Иринотекан Амакса 20мг/мл 2мл(40мг) №1 концентрат

По 2 мл, 5 мл или 15 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор желтого цвета.

Под действием карбоксилестеразы в большинстве тканей препарат метаболизируется к соединению SN-38, которое по сравнению с иринотеканом является более активным относительно очищенной топоизомеразы I и более цитотоксическим относительно ряда линий опухолевых клеток и. Подавление ДНК-топоизомеразы I под действием иринотекана или SN-38 приводит к повреждениям одноцепной ДНК, которые блокируют репликативную вилку ДНК и приводят к цитотоксическому действию. Было установлено, что такой цитотоксический эффект зависит от времени и специфичен для S-фазы клеточного цикла.

Кроме противоопухолевой активности, наиболее значимым фармакологическим действием иринотекана является угнетение активности ацетилхолинэстеразы.

Пациенты с пониженной активностью UGT1A1.

Уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза 1А1 (UGT1A1) принимает участие в метаболической инактивации SN-38, активного метаболита иринотекана, с образованием неактивного SN-38-глюкуронида (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризуется высоким полиморфизмом, обеспечивающим наличие различных вариантов интенсивности метаболизма в группе. 1 особый вариант гена UGT1A1 содержит полиморфный участок в участке промотора, этот вариант называется UGT1A1*28. Такой вариант, а также другие наследственные нарушения экспрессии UGT1A1 (такие как синдром Жильбера или синдром Криглера-Найяра) связывают с пониженной активностью этого фермента. Результаты метаанализа свидетельствуют, что пациенты с синдромом Криглера-Найяра (тип 1 и 2) или гомозиготы по аллелю UGT1A1*28 (синдром Жильбера) входят в группу повышенного риска возникновения гематологической токсичности (III и IV степеней) после введения средних или высоких доз ириноте. 150 мг/м2). Взаимосвязь между генотипом UGT1A1 и возникновением диареи в результате действия иринотекана не установлена.

Пациентам с известными гомозиготами по аллелю UGT1A1*28 следует применять обычную начальную дозу иринотекана. В то же время за такими пациентами следует наблюдать проявления гематологической токсичности. Для пациентов, у которых во время предыдущих курсов лечения возникали проявления гематологической токсичности, следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы иринотекана. Точную величину понижения начальной дозы для этой группы пациентов не устанавливали. Любые дальнейшие изменения дозировки следует проводить исходя из того, как пациент переносит лечение. На сегодняшний день недостаточно клинических данных для вывода о целесообразности генотипирования пациентов по аллелям UGT1A1.

После введения иринотекана в дозе 100-750 мг/м2 путем 30-минутной инфузии каждые 3 недели наблюдается двух- или трехфазовая плазменная элиминация иринотекана. Средний плазменный клиренс – 15 л/ч/м2, объем распределения в равновесном состоянии (Vss) – 157 л/м2 поверхности тела. Средний период полувыведения из плазмы крови во время первой фазы трехфазовой модели составлял 12 мин, во время второй фазы – 2,5 часа, во время третьей фазы – 14,2 часа. Плазменная элиминация SN-38 была двухфазной со средним конечным периодом полувыведения 13,8 часа.

Связывание с белками плазмы крови в исследовании in vitro составляет примерно 65% для иринотекана и 95% для метаболита SN-38.

Более 50% дозы иринотекана, введенного внутривенно, выделяется в неизмененном виде, 33% выделяется с калом, в основном через желчь, и 22% – с мочой.

Клиренс иринотекана уменьшается почти на 40% у пациентов с билирубинемией (концентрация общего билирубина в сыворотке крови в 1,5-3 раза выше верхней границы нормы). У этих пациентов доза иринотекана 200 мг/м2 приводит к экспозиции препарата в плазме крови, сравнимая с таковой при дозе 350 мг/м2 у больных раком с нормальными показателями функции печени.

Интенсивность наиболее выраженных токсических эффектов иринотекана (например, лейконейтропении и диареи) связана с влиянием (площадь под кривой «концентрация-время» (AUC)) неизмененного иринотекана и его метаболита SN-38. Существенная взаимосвязь наблюдалась между гематологической токсичностью (уменьшение количества лейкоцитов и нейтрофилов до минимума) или интенсивностью диареи и AUC иринотекана и его метаболита SN-38 при монотерапии.

