксических катаболитов (прежде всего лизин-MCC-DM1).

Кадсила ^® совмещает механизмы действия трастузумаба и DM1:

• Эмтансин трастузумаб, как и трастузумаб, связывается с доменом IV внеклеточного домена HER2 (ECD), а также с Fcγ-рецепторами и комплементом C1q. Кроме того, Кадсила ^®, как и трастузумаб, тормозит высвобождение ECD HER2, ингибирует передачу сигнала через PI3-K (фосфатидилинозитол-3-киназа)-зависимый путь и опосредует антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность (ADCC) в клетках избыточно экспрессируют HER2.

• DM1, цитотоксический компонент лекарственного средства Кадсила ^, связывается с тубулином. Путем ингибирования полимеризации тубулина DM1 и трастузумаба эмтансин задерживают клетки в G2/M-фазе клеточного цикла, приводя к гибели клеток вследствие апоптоза. Результаты анализов цитотоксичности в условиях in vitro показали, что активность DM1 в 20-200 раз выше активности таксанов и алкалоидов барвинка.

• Связывающий агент MCC предназначен для ограничения системного высвобождения и увеличения целевой доставки DM1, о чем свидетельствует обнаружение очень низких уровней свободного DM1 в плазме крови.

Всасывания

Трастузумаб емтансин вводится. Исследования по изучению других путей введения не проводились.

Распределение

У пациентов, участвовавших в исследовании TDM4370g / BO21977 и получали препарат Кадсила в дозе 3,6 мг / кг каждые 3 недели, средняя максимальная концентрация (C _max ) трастузумаба емтансину в сыворотке крови составляла 83,4 (± 16,5) мкг / мл. На основе данных популяционного фармакокинетического анализа после введения препарата центральный объем распределения трастузумаба емтансину составлял 3,13 л и приближался к объему плазмы крови.

Метаболизм

Ожидается, что трастузумаб емтансин подвергается деконъюгация и катаболизма путем протеолиза в клеточных лизосомах. In vitro исследования метаболизма в микросомах печени человека показывают, что DM1, компонент трастузумаба емтансину, метаболизируется с участием CYP3A4 и в меньшей степени CYP3A5. DM1 не ингибируется основные ферменты CYP450 in vitro. Катаболитов, включая Lys-MCC-DM1, MCC-DM1 и DM1, оказываются в низких уровнях в плазме крови человека. In vitro DM1 является субстратом Р-гликопротеина.

Вывод

На основе данных популяционного фармакокинетического (ФК) анализа после введения препарата Кадсила пациентам с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы клиренс Кадсила составил 0,68 л / сут, а период полувыведения (t _1/2 ) составил около 4 дней. Не наблюдалось накопления препарата Кадсила после повторного введения препарата в виде внутривенной инфузии каждые 3 недели.

На основе данных популяционного ФК анализа масса тела, уровень альбумина, сумма длинных диаметров целевых поражений, определенная по Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), внеклеточный домен HER2, начальная концентрация трастузумаба, а также уровень АсАТ (АСТ) были определены как статистически значимые ковариаты для фармакокинетических параметров трастузумаба емтансину. Однако масштабы влияния этих ковариат на экспозицию трастузумаба емтансину показывают, что, за исключением массы тела, эти ковариаты вряд ли будут иметь клинически значимое влияние на экспозицию препарата Кадсила. Кроме того, результаты многомерного анализа показали, что влияние ковариат (то есть функция почек, раса и возраст) на фармакокинетику в целом трастузумаба и DM1 был ограниченным и клинически значимым. В ходе проведения доклинических исследований было установлено, что катаболитов трастузумаба емтансину, включая DM1, Lys-MCC-DM1 и MCC-DM1, выводятся в основном с желчью с минимальным выводом с мочой.

Линейность / нелинейность

Препарат Кадсила при внутривенном введении каждые 3 недели демонстрировал линейную фармакокинетику в зависимости от дозы в диапазоне от 2,4 до 4,8 мг / кг; пациенты, которые получали дозы меньше или на уровне 1,2 мг / кг, имели более быстрый клиренс.

Остальные антинеопластические средства. Моноклональные антитела.

