Инванз лиофилизат, 1 г

Механизм действия

Эртапенем подавляет синтез бактериальной клеточной стенки через связывание эртапенему с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ). В Escherichia coli он сильнее степень связывания с ПСБ 2 и 3.

Механизм резистентности

В штаммов, которые считаются чувствительными к эртапенему, резистентность нечасто отмечалась во время наблюдательных исследований в Европе. В некоторых из резистентных штаммов наблюдалась резистентность к другим антибактериальным препаратам класса карбапенемов. Эртапенем устойчив к гидролизу большинством классами бета-лактамаз, включая пенициллиназы, цефалоспориназы и бета-лактамазы расширенного спектра, но не металло-бета-лактамазы.

Стафилококки и энтерококки, устойчивые к метициллину, резистентны к эртапенему вследствие нечувствительности целевых ПСБ; P. aeruginosa и другие неферментирующие бактерии обычно резистентные, вероятно, вследствие ограниченного проникновения и активного оттока из клетки.

Резистентность возбудителей, которые принадлежат к семейству Enterobacteriaceae, встречается редко, и эртапенем является обычно активным против бета-лактамаз расширенного спектра. Однако резистентность может наблюдаться, если имеющиеся бета-лактамазы расширенного спектра или другие мощные бета-лактамазы (например типа AmpC) проявляют пониженную проницаемость вследствие потери одного или более внешних мембранных белков или имеющие активный отток. Резистентность может также проявляться в результате приобретения бета-лактамаз значительной карбапенемгидролизуючои активности (в частности, металло-бета-лактамаз типа IMP и VIM или типа KPC), но это редкое явление.

Механизм действия эртапенему отличается от механизма действия других классов антибиотиков, а именно: хинолонов, аминогликозидов, макролидов и тетрациклинов. Целевая перекрестная резистентность между эртапенема и этими веществами отсутствует. Однако микроорганизмы могут проявлять резистентность более чем к одному классу антибактериальных препаратов, если механизм проявляет или включает возможность непроницаемости для некоторых соединений и / или ефлюксного насоса.

Граничные точки

Граничные точки МПК (МИК), установленные Европейским комитетом по определению чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST), являются:

• Enterobacterales: чувствительные £ 0,5 мг / л и резистентные> 0,5 мг / л;
• Streptococcus pneumoniae: чувствительные £ 0,5 мг / л и резистентные> 0,5 мг / л;
• Haemophilus influenzae: чувствительные £ 0,5 мг / л и резистентные> 0,5 мг / л;
• M. catarrhalis: чувствительные £ 0,5 мг / л и резистентные> 0,5 мг / л;
• анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: чувствительные £ 0,5 мг / л и резистентные> 0,5 мг / л;
• анаэробные грамположительные микроорганизмы: чувствительные £ 0,5 мг / л и резистентные> 0,5 мг / л;
• стрептококки группы Viridans: чувствительные £ 0,5 мг / л и резистентные> 0,5 мг / л;
• предельные точки, не связанные ни с одним штаммом: чувствительные £ 0,5 мг / л и резистентные> 0,5 мг / л.

Примечание: чувствительность стафилококков к эртапенему определяется на основе чувствительности к метициллину, а чувствительность к стрептококков групп A, B, C и G - на основе чувствительности к пенициллину.

Также следует учитывать местные граничные точки МИК при наличии таковых.

Чувствительность микроорганизмов

Распространенность приобретенной резистентности отдельных видов может варьировать со временем и в зависимости от географического региона, и поэтому очень полезна информация о структуре местной резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. Локализованные вспышки инфекций, вызванных микроорганизмами, резистентными к карбапенемов, были описаны в Европейском Союзе. Ниже приведены примерные показатели чувствительности микроорганизмов к эртапенему.

Умеренно чувствительны штаммы

Анаэробные грамположительные микроорганизмы: стафилококки, устойчивые к метициллину (включая Staphylococcus aureus) * Streptococcus agalactiae * Streptococcus pneumoniae * †, Streptococcus pyogenes.

Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli *, Haemophilus influenzae *, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae *, Moraxella catarrhalis * Morganella morganii, Proteus mirabilis * Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Анаэробные микроорганизмы: штаммы Clostridium (кроме C. Difficile) * штаммы Eubacterium * штаммы Fusobacterium * штаммы Peptostreptococcus * Porphyromonas asaccharolytica * штаммы Prevotella *.