Остальные антинеопластические средства. Код ATХ L01X Х19

Лекарственные средства, одновременное назначение которых с препаратом Иринотекан Амакса противопоказано:

Вакцина против желтой лихорадки – из-за риска развития генерализованной реакции на вакцину с летальным исходом.

Зверобой обычный – в небольшом исследовании фармакокинетики, где иринотекан в дозе 350 мг/м2 поверхности тела вводили в комбинации со зверобоем (Hypericum perforatum) в дозе 900 мг, наблюдалось снижение концентрации SN-38, активного метаболита и 4 Поэтому не следует применять зверобой одновременно с иринотеканом.

Живые аттенуированные вакцины (за исключением вакцины против желтой лихорадки) – из-за риска возникновения системных заболеваний с возможным летальным исходом (например, инфекции). Этот риск увеличивается, если у пациентов уже угнетена иммунная система в результате основного заболевания. Одновременное применение живых аттенированных вакцин противопоказано во время лечения иринотеканом и в течение шести месяцев после окончания химиотерапии. Следует применять инактивированные вакцины, если они существуют (полиомиелит), но ответ на такие вакцины может быть снижен.

Лекарственные средства, одновременное назначение которых с препаратом Иринотекан Амакса не рекомендуется:

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, одновременно принимающих ингибиторы (например, кетоконазол) или индукторы (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) метаболизма лекарственных средств через цитохром P450 3A4. Следует избегать одновременного применения иринотекана и индукторов/ингибиторов данного метаболического пути, поскольку это может приводить к изменениям метаболизма иринотекана.

Сильные индукторы CYP3A4 и/или UGT1A1 (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) – результаты нескольких исследований продемонстрировали, что одновременное применение противосудорожных препаратов, индукторов CYP3A (карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин8, SN-38-глюкуронида, что, в свою очередь, приводит к уменьшению фармакодинамического эффекта. Действие таких противосудорожных препаратов заключалось в снижении AUC для SN-38 и SN-38-глюкуронида на 50% или даже больше. Кроме индукции цитохрома P450 3A, снижение уровня экспозиции иринотекана и его метаболитов может быть обусловлено усиленной глюкуронизацией и более интенсивным выведением с желчью.

Фенитоин – из-за риска обострения судорог вследствие снижения интенсивности поглощения фенитоина в пищеварительном тракте под влиянием цитотоксического препарата или риска усиления токсичности вследствие роста интенсивности метаболического превращения под влиянием фенитоина.

Сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, внеконазол, ингибиторы протеазы, кларитромицин, эритромицин, телитромицин) – в результате исследования было установлено, что одновременное применение кетоконазола приводило к снижению AUC метаболита APC на UC 8 снижалась на 109% по сравнению с применением иринотекана в качестве монотерапии.

Ингибиторы UGT1A1 (например, атазанавир, кетоконазол, регорафениб) – одновременное назначение иринотекана с атазанавиром сульфатом (мощный ингибитор CYP3A4 и UGT1A1) может повышать системную экспозицию активного метаболита иринотекана – SN. Врачам следует учитывать эту возможность при одновременном назначении этих двух препаратов.

Другие ингибиторы CYP3A4 (например, кризотиниб, иделализиб) – риск повышения токсичности иринотекана вследствие снижения его метаболизма при одновременном применении с кризотинибом или идеализибом.

Лекарственные средства, которые вместе с препаратом Иринотекан Амакса следует применять с осторожностью:

Антагонисты витамина К – в связи с повышением риска тромбозов пациентам с опухолевыми заболеваниями часто применяют антикоагулянты. При наличии показаний к применению антикоагулянтов-антагонистов витамина К необходимо чаще обычного контролировать показатель Международного нормализованного отношения (МНО). Это связано с узким терапевтическим диапазоном этих препаратов, высокой индивидуальной вариабельностью показателей тромбогенности крови и возможностью взаимодействия антикоагулянтов для внутреннего применения и противораковых химиотерапевтических препаратов.

Иммуносупрессанты (например, циклоспорин, такролимус) – из-за риска чрезмерного угнетения иммунной системы с риском развития пролиферации лимфоцитов.

Блокаторы нейромышечного взаимодействия – невозможно исключить взаимодействие между иринотеканом и блокаторами нейромышечного взаимодействия. Поскольку иринотекан оказывает антихолинэстеразное действие, препараты, также оказывающие антихолинэстеразное действие, могут увеличивать длительность нейромышечной блокировки суксаметония и противодействовать нейромышечной блокировке недеполяризующих препаратов.