Код АТХ L01X С14

Никаких официальных исследований взаимодействия препарата Кадсила ^с другими лекарственными средствами у человека не проводилось. In vitro исследования метаболизма в микросомах печени человека показывают, что DM1, компонент трастузумаба эмтансин, метаболизируется главным образом с участием CYP3A4 и в меньшей степени – CYP3A5. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Кадсила с мощными ингибиторами CYP3A4 (например кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, атазановиром, индинавиром, нефазолоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом) в связи с потенциальной возможностью увеличения экспозиции. Учитывая это, следует рассмотреть применение альтернативного лекарственного средства, у которого отсутствует или минимальный потенциал ингибирующего воздействия на CYP3A4. 

Если нельзя избежать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4, следует рассмотреть вопрос об отсрочке лечения трастузумабом эмтансином, пока не произойдет клиренс мощных ингибиторов CYP3A4 кровяного русла (примерно 3 периода полувыведения ингибиторов). В случае, если назначенное одновременное применение мощного ингибитора CYP3A4 и лечения трастузумабом эмтансином нельзя отсрочить, состояние пациентов необходимо тщательно мониторировать в отношении побочных реакций.

действующее вещество: трастузумаб эмтансин;

1 флакон содержит трастузумаба эмтансин 100 мг или 160 мг для приготовления 5 мл или 8 мл концентрата для инфузий с содержанием трастузумаба эмтансин 20 мг/мл;

другие составляющие: сахароза, натрия гидроксид, кислота янтарная, полисорбат 20

Трастузумаб эмтансин не имеет никакого или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Влияние таких известных побочных реакций, как утомляемость, головные боли, головокружение, нечеткость зрения, на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами неизвестно. Пациентам, у которых развились инфузионные реакции, следует рекомендовать воздержаться от управления транспортными средствами и работы с другими механизмами.

Контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные средства контрацепции во время лечения Кадсилом и по крайней  мере в течение 7 месяцев после окончания лечения. Мужчинам-пациентам и их партнеркам также следует использовать эффективные средства контрацепции.

Беременность

Нет данных о применении препарата Кадсила беременным  женщинам. При применении препарата беременной трастузумаб, компонент препарата Кадсила  может вредно влиять на плод или привести к его гибели. В постмаркетинговый период применения препарата случаи олигогидрамниона, некоторые связанные с летальной легочной гипоплазией, были зарегистрированы у беременных, получавших трастузумаб. Исследования применения животным – близкородственному химическому соединению того же класса майтансиноидов, что и DM1, предполагают, что DM1 – ингибирующий микротрубочки цитотоксический компонент препарата Кадсила  очевидно, имеет тератогенный и потенциально эмбриотоксический эффекты.

Применение препарата Кадсила беременным  не рекомендуется. Женщин следует предупредить о возможности вредного воздействия препарата на плод. Женщины, которые забеременели, должны немедленно обратиться к врачу. Рекомендуется проведение тщательного мониторинга многопрофильной группой врачей в случае, если беременная получает лечение препаратом Кадсила.

Кормление грудью

Остается неизвестным проникает ли препарат Кадсила в грудное молоко. Поскольку много лекарственных средств выделяется в грудное молоко и из-за возможности развития серьезных побочных реакций у грудных детей, находящихся на грудном вскармливании, женщины должны прекратить кормление грудью до начала лечения препаратом  Кадсила. Женщины могут начать кормление грудью через 7 мес после завершения лечения.

Фертильность

Исследования репродуктивной токсичности и исследования отдаленной токсичности не проводились для трастузумаба эмтансин.

Безопасность и эффективность применения препарата Кадсила у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены.

• Препарат Кадсила применяется у пациентов при HER2-положительном неоперабельном местнораспространенном или метастатическом раке молочной железы в виде монотерапии после предварительной химиотерапии, которая включала трастузумаб и препарат из группы таксанов (отдельно или в комбинации), 

• при рецидиве заболевания во время или в течение 6 месяцев после завершения адъювантной терапии, включавшей трастузумаб и препарат из группы таксанов (отдельно или в комбинации).

• Повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ препарата.

Лечение препаратом Кадсила следует проводить только под наблюдением врача, который имеет опыт лечения онкологических больных.

Пациенты, получающие препарат Кадсила ^, должны иметь опухоль с HER2-положительным статусом, который оценивается с помощью иммуногистохимического анализа (IHC) на 3+ балла или имеет степень ≥ 2,0 при оценке с помощью метода гибридизации in situ (ISH) с помощью валидированного метода.