Штаммы, которые могут приобретать резистентности

Аэробные грамположительные микроорганизмы: стафилококки, устойчивые к метициллину + #.

Анаэробные микроорганизмы: Bacteroides fragilis и другие виды группы B. fragilis *.

Организмы, имеющие естественную резистентность

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Corynebacterium jeikeium, энтерококки, включая Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: штаммы Aeromonas, штаммы Acinetobacter, Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia.

Анаэробные микроорганизмы: штаммы Lactobacillus.

Другие: штаммы Chlamydia, штаммы Mycoplasma, штаммы Rickettsia, штаммы Legionella.

* - В ходе клинических исследований наблюдалась удовлетворительная активность.

† - Эффективность лекарственного средства Инванз® для лечения внебольничной пневмонии, вызванной устойчивыми к пенициллину Streptococcus pneumoniae, не установлена.

+ - Частота приобретенной резистентности> 50%.

# - Стафилококки, устойчивые к метициллину (включая MRSA), всегда устойчивые к бета-лактамам.

Информация, полученная в ходе клинических исследований

Исследование эффективности в педиатрической практике

В ходе рандомизированных сравнительных многоцентровых исследований с участием пациентов в возрасте от 3 месяцев до 17 лет в первую очередь оценивалась безопасность, а затем эффективность применения эртапенему в педиатрической практике.

Соотношение пациентов, у которых отмечался положительный клинический эффект после окончания лечения, и пациентов, продолживших лечение, представлены в таблице 1.

Таблица 1

† - 9 пациентов в группе эртапенема (7 пациентов с НГП и 2 пациента с ИАИ), 2 пациента в группе цефтриаксона (2 пациента с НГП) и 1 пациент с ИАИ в группе тикарциллину / клавуланата имели вторичную бактериемию при включении в исследование.

n / m - количество пациентов с положительным результатом оценки состояния / количество пациентов, состояние которых оценивали в ходе визита после лечения.

Концентрации в плазме крови

Средние концентрации эртапенему в плазме крови после проведения одноразовой 30-минутной инфузии в дозе 1 г здоровым молодым взрослым добровольцам (в возрасте от 25 до 45 лет) составляли 155 мкг / мл (Cmax) через 0,5 часа после введения дозы (в конце инфузии) 9 мкг / мл через 12 часов после введения дозы и 1 мкг / мл через 24 часа после введения препарата.

Площадь под фармакокинетической кривой зависимости концентрации эртапенему в плазме крови от времени (AUC) у взрослых увеличивается почти прямо пропорционально дозе в диапазоне доз от 0,5 г до 2 г.

Кумуляции эртапенему у взрослых пациентов после многократного введения в диапазоне доз от 0,5 г до 2 г в сутки не наблюдается.

Средние концентрации эртапенему в плазме крови после проведения одноразовой 30-минутной инфузии в дозе 15 мг / кг (до максимальной дозы 1 г) пациентам в возрасте от 3 до 23 месяцев составили 103,8 мкг / мл (Cmax) через 0,5 часа после введения дозы (в конце инфузии), 13,5 мкг / мл через 6 часов после введения дозы и 2,5 мкг / мл через 12 часов после введения дозы.

Средние концентрации эртапенему в плазме крови после проведения одноразовой 30-минутной инфузии в дозе 15 мг / кг (до максимальной дозы 1 г) пациентам в возрасте от 2 до 12 лет составляли 113,2 мкг / мл (Cmax) через 0,5 часа после введения дозы (в конце инфузии), 12,8 мкг / мл через 6 часов после введения дозы и 3 мкг / мл через 12 часов после введения дозы.

Средние концентрации эртапенему в плазме крови после проведения одноразовой 30-минутной инфузии в дозе 20 мг / кг (до максимальной дозы 1 г) пациентам в возрасте от 13 до 17 лет составляли 170,4 мкг / мл (Cmax) через 0,5 часа после введения дозы (в конце инфузии), 7 мкг / мл через 12 часов после введения дозы и 1,1 мкг / мл через 24 часа после введения препарата.

Средние концентрации эртапенему в плазме крови после проведения одноразовой 30-минутной инфузии в дозе 1 г в трех пациентов в возрасте от 13 до 17 лет составляли 155,9 мкг / мл (Cmax) через 0,5 часа после введения дозы (в конце инфузии) и 6,2 мкг / мл через 12 часовпосле введения дозы.