Другие комбинации.

5-ФУ/ФК: одновременное применение 5-ФУ/ФК в составе комбинированной терапии не изменяет фармакокинетику иринотекана.

Бевацизумаб: результаты специфического исследования взаимодействия между лекарственными средствами не продемонстрировали значительное влияние бевацизумаба на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита SN-38. Однако это не исключает какого-либо повышения токсичности вследствие их фармакологических свойств.

Цетуксимаб: информация о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или об аналогичном влиянии иринотекана на цетуксимаб отсутствует.

Действующее вещество: иринотекан;

1 мл концентрата содержит 20 мг иринотекана гидрохлорида тригидрата, что соответствует 17,33 мг иринотекана;

другие составляющие: D-сорбит, кислота молочная, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Необходимо предупреждать пациентов о возможности развития головокружения или нарушений зрения в течение 24 часов после применения лекарственного средства Иринотекан Амакса и рекомендовать при возникновении указанных выше симптомов не управлять автотранспортом и не работать с другими механизмами.

Данных по применению иринотекана беременным женщинам нет. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что иринотекан оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие. Таким образом, принимая во внимание результаты исследований на животных и механизм действия иринотекана, не следует применять данный препарат во время беременности, особенно в первом триместре, за исключением необходимости. Пользу от лечения следует сравнивать с возможным риском для плода в каждом отдельном случае.

Женщины, которые могут забеременеть.

Женщинам, которые могут забеременеть, следует принимать эффективные меры по предотвращению беременности в течение лечения и в течение 1 месяца после лечения, а мужчинам репродуктивного возраста – в течение лечения и 3 месяца после лечения.

Воздействие на репродуктивную функцию.

Информация о влиянии иринотекана на репродуктивную функцию человека отсутствует. В исследованиях на животных были документально зарегистрированы побочные реакции иринотекана на репродуктивную функцию потомства.

Период кормления грудью.

Неизвестно, выделяется ли иринотекан в грудное молоко человека. Меченый 14С иринотекан был обнаружен в молоке самок крыс. Соответственно, из-за возможности возникновения побочных реакций у детей, кормящих грудью, на время лечения иринотеканом кормление грудью следует приостановить.

Препарат предназначен для использования только взрослыми.

Лечение пациентов с распространенным колоректальным раком:

• в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и фолиниевой кислотой (ФК), если пациенты не получали предварительную химиотерапию для лечения распространенного заболевания;
• в качестве монотерапии, если установленный режим лечения с применением 5-ФУ оказался неэффективным.

Иринотекан Амакса в комбинации с цетуксимабом показан для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком с диким типом гена KRAS, сопровождающимся усиленной экспрессией рецептора эпидермального фактора роста (РЕФР), ранее не получавших химиотерапию, или после неэффективной цитотоксической терапии.

В комбинации с 5-ФУ, ФК и бевацизумабом Иринотекан Амакса применяют в качестве терапии первой линии пациентам с метастатическими карциномами толстой или прямой кишки.

В комбинации с капецитабином (с добавлением или без бевацизумаба) Иринотекан Амакса применяют как терапию первой линии пациентам с метастатическим колоректальным раком.

• Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных компонентов.
• Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника.
• Период кормления грудью.
• Уровень билирубина выше верхнего предела нормы более чем в 3 раза.
• Тяжелая недостаточность костного мозга.
• Состояние здоровья по индексу ВОЗ >2.
• Сопутствующее лечение зверобоем.
• Живые аттенированные вакцины.
• Полная информация о противопоказаниях цетуксимаба, бевацизумаба или капецитабина приведена в соответствующих инструкциях по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Препарат предназначен исключительно для взрослых. Раствор для инфузий следует разбавить и вводить в периферическую или центральную вену.

Приготовление раствора для внутривенного введения.

Подобно другим препаратам, вводящим путем инъекции, раствор препарата Иринотекан Амакса следует готовить с соблюдением требований асептики. Если во флаконе или после растворения имеется заметный преципитат, препарат следует утилизировать с соблюдением стандартных процедур утилизации цитотоксических препаратов.

Следуя нормам асептики, отбирают калиброванным шприцем необходимое количество раствора Иринотекан Амакса из флакона и вводят дозу в пакет или бутылку объемом 250 мл, содержащую 0,9% раствор натрия хлорида или 5% раствор глюкозы. Тщательно перемешивают раствор, вручную вращая емкость.