С целью предотвращения медицинских ошибок важно проверить этикетки флаконов, чтобы убедиться, что подготовленный и вводимый лекарственный препарат - это Кадсила ^® (трастузумаб эмтансин), а не Герцептин ^® (трастузумаб).

Препарат Кадсила должен восстанавливаться и разводиться медицинским работником и применяться в виде внутривенной инфузии. Нельзя вводить препарат внутривенно струйно или в виде болюсной инъекции.

Рекомендуемая доза Кадсила составляет 3,6 мг/кг в виде внутривенной инфузии каждые 3 недели (21-дневный цикл) до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Начальная доза вводится в виде 90-минутной внутривенной инфузии. Необходимо наблюдать за состоянием пациента во время проведения инфузии и по крайней мере в течение 90 минут после введения начальной дозы препарата по появлению лихорадки, озноба или других реакций, связанных с инфузией. Следует внимательно следить за возможным появлением подкожной инфильтрации в месте введения во время проведения инфузии (см. «Побочные реакции»).

Если предварительные инфузии переносились хорошо, следующие дозы Кадсила можно вводить в виде 30-минутной инфузии; необходимо наблюдать состояние пациента во время проведения инфузии и по крайней мере в течение 30 минут после инфузии.

Скорость инфузии Кадсила необходимо замедлить или прервать проведение инфузии, если у пациента развиваются симптомы, связанные с проведением инфузии (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). При появлении опасных для жизни инфузионных реакций введение препарата Кадсила необходимо прекратить.

Для немедленного применения должны быть доступны лекарственные средства для устранения таких реакций, а также оборудование для неотложной помощи (см. раздел «Особенности применения»).

Отсроченная или пропущенная доза препарата

Если запланированная доза пропущена, ее необходимо ввести как можно скорее; не следует ожидать следующего запланированного цикла. Схемы введения препарата должны быть скорректированы для поддержания 3-недельного интервала между введением доз препарата. Следующую дозу следует вводить в соответствии с рекомендациями по дозировке (3,6 мг/кг в виде внутривенной инфузии каждые 3 недели (21-дневный цикл) до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности).

Изменение дозы препарата

Устранение симптоматических побочных реакций может потребовать временного прекращения введения препарата или прекращения лечения препаратом Кадсила в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблицах 1-5.

Дозу препарата Кадсила не следует повторно повышать после того, как было проведено ее снижение.

Особенности применения.

С целью улучшения отслеживаемости биологических лекарственных средств торговое название и номер серии применяемого препарата (Кадсила) должны быть четко указаны в медицинской документации пациента.

С целью предотвращения медицинских ошибок важно проверить этикетки флаконов, чтобы убедиться, что подготовленный и вводимый лекарственный препарат - это Кадсила ^® (трастузумаб эмтансин), а не Герцептин ^® (трастузумаб).

Токсическое воздействие на легкие

В ходе клинических исследований препарата Кадсила были зарегистрированы случаи интерстициального заболевания легких (ИЗЛ), включая пневмониты, иногда приводившие к развитию острого респираторного дистресс-синдрома или летальных последствий (см. раздел «Побочные реакции»). Симптомы включают одышку, кашель, утомляемость и инфильтраты в легких.

Рекомендуется окончательно прекратить лечение препаратом Кадсила пациентам, которым установлен диагноз интерстициального заболевания легких или пневмонита.

У пациентов с одышкой в ​​состоянии покоя из-за вызванных прогрессирующим злокачественным новообразованием осложнений и сопутствующих заболеваний может наблюдаться повышенный риск развития нежелательных явлений со стороны легких.

Гепатотоксичность

В ходе проведения клинических исследований во время лечения препаратом Кадсила наблюдалась гепатотоксичность, преимущественно в виде бессимптомного увеличения концентраций сывороточных трансаминаз (трансаминит степени 1-4) (см. раздел «Побочные реакции»). Повышения уровней трансаминаз были, как правило, временными, с максимальным повышением на 8-й день после применения препарата и с последующим восстановлением до степени 1 или ниже до начала следующего цикла. Также наблюдалось кумулятивное влияние препарата Кадсила уровне трансаминаз (количество пациентов с отклонением уровня АЛТ/АСТ увеличивалось в последующих циклах).