Распределение

Эртапенем активно связывается с белками плазмы крови человека. У здоровых молодых добровольцев (в возрасте от 25 до 45 лет) связывание эртапенему с белками плазмы крови уменьшается, тогда как концентрация в плазме крови увеличивается примерно 95% связывания при приблизительной концентрации в плазме крови <50 мкг / мл до примерно 92% связывания при приблизительной концентрации в плазме крови 155 мкг / мл (с достижением средней концентрации в конце инфузии после введения дозы 1 г).

Объем распределения (Vdss) эртапенему у взрослых составляет примерно 8 литров (0,11 л / кг), примерно 0,2 л / кг эртапенему - у детей в возрасте от 3 месяцев до 12 лет и примерно 0,16 л / кг эртапенему - в возрасте от 13 до 17 лет.

Концентрации эртапенему в содержании кожного пузыря у взрослых пациентов в каждом месте отбора пробы на третий день введения в дозе 1 г в сутки указывают, что отношение AUC в содержании кожного пузыря к AUC в плазме крови составляет 0,61.

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что влияние эртапенему на связывание с белками плазмы крови лекарственных средств, имеющих высокую степень связывания с белками (варфарин, этинилэстрадиол и норэтиндрон), очень незначителен. Изменение связывания составляет <12% при максимальной концентрации эртапенему в плазме крови после введения дозы 1 г. In vivo введение пробенецида (500 мг каждые 6 часов) снижало связанную долю эртапенему в плазме крови в конце инфузии от 91% до примерно 87 % у пациентов, которым проводили однократную инфузию в дозе 1 г. Считается, что влияние этого изменения является временным. Клинически значимое взаимодействие вследствие замещения эртапенема иного лекарственного средства или замещения другим лекарственным средством эртапенему маловероятно.

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что эртапенем не угнетает транспорт дигоксина и винбластина, опосредованный Р-гликопротеином, и сам не является субстратом этого транспорта.

Метаболизм

У здоровых молодых добровольцев (в возрасте от 23 до 49 лет) после инфузии радиомаркованого эртапенему в дозе 1 г радиоактивность плазмы крови состоит преимущественно из эртапенему (94%). Основным метаболитом эртапенему есть производная с открытым кольцом, сформированная при гидролизе бета-лактамного кольца под действием дегидропептидазы-И.

Исследования in vitro на микросомах печени человека указывают, что эртапенем не угнетает метаболизм, медиатором которого является любая из шести главных изоформ цитохрома: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4.

Вывод

После инфузии радиомаркованого эртапенему в дозе 1 г здоровым молодым взрослым добровольцам (в возрасте от 23 до 49 лет) примерно 80% выводится с мочой и 10% - с калом. С 80%, которые выводятся с мочой, примерно 38% выводится в неизмененном виде, а 37% - как метаболит с открытым кольцом.

У здоровых молодых добровольцев (в возрасте от 18 до 49 лет) и пациентов в возрасте от 13 до 17 лет, которым проводили инфузию в дозе 1 г, средний период полувыведения из плазмы составляет примерно 4 часа. Период полувыведения из плазмы у детей в возрасте от 3 месяцев до 12 лет составляет примерно 2,5 часа. Средняя концентрация эртапенему в моче в течение 0-2 часов после введения этой дозы превышает 984 мкг / мл, а в течение 12-24 часов после введения этой дозы превышает 52 мкг / мл.

Особые группы пациентов

Пол

Концентрация в плазме крови эртапенему одинакова у мужчин и женщин.

Пациенты пожилого возраста

Концентрация в плазме крови после инфузии эртапенему в дозах 1 г и 2 г незначительно выше (соответственно примерно на 39% и 22%) у здоровых добровольцев пожилого возраста (³ 65 лет) по сравнению с пациентами чуть помладше (<65 лет) . При отсутствии тяжелой почечной недостаточности коррекция дозы для пожилых пациентов не требуется.

Дети

Концентрация в плазме крови эртапенему сравнима у детей в возрасте от 13 до 17 лет и взрослых после введения разовой дозы 1 г.

После введения дозы 20 мг / кг (до максимальной дозы 1 г) значение фармакокинетических параметров у пациентов в возрасте от 13 до 17 лет были в общем сравнению с таковыми у здоровых молодых добровольцев.