Рекомендуемые дозы.

При монотерапии препарат Иринотекан Амакса обычно назначают 1 раз в 3 недели. В то же время пациентам, которым может понадобиться более тщательное наблюдение или находящимся в группе повышенного риска развития тяжелой нейтропении, можно рассмотреть еженедельную схему применения препарата.

Монотерапия (для пациентов, ранее получавших лечение).

Рекомендуемая доза препарата Иринотекан Амакса составляет 350 мг/м2 поверхности тела, введенных путем внутривенной инфузии продолжительностью 30–90 мин через каждые 3 недели.

Комбинированная терапия (для пациентов, ранее не получавших лечение).

Эффективность и безопасность применения иринотекана в комбинации с 5-ФУ и ФК оценивали по нижеуказанной схеме дозирования. Рекомендуемая доза иринотекана составляет 180 мг/м2 1 раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии в течение 30-90 минут, после чего вводят ФК и 5-ФУ. Информацию о дозах и способах сопутствующего введения цетуксимаба можно найти в краткой характеристике данного лекарственного средства. Обычно применяют такую ​​же дозу иринотекана, как и в предыдущих курсах лечения с применением схем, включающих иринотекан. Иринотекан следует вводить не ранее чем через 1 ч после окончания инфузии цетуксимаба. Для получения информации о дозировке и способах применения бевацизумаба обратитесь к краткой характеристике данного лекарственного средства. Информацию о дозировке и применении иринотекана в комбинации с капецитабином см. в разделе «Фармакологические свойства» и в соответствующих разделах короткой характеристики капецитабина.

Коррекция дозы.

Иринотекан Амакса следует вводить после адекватного исчезновения всех побочных реакций до степени 0 или 1 по шкале NCI-CTC (общие критерии оценки токсичности Национального института рака) и после полного прекращения диареи, связанной с лечением.

В начале следующего курса введения путем инфузии дозу Иринотекан Амакса и 5-ФУ, если применяется, следует снижать в зависимости от проявлений побочных реакций тяжелой степени, которые наблюдались во время предыдущей инфузии. Следует отложить начало лечения на 1-2 недели для исчезновения связанных с лечением побочных реакций.

При развитии нижеперечисленных побочных реакций дозу препарата Иринотекан Амакса и/или 5-ФУ, если применяется, следует снизить на 15–20%:

• гематотоксичность (нейтропения IV степени, фебрильная нейтропения (нейтропения III–IV степени, сопровождающаяся лихорадкой II–IV степени), тромбоцитопения и лейкопения (IV степени));
• негематологическая токсичность (III-IV степени).

Следует соблюдать рекомендации по модификации дозы цетуксимаба при его применении в комбинации с иринотеканом согласно информации, приведенной в краткой характеристике цетуксимаба.

Информацию о модификации дозы бевацизумаба при комбинированном лечении бевацизумабом с иринотеканом/5-ФУ/ФК можно найти в краткой характеристике бевацизумаба.

Пациентам старше 65 лет при применении иринотекана и капецитабина рекомендуется снижать дозу капецитабина до 800 мг/м2 поверхности тела 2 раза в сутки. Для корректировки дозы при комбинированной терапии обратитесь к краткой характеристике капецитабина.

Продолжительность лечения.

Лечение препаратом Иринотекан Амакса следует продолжать до объективного прогрессирования заболевания или развития признаков недопустимой токсичности.

Пациенты с нарушением функции печени.

Монотерапия.

Пациентам с индексом общего состояния ≤ 2 по шкале ВОЗ начальную дозу лекарственного средства Иринотекан Амакса необходимо определять по уровню билирубина в крови (при увеличении уровня билирубина выше верхнего предела нормы не более чем в 3 раза). У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбиновым временем, более 50%, клиренс иринотекана снижается, вследствие чего возрастает риск развития гематотоксичности. Поэтому такой категории пациентов следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови.
Пациентам с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы не более чем в 1,5 раза рекомендуемая доза составляет 350 мг/м2 поверхности тела.
Пациентам с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы в 1,5-3 раза рекомендуемая доза составляет 200 мг/м2 поверхности тела.
Пациентам с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы более чем в 3 раза не следует применять иринотекан.
Информация о применении иринотекана в комбинации с другими препаратами пациентам с поражениями печени отсутствует.