В большинстве случаев у пациентов с повышенными уровнями трансаминаз наблюдалось снижение показателей до степени 1 или до нормальных уровней в течение 30 дней с момента приема последней дозы препарата Кадсила см. раздел «Побочные реакции»).

У пациентов, получавших лечение препаратом Кадсила ^, наблюдались серьезные нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей, включая узловую регенеративную гиперплазию печени, которые иногда имели летальные последствия из-за поражения печени, индуцированных применением препарата. На полученные результаты возможно влияли наличие сопутствующих заболеваний и/или сопутствующее применение лекарственных средств с известным гепатотоксическим потенциалом.

Функцию печени необходимо контролировать до начала лечения и каждый раз после применения дозы Кадсила. У пациентов с начальным повышением уровня АЛТ (например, в связи с метастазами в печень) может наблюдаться склонность к поражению печени с более высоким риском возникновения событий со стороны печени 3-5 степени или повышение уровня печеночных проб. Рекомендации по снижению доз препарата или прекращению его применения при повышении уровней трансаминаз и общего билирубина в сыворотке крови указаны в разделе «Способ применения и дозы».

У пациентов, получавших лечение препаратом Кадсила, в результате проведения биопсии печени были обнаружены случаи узловой регенеративной гиперплазии (ОРГ) печени. ВРГ является редким заболеванием печени, характеризующимся распространенной доброкачественной трансформацией печеночной паренхимы в мелкие узелки регенерации; ВРГ может привести к развитию портальной гипертензии без цирроза печени. Диагноз ВРГ можно подтвердить только при гистопатологическом исследовании. Возможность развития ВРГ следует рассматривать у всех пациентов с клиническими симптомами портальной гипертензии и/или при наличии структур, характерных для цирроза печени, которые наблюдаются во время компьютерной томографии (КТ) печени, но с нормальными уровнями трансаминаз и при отсутствии других проявлений цирроза печени . После постановки диагноза ВРГ лечение препаратом Кадсила необходимо окончательно прекратить.

Не изучалось применение препарата Кадсила пациентами с уровнями сывороточных трансаминаз > 2,5 х ВМН или общего билирубина > 1,5 х ВМН до начала лечения. Лечение препаратом Кадсила пациентов с уровнями сывороточных трансаминаз > 3 х ВМН с сопутствующим уровнем общего билирубина > 2 х ВМН необходимо окончательно прекратить. Лечение пациентов с нарушением функции печени следует проводить с осторожностью (см. Способ применения и дозы).

Дисфункция левого желудочка

Пациенты, получающие лечение препаратом Кадсила входят в группу повышенного риска развития дисфункции левого желудочка. У пациентов, получавших лечение препаратом Кадсила, фракция выброса левого желудочка (LVEF) составляла < 40%, следовательно, существует потенциальный риск симптоматической застойной сердечной недостаточности (см. «Побочные реакции»). Общими факторами риска возникновения кардиальных событий и событий, идентифицированных в ходе исследований терапии трастузумабом при адъюватном лечении рака молочной железы, являются возраст пациента более 50 лет, низкий начальный уровень LVEF (< 55 %), низкий уровень LVEF до или после применения паклитаксела в адъюватном режиме, предварительное или одновременное применение антигипертензивных лекарственных средств, предварительная терапия антрациклинами и высокий индекс массы тела (>25 кг/м ² ).

До начала лечения и через регулярные промежутки времени (например, один раз в три месяца) во время лечения препаратом Кадсила необходимо проводить стандартные исследования сердечной функции (эхокардиографию или радионуклидную вентрикулографию (MUGA)). В ходе клинических исследований пациенты имели начальную LVEF ≥ 50%. Из клинических исследований исключали пациентов с анамнезом застойной сердечной недостаточности, серьезной кардиальной аритмией, требующей лечения, анамнезом инфаркта миокарда или нестабильной стенокардии в течение 6 месяцев рандомизации, или имеющейся одышкой в ​​состоянии покоя из-за прогрессирующего злокачественного новообразования. В случае дисфункции левого желудочка введение препарата следует отсрочить или прекратить лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Инфузионные реакции

Не изучалось лечение препаратом Кадсила пациентов, у которых применение трастузумаба было окончательно прекращено в связи с возникновением инфузионных реакций; лечение препаратом Кадсила не рекомендуется таким пациентам. Состояние пациентов необходимо тщательно контролировать по поводу инфузионных реакций, особенно во время первой инфузии.