Для оценки фармакокинетических данных при вводе всем пациентам этой возрастной группы дозы 1 г фармакокинетические данные рассчитывались с корректировкой дозы 1 г и припусканием линейности. Сравнивая результаты, можно сделать вывод, что введение дозы эртапенему 1 г один раз в сутки способствует достижению фармакокинетического профиля у пациентов в возрасте от 13 до 17 лет по сравнению с тем, что наблюдается у взрослых пациентов. Соотношение площади под кривой (пациенты в возрасте от 13 до 17 лет и взрослые), концентрация в конце инфузии и концентрация внутри интервала дозирования составили соответственно 0,99, 1,20 и 0,84.

Концентрации в плазме крови внутри интервала дозирования после введения разовой дозы эртапенему 15 мг / кг пациентам в возрасте от 3 месяцев до 12 лет сравнению с концентрациями в плазме крови внутри интервала дозирования после введения разовой дозы 1 г взрослым пациентам (см. «Концентрации в плазме крови »выше). Клиренс (мл / мин / кг) эртапенему у пациентов в возрасте от 3 месяцев до 12 лет примерно вдвое больше, чем у взрослых. После введения дозы 15 мг / кг величина площади под кривой и концентрация в плазме крови внутри интервала дозирования у пациентов в возрасте от 3 месяцев до 12 лет были сопоставимы с таковыми у молодых здоровых взрослых добровольцев, получавших дозу эртапенему 1 г.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика эртапенема у пациентов с печеночной недостаточностью не установлена. В связи с небольшой интенсивностью метаболизма препарата в печени можно ожидать, что нарушение ее функции не должно влиять на фармакокинетику эртапенема. Поэтому коррекция режима дозирования для больных с печеночной недостаточностью не требуется.

Почечная недостаточность

После введения разовой дозы эртапенему 1 г взрослым AUC общего эртапенему (связанного и несвязанного) и несвязанного эртапенему одинаковые у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (Clcr 60-90 мл / мин / 1,73 м²) и здоровых добровольцев (в возрасте от 25 до 82 лет). AUC общего эртапенему и несвязанного эртапенему увеличиваются у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (Clcr 31-59 мл / мин / 1,73 м2) примерно в 1,5 и 1,8 раза соответственно по сравнению со здоровыми добровольцев. AUC общего эртапенему и несвязанного эртапенему увеличиваются у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Clcr 5-30 мл / мин / 1,73 м²) примерно в 2,6 и 3,4 раза соответственно по сравнению со здоровыми добровольцев. AUC общего эртапенему и несвязанного эртапенему увеличиваются у пациентов, нуждающихся в гемодиализе, примерно в 2,9 и 6 раз соответственно между сеансами диализа по сравнению с таким у здоровых добровольцев. После введения разовой дозы эртапенему 1 г непосредственно перед сеансом гемодиализа около 30% введенной дозы определяется в диализате. Данные по применению препарата у детей с почечной недостаточностью отсутствуют.

Нет достаточных данных о безопасности и эффективности эртапенему для пациентов с развитой стадией почечной недостаточности и пациентов, нуждающихся в гемодиализе, чтобы разработать рекомендации по дозировке. Поэтому эртапенем не следует применять этим пациентам.

Для внутривенного и внутримышечного введения.

Лечение инфекции

Обычная доза Инванз® для взрослых и детей от 13 лет составляет 1 г один раз в сутки путем внутривенной инъекции.

Обычная доза Инванз® для детей от 3 месяцев до 12 лет составляет 15 мг / кг массы тела два раза в сутки (нельзя превышать дозу 1 г в сутки) путем внутривенной инфузии.

Инванз® можно вводить путем инфузии или инъекции. Инфузии Инванз® следует вводить в течение 30 минут.

Обычная продолжительность лечения Инванз® составляет от 3 до 14 дней, но зависит от типа инфекции и возбудителей. При наличии клинических показаний допустим переход на последующую адекватную пероральную антимикробную терапию, если наблюдается клиническое улучшение.

Профилактика

Для профилактики хирургических инфекций, вызванных элективных колоректальным хирургическим вмешательством рекомендовано однократное введение 1 г препарата Инванз® за 1 час до хирургического вмешательства.