Пациенты с нарушениями функции почек.

Применять Иринотекан Амакса пациентам с нарушениями функции почек не рекомендуется, поскольку исследование применения препарата такой категории пациентов не проводилось.

Пациенты пожилого возраста.

Специальных фармакокинетических исследований с участием пациентов пожилого возраста не проводилось. В то же время пациентам этой группы следует тщательно подбирать дозу, поскольку у них гораздо чаще проявляется снижение биологических функций. Пациенты этой группы нуждаются в более интенсивном наблюдении.

Подобно другим противоопухолевым препаратам, Иринотекан Амакса следует готовить к применению и вводить с осторожностью. Использование защитных очков, маски и перчаток обязательно.

При попадании концентрата или раствора для инфузии на кожу следует незамедлительно смыть раствор и тщательно вымыть место контакта водой с мылом, а при попадании на слизистые оболочки следует незамедлительно смыть водой.

Утилизация.

Все материалы, применяемые для растворения и введения препарата, подлежат утилизации в соответствии со стандартными процедурами медицинского учреждения, применяемыми к цитотоксическим препаратам.

Особенности применения

Клинические исследования.

Данные по побочным реакциям были тщательно собраны в процессе исследований метастатического колоректального рака, частота их появления приведена ниже. При применении препарата для других показаний, кроме колоректального рака, ожидается возникновение подобных побочных реакций.

Наиболее распространенными (≥1/10) дозолимитирующими побочными реакциями иринотекана является отсроченная диарея (возникает более чем через 24 часа после введения препарата) и нарушения со стороны крови, включая нейтропению, анемию и тромбоцитопению.

Нейтропения является дозолимитирующим токсическим эффектом. Нейтропения носила обратимый характер и не была кумулятивной; во время монотерапии или комбинированной терапии среднее время до достижения минимального уровня нейтрофилов составляло 8 дней.

Очень часто наблюдался острый транзиторный холинергический синдром тяжелой степени.

Основными его симптомами были ранняя диарея и другие симптомы, такие как боль в животе, повышенная потливость, миоз и повышенное слюноотделение, возникавшие в течение инфузии иринотекана или в течение первых 24 часов после инфузии. Эти симптомы исчезали после применения атропина.

Монотерапия

О перечисленных ниже побочных реакциях, расцененных как возможно или вероятно связанных с применением препарата Иринотекан Амакса, сообщалось для 765 пациентов, получавших рекомендованную дозу 350 мг/м ² в виде монотерапии. В пределах каждой частотной группы побочные реакции приведены в порядке убывания степени тяжести. Частота побочных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена из имеющихся данных).

Описание отдельных побочных реакций (при монотерапии).

Тяжелая диарея наблюдалась у 20% пациентов, которые придерживались рекомендаций по контролю диареи. В циклах терапии, подлежащих оценке, тяжелая диарея наблюдалась у 14%. Среднее время до появления жидких стула после инфузии иринотекана составляло 5 дней.

Тошнота и рвота имели тяжелое течение около 10% пациентов, получавших противорвотные препараты.

Запор наблюдался у менее 10% пациентов.

Нейтропения наблюдалась у 78,7% пациентов, среди которых тяжелая степень течения (количество нейтрофилов <500 клеток/мм ³ ) наблюдалось у 22,6% пациентов. В циклах терапии, подлежащих оценке, у 18% количество нейтрофилов было менее 1000 клеток/мм ³ , включая 7,6% с количеством нейтрофилов <500 клеток/мм ³ . Полное восстановление показателей обычно продолжалось до 22 дней.

Лихорадка с нейтропенией тяжелой степени наблюдалась у 6,2% пациентов и 1,7% всех циклов терапии.

Эпизоды инфекций встречались примерно у 10,3% пациентов (2,5% всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией примерно у 5,3% пациентов (1,1% всех циклов терапии); в двух случаях это осложнение привело к летальному исходу.

Об анемии сообщали примерно у 58,7% пациентов (8% с уровнем гемоглобина <8 г/дл и 0,9% с уровнем гемоглобина <6,5 г/дл).

Тромбоцитопения (<100000 клеток/мм³) наблюдалась у 7,4% пациентов (1,8% всех циклов терапии), среди которых у 0,9% пациентов (0,2% циклов терапии) количество тромбоцитов было на уровне £50000 клеток/ мм ³ . У многих пациентов восстановление показателей продолжалось до 22 дней.