Во время проведения клинических исследований применения препарата Кадсила были зарегистрированы инфузионные реакции, которые характеризовались наличием одного или нескольких из таких симптомов: гиперемия, озноб, гипертермия, одышка, артериальная гипотензия, свистящее дыхание, бронхоспазм и тахикардия. В общем, эти симптомы не были тяжелыми (см. раздел «Побочные реакции»). У большинства пациентов эти реакции проходили в течение промежутка времени от нескольких часов до одних суток после прекращения инфузии. Лечение препаратом Кадсила пациентов с тяжелыми инфузионными реакциями следует приостановить. Решение о повторном лечении должно основываться на клинической оценке тяжести реакции. Лечение препаратом Кадсила нужно окончательно прекратить в случае возникновения угрожающих жизни инфузионных реакций (см. «Способ применения и дозы»).

Реакции повышенной чувствительности

Не изучалось лечение трастузумабом эмтансин пациентов, у которых лечение трастузумабом было окончательно прекращено в связи с реакциями гиперчувствительности; Лечение трастузумабом эмтансином не рекомендуется таким пациентам.

Состояние пациентов необходимо тщательно контролировать относительно реакций гиперчувствительности и аллергических реакций, которые могут иметь те же проявления, что и инфузионные реакции. Во время проведения клинических исследований применения препарата Кадсила наблюдались случаи серьезных анафилактических реакций. Для немедленного применения должны быть доступны лекарственные средства для устранения таких реакций, а также оборудование для неотложной помощи. При развитии истинной реакции гиперчувствительности (тяжесть реакции увеличивается при последующих инфузиях) лечение трастузумабом эмтансин нужно окончательно прекратить.

Тромбоцитопения

В ходе проведения клинических исследований препарата Кадсила часто регистрировалась тромбоцитопения, или уменьшенное количество тромбоцитов, и была частой побочной реакцией, которая приводила к прекращению лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Во время клинических исследований частота случаев и тяжесть тромбоцитопении были выше у пациентов монголоидной расы (см. «Побочные реакции»).

Наблюдались случаи кровотечения со смертельным исходом. В ходе проведения клинических исследований препарата Кадсила были зарегистрированы случаи геморрагических явлений тяжелой степени, включая кровоизлияния в центральную нервную систему; эти явления возникали независимо от этнической принадлежности. В некоторых зарегистрированных случаях пациенты также получали антикоагулянтную терапию.

Рекомендуется контролировать количество тромбоцитов перед введением каждой дозы Кадсила ^. Пациентов с тромбоцитопенией (≤ 100 000/мм ³ ) и пациентов, получающих антикоагулянтную терапию (например, варфарин, гепарин, низкомолекулярный гепарин), следует тщательно наблюдать при лечении трастузумабом эмтансином. Не изучалось применение препарата Кадсила пациентам с количеством тромбоцитов < 100000/мм ³ до начала лечения. В случае снижения количества тромбоцитов до степени 3 или выше (< 50000/мм ³ ) препарат Кадсила не следует применять до тех пор, пока количество тромбоцитов не восстановится до степени 1 (≥ 75000/мм ^{3 )}) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нейротоксичность

В ходе проведения клинических исследований препарата Кадсила были зарегистрированы случаи периферической нейропатии, главным образом степени 1, которые были представлены преимущественно сенсорной нейропатией. Пациенты с начальной периферической нейропатией ≥3 степени были исключены из клинических исследований. Следует временно прекратить лечение препаратом Кадсила пациентов, у которых наблюдается периферическая нейропатия степени 3 или 4, до исчезновения симптомов или улучшения результатов до степени ≤ 2. Состояние пациентов необходимо клинически контролировать на постоянной основе относительно появления признаков/симптомов нейротоксичности.

Содержание натрия во вспомогательных веществах

Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг)/дозу, то есть считается несодержащим натрия.

Клинические исследования

Безопасность применения препарата Кадсила оценивалась в ходе проведения клинических исследований с участием 1871 пациента с раком молочной железы, при этом:

• наиболее частыми серьезными побочными реакциями (> 0,5% пациентов) были: кровотечение, гипертермия, одышка, мышечно-скелетные боли, тромбоцитопения, боль в животе и рвоту.
• наиболее частыми побочными реакциями (≥ 25%) при применении трастузумаба емтансину были: тошнота, слабость и головная боль. Большинство побочных реакций были 1 или 2 степени тяжести.
• наиболее частыми побочными реакциями ≥3 степени тяжести (> 2%) по общим терминологическим критериям побочных явлений Национального Института рака (NCI-CTCAE) были тромбоцитопения, повышение уровня трансаминаз, анемия, нейтропения, слабость, гипокалиемия, костно-мышечная боль и кровотечения.

Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1 / 10), часто (≥ 1/100 и <1/10), нечастые (≥1 / 1000 и <1/100), редкие (≥1 / 10000 и <1/1000), редкие (<1/10000), частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции указаны в порядке уменьшения степени тяжести. Побочные реакции описаны по критериям NCI-CTCAE.

Инфекции и инвазии: очень часто - инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - тромбоцитопения, анемия часто - нейтропения, лейкопения.

Со стороны иммунной системы: очень часто - повышенная чувствительность к препарату.

Нарушение обмена веществ и питания: очень часто - гипокалиемия.

Психические нарушения: очень часто - бессонница.

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая нейропатия, головная боль частые - дисгевзия, ухудшение памяти, головокружение.

Со стороны органа зрения: часто - сухость глаз, конъюнктивит, нечеткость зрения, увеличение слезотечения.

Со стороны сердца: часто - дисфункция левого желудочка.

Со стороны сосудов: очень часто - кровоизлияния; часто - артериальная гипертензия.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: очень часто - носовое кровотечение, кашель, одышка нечасто - пульмонит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - стоматит, диарея, рвота, тошнота, запор, сухость во рту, боль в животе часто - диспепсия, кровоточивость десен.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гепатотоксичность, печеночная недостаточность, узловая регенеративная гиперплазия, портальная гипертензия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - сыпь, часто - зуд, алопеция, нарушения со стороны ногтей, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто - скелетно-мышечная боль, боль в суставах, боль в мышцах.

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: очень часто - слабость, лихорадка, астения, озноб; часто - периферические отеки нечасто - экстравазация в месте инъекции.

Отклонение от нормы, выявленные в результате обследования: очень часто - повышение уровня трансаминаз; часто - повышение уровня щелочной фосфатазы в крови.

Травмы, отравления и процедурные осложнения: частые - инфузионные реакции.

Описание отдельных побочных реакций

Повышение уровня трансаминаз

В ходе проведения клинических исследований во время лечения Кадсила наблюдалось повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови (1-4 степени) (см. Раздел «Особенности применения»). Повышение уровня трансаминаз были, как правило, временными. Также наблюдался кумулятивное воздействие препарата Кадсила на уровне трансаминаз, и вообще с последующим восстановлением трансаминаз до исходного уровня после прекращения лечения. Повышение уровня трансаминаз в ходе клинических исследований было зарегистрировано в 24,2% пациентов; повышение уровня АСТ и АЛТ 3 или 4 степени - в 4,2% и 2,7% пациентов соответственно и обычно наблюдалось в начале циклов лечения (1-6). Обычно события со стороны печени ≥ 3 степени не ассоциировались с худшими клиническими последствиями; результаты дальнейших обследований демонстрировали тенденцию к улучшению показателей, что позволило пациентам продолжать участие в исследовании и получать исследуемый препарат в той же или уменьшенной дозе. Не наблюдалось связи между экспозицией трастузумаба емтансину (AUC), максимальной концентрацией в сыворотке крови (C _max ), общей экспозицией трастузумаба емтансину (AUC) или C_max DM1 и повышением уровня трансаминаз. Рекомендации по коррекции дозы при повышении уровня трансаминаз см. в разделах «Способ применения и дозы» и «Особенности применения».

Дисфункция левого желудочка

В ходе проведения клинических исследований при лечении трастузумабом емтансином о дисфункции левого желудочка сообщалось в 2,2% пациентов. Большинство случаев снижения фракции выброса левого желудочка были бессимптомными, 1 или 2 степени тяжести. Снижение фракции выброса левого желудочка 3 или 4 степени наблюдалось у 0,4% пациентов. Рекомендуется дополнительный мониторинг фракции выброса левого желудочка у пациентов с фракцией выброса левого желудочка ≤ 45%.

Инфузионные реакции

Инфузионные реакции характеризуются наличием одного или нескольких из следующих симптомов: гиперемия, озноб, гипертермия, одышка, артериальная гипотензия, свистящее дыхание, бронхоспазм и тахикардия. Во время клинических исследований трастузумаба емтансину о инфузионные реакции сообщалось в 4% пациентов, при этом было сообщено о 6 случаев инфузионных реакций 3 степени тяжести. О инфузионные реакции 4 степени не сообщалось. У большинства пациентов эти реакции проходили в течение промежутка времени от нескольких часов до суток после прекращения инфузии. В ходе клинических исследований не наблюдалось связи с дозой. Рекомендации по коррекции дозы при возникновении инфузионных реакций см. в разделах «Способ применения и дозы» и «Особенности применения».

Реакции повышенной чувствительности

О реакции повышенной чувствительности в ходе клинических исследований сообщалось в 2,6% пациентов. При этом сообщалось об одном случае реакции повышенной чувствительности 3 степени и об одном случае реакции повышенной чувствительности 4 степени. В целом большинство реакций повышенной чувствительности были легкой или средней степени тяжести и исчезали на фоне лечения. Рекомендации по коррекции дозы при возникновении реакций гиперчувствительности см. в разделах «Способ применения и дозы» и «Особенности применения».

Тромбоцитопения

В ходе проведения клинических исследований препарата Кадсила тромбоцитопения, или уменьшено количество тромбоцитов, регистрировалась в 24,9% пациентов и была частой побочной реакцией, которая приводила к прекращению лечения (2,6%). У большинства пациентов наблюдалась тромбоцитопения 1 или 2 степени (≥ 50 000 / мм ³ ), при этом максимальное снижение уровня тромбоцитов наблюдалось на 8 день и в целом количество тромбоцитов повысилась до 0 или 1 степени (≥ 75000 / мм ³ ) до момента введения следующей запланированной дозы. В ходе клинических исследований частота случаев и тяжесть тромбоцитопении были выше у пациентов монголоидной расы. Независимо от расы, частота тромбоцитопении (<50000 / мм ³ ) составляла 8,7% у пациентов, получавших лечение трастузумабом емтансином. Частота возникновения геморрагических явлений (≥3 степени тяжести) составила 2,2% среди всех пациентов и 1,8% среди пациентов монголоидной расы. В некоторых зарегистрированных случаях пациенты также получали антикоагулянтную терапию. Наблюдались случаи кровотечений с летальным исходом. Рекомендации по коррекции дозы при тромбоцитопении см. в разделах «Способ применения и дозы» и «Особенности применения».

Иммуногенность

Как и все белки, обладают терапевтическим эффектом, трастузумаб емтансин имеет потенциал для иммунного ответа. Всего 836 пациентов с шести клинических исследований были обследованы в разные моменты времени относительно ответа на применение препарата Кадсила в виде образования антитерапевтичних антител (АТА). В 5,3% пациентов (44/836) была положительная реакция на антитела против препарата Кадсила в одной или нескольких точках времени после введения дозы препарата. Клиническое значение появления антител против емтансину трастузумаба пока неизвестно.

Экстравазация

Во время клинических исследований трастузумаба емтансину наблюдались реакции, вторичные к экстравазации. Эти реакции обычно были легкой или средней степени тяжести и включали эритема, болезненность, раздражение кожи, боль или отек в месте инфузии. Такие реакции чаще наблюдались в течение 24 часов после инфузии. На сегодня неизвестно специфическое лечение экстравазации, вызванной трастузумабом емтансином.

Антидот трастузумаба емтансину неизвестен. Состояние пациента в случае передозировки препарата следует тщательно контролировать по симптомов побочных реакций и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Большинство случаев передозировки, о которых сообщалось во время лечения трастузумабом емтансином, были связаны с тромбоцитопенией; также сообщалось об одном летальном случае, когда пациент неправильно принял трастузумаб емтансин в дозе 6 мг / кг и умер через 3 недели после передозировки препарата причинная связь между смертью и применением препарата Кадсила не установлен.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре от 2 до 8 °C. Обновленный раствор и раствор для инфузий не замораживать.

Кадсила 100 мл №1 порошок применяется у пациентов при HER2-положительном неоперабельном местнораспространенном или метастатическом раке молочной железы в виде монотерапии после предварительной химиотерапии, которая включала трастузумаб и препарат из группы таксанов (отдельно или в комбинации). Назначается взрослым пациентам.