Пациенты с почечной недостаточностью

Препарат Инванз® можно применять для лечения инфекций у взрослых пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени. Пациентам с клиренсом креатинина> 30 мл / мин / 1,73 м2 коррекция дозы не требуется. Нет достаточных данных о безопасности и эффективности эртапенему для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, чтобы дать рекомендации по дозировке. Поэтому эртапенем не следует применять этим пациентам. Нет данных о детях с почечной недостаточностью.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе

Нет достаточных данных о безопасности и эффективности эртапенему для пациентов, находящихся на гемодиализе, чтобы дать рекомендации по дозировке. Поэтому эртапенем не следует применять этим пациентам.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Коррекция дозы не требуется пациентам с нарушением функции печени.

Пациенты пожилого возраста

Указания по ПРИГОТОВЛЕНИЕ РАСТВОРА

Приготовление раствора лекарственного средства Инванз® для внутривенного введения взрослым и детям старше 13 лет.

НЕ смешивать и не вводить ВМЕСТЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ.

НЕ ИСПОЛЬЗОВАТЬ растворителей, содержащих глюкозы.

Перед введением Инванза нужно ресуспендировать (восстановить), а затем развести.

1. Ресуспендировать содержимое флакона, который содержит 1 г лекарственного средства Инванз®, в 10 мл одного из таких растворителей: вода для инъекций, 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций или бактериостатическое вода для инъекций.
2. Для растворения хорошо потрясти и сразу перенести ресуспендированный содержимое флакона в 50 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций.
3. Препарат пригоден к применению в течение 6 часов после ресуспендирования. Продолжительность инфузии - 30 минут.

Приготовление раствора лекарственного средства Инванз® для введения взрослым и детям старше 13 лет.

Перед введением Инванз® необходимо ресуспендировать.

1. Ресуспендировать содержимое флакона, который содержит 1 г лекарственного средства Инванз® путем добавления 3,2 мл 1% или 2% раствора лидокаина гидрохлорида для инъекций (без эпинефрина). Хорошо потрясти флакон для растворения содержимого.
2. Сразу же набрать содержимое флакона в шприц и ввести его путем глубокой инъекции в большой мышцу (например ягодичную мышцу или боковую часть бедра).
3. Ресуспендированный раствор для инъекции необходимо использовать в течение 1 часа после приготовления.

Примечание. Этот ресуспендированный раствор нельзя вводить внутривенно.

Приготовление раствора лекарственного средства Инванз® для введения детям в возрасте от 3 месяцев до 12 лет.

НЕ смешивать и не вводить ВМЕСТЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ.

НЕ ИСПОЛЬЗОВАТЬ растворителей, содержащих глюкозы.

Перед введением Инванза нужно ресуспендировать, а затем развести.

1. Ресуспендировать содержимое флакона, который содержит 1 г лекарственного средства Инванз®, в 10 мл одного из таких растворителей: вода для инъекций, 0,9% раствор натрия хлорида или бактериостатическое вода для инъекций.
2. Хорошо потрясти для растворения и сразу набрать объем из расчета 15 мг / кг массы тела (не должна превышать дозы 1 г в сутки), растворить в 0,9% растворе хлорида натрия до конечной концентрации 20 мг / мл или меньше.
3. Препарат пригоден к применению в течение 6 часов после ресуспендирования. Продолжительность инфузии - 30 минут.

Приготовление раствора лекарственного средства Инванз® для введения пациентам в возрасте от 3 месяцев до 12 лет

Перед введением Инванз® необходимо ресуспендировать.

1. Ресуспендировать содержимое флакона, который содержит 1 г лекарственного средства Инванз®, путем добавления 3,2 мл 1% или 2% раствора лидокаина гидрохлорида для инъекций (без эпинефрина). Хорошо потрясти флакон для растворения содержимого.
2. Сразу же набрать содержимое флакона в шприц из расчета 15 мг / кг массы тела (не должна превышать дозы 1 г в сутки) и ввести его путем глубокой инъекции в большой мышцу (например ягодичную мышцу или боковую часть бедра ).
3. Ресуспендированный раствор для внутримышечного инъекции необходимо использовать в течение 1 часа после приготовления.

Примечание. Этот ресуспендированный раствор нельзя вводить внутривенно.

Стабильность ресуспендированный растворов и растворов для инъекций

Ресуспендированный раствор, только разведенный в 0,9% растворе хлорида натрия, можно хранить при