Острый холинергический синдром.

Транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 9% пациентов, получавших монотерапию.

Астения имела тяжелое течение у менее 10% пациентов, получавших монотерапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана не была четко установлена. Лихорадка при отсутствии инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении случалась у 12% пациентов, получавших монотерапию.

Лабораторные показатели

Небольшое или умеренное транзиторное повышение сывороточных уровней трансаминаз, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось у 9,2%, 8,1% и 1,8% пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени. Небольшое или умеренное транзиторное повышение сывороточного креатинина наблюдалось у 7,3% пациентов.

Комбинированная терапия.

Описанные в этой главе побочные реакции касаются иринотекана.

Нет никаких доказательств того, что цетуксимаб влияет на профиль безопасности иринотекана или наоборот. Во время комбинированной терапии с цетуксимабом поступали сообщения о дополнительных побочных реакциях, ожидаемых при применении цетуксимаба (например, угревая сыпь в 88% случаев). Информация о побочных реакциях комбинированного применения иринотекана и цетуксимаба также приведена в инструкции по медицинскому применению соответствующих лекарственных средств.

Далее приведены побочные реакции, о которых сообщали у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом, дополнительно к реакциям, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или случались с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином.

Очень часто все степени тяжести побочных реакций: тромбоз/эмболия.

Часто все степени тяжести побочных реакций: реакции повышенной чувствительности, ишемия/инфаркт миокарда.

Часто побочные реакции III и IV степеней: фебрильная нейтропения.

Полная информация о побочных реакциях капецитабина приведена в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства.

Далее приведены побочные реакции III и IV степеней тяжести, о которых сообщали у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом, дополнительно к реакциям, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или случались с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецита.

Часто побочные реакции III и IV степеней: нейтропения, тромбоз/эмболия, артериальная гипертензия, ишемия/инфаркт миокарда.

Полная информация о побочных реакциях капецитабина и бевацизумаба приведена в инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Развитие артериальной гипертензии III степени было основным существенным риском, связанным с добавлением бевацизумаба в болюсную дозу препаратов иринотекан/5-ФУ/ФК. Кроме того, при применении этой схемы лечения наблюдался небольшой рост частоты побочных реакций химиотерапии III/IV степени – диареи и лейкопении по сравнению с пациентами, получавшими только болюсную дозу иринотекан/5-ФУ/ФК. Другая информация о побочных реакциях комбинированной терапии с бевацизумабом приведена в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства.

Были проведены исследования применения иринотекана в комбинации с 5-ФУ и ФК для лечения метастатического колоректального рака.

Данные безопасности по побочным реакциям, полученные в процессе клинических исследований, показывают, что очень часто наблюдаются побочные реакции III или IV степени по шкале Национального института рака, которые, возможно или вероятно, связаны с применением терапии со стороны таких классов систем органов: кровь и лимфатическая система, желудочно-кишечный тракт, кожа и подкожная ткань.

Далее приведены побочные реакции, возможно, или вероятно, связанные с применением иринотекана и о которых сообщали у 145 пациентов, получавших иринотекан в рекомендуемой дозе 180 мг/м ² в комбинированной терапии с 5-ФУ/ФК каждые 2 недели.

Описание отдельных побочных реакций (при комбинированной терапии).

Тяжелая диарея наблюдалась у 13,1% пациентов, которые придерживались рекомендаций по контролю диареи. В циклах терапии, подлежащих оценке, тяжелая диарея наблюдалась у 3,9%.

Тошнота и рвота тяжелой степени наблюдались с более низкой частотой (у 2,1% и 2,8% пациентов соответственно).

Запор в результате применения иринотекана и/или лоперамида наблюдался у 3,4% пациентов.

Нейтропения наблюдалась у 82,5% пациентов, среди которых тяжелая степень течения (количество нейтрофилов <500 клеток/мм ³ ) была у 9,8% пациентов. В циклах терапии, подлежащих оценке, у 67,3% пациентов количество нейтрофилов было менее 1000 клеток/мм ³ , включая 2,7% с количеством нейтрофилов <500 клеток/мм ³ . Полное восстановление показателей обычно длилось до 7–8 дней.

Лихорадка с нейтропенией тяжелой степени наблюдалась у 3,4% пациентов и 0,9% всех циклов терапии.

Эпизоды инфекции были примерно у 2% пациентов (0,5% всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией примерно у 2,1% пациентов (0,5% всех циклов терапии); в 1 случае это осложнение привело к летальному исходу.

Анемия наблюдалась у 97,2% пациентов (2,1% с уровнем гемоглобина <8 г/дл).

Тромбоцитопения (<100000 клеток/мм³) наблюдалась у 32,6% пациентов и 21,8% всех циклов терапии. Случаев тромбоцитопении тяжелой степени (<50000 клеток/мм³) не наблюдалось.

Острый холинергический синдром.

Транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 1,4% пациентов, получавших комбинированную терапию.

Астения имела тяжелое течение у 6,2% пациентов, получавших комбинированную терапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана не была четко установлена.

Лихорадка в случае отсутствия инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении имела место у 6,2% пациентов, получавших комбинированную терапию.

Лабораторные характеристики.

Транзиторное повышение (I и II степеней тяжести) сывороточных уровней АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось у 15%, 11%, 11% и 10% пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени. Транзиторное повышение уровня этих показателей III степени тяжести наблюдалось у 0%, 0%, 0% и 1% пациентов соответственно. Случаев IV степени тяжести данной побочной реакции не наблюдалось.

Очень редко поступали сообщения о повышении уровней амилазы и/или липазы.

Сообщалось о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, появление которых было преимущественно связано с диареей и рвотой.

Другие побочные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях применения иринотекана по схеме 1 раз в неделю.

В клинических исследованиях применение иринотекана сообщали о следующих побочных реакциях, связанных с применением препарата: боль, сепсис, расстройства со стороны прямой кишки, кандидомикоз желудочно-кишечного тракта, гипомагниемия, сыпь, симптомы со стороны кожи, нарушение походки, спутанность сознания, головной боль, обмороки, приливы, брадикардия, инфекции мочевыводящих путей, боль в груди, повышение гаммаглутамилтрансферазы, кровоизлияния, синдром лизиса опухоли, сердечно-сосудистые заболевания (стенокардия, остановка сердца, инфаркт миокарда, ишемия миокарда) и тромбоэмболические явления (артериальный тромбоз, ишемический инсульт, нарушение мозгового кровообращения, глубокий тромбофлебит, эмболия сосудов нижней конечности, легочная эмболия, тромбофлебит, тромбоз и внезапное летальное последствие).

Послерегистрационное наблюдение.

Частота возникновения побочных реакций в период послерегистрационного наблюдения неизвестна (невозможно установить на основе существующих данных).

*Например, пневмоцистная пневмония, бронхолегочный аспергиллез, системный кандидоз.

**Опоясывающий герпес, грипп, реактивация гепатита В, цитомегаловирусный колит.

***Редкие случаи почечной недостаточности, гипотензии или сердечно-сосудистой недостаточности наблюдались у пациентов, перенесших обезвоживание вследствие диареи и/или рвоты или сепсиса.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Отчет о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важным. Оно позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства.

Были получены сообщения о передозировке, что может привести к летальному исходу, при применении доз препарата, примерно вдвое превышающих рекомендованную терапевтическую дозу.

Наиболее значимыми побочными реакциями были нейтропения тяжелой степени и диарея тяжелой степени. Известного антидота к иринотекану не существует.

Следует проводить максимально интенсивное поддерживающее лечение, чтобы предотвратить обезвоживание вследствие диареи и вылечить возможные инфекционные осложнения.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С. Не замораживать.

После разбавления: химическая и физическая стабильность при применении была продемонстрирована в растворах для инфузий (0,9% раствор (масса/об’ем) натрия хлорида и 5% раствор (масса/об&rsquo) ;ем) глюкозы) при температуре 15°C в течение 12 часов или при температуре 2°C в течение 48 часов, при наличии защиты от света.

С микробиологической точки зрения, раствор препарата подлежит немедленному использованию. Если раствор не введен сразу после приготовления, ответственность за условия и срок хранения раствора до момента его введения несет пользователь. Если раствор готовили не в контролируемых и валидированных асептических условиях, то его следует хранить при 2-8°C в течение не дольше 24 часов.

Иринотекан Амакса является полусинтетическим веществом, производным камптотецина. Это противоопухолевый препарат, который выступает специфическим ингибитором ДНК-топоизомеразы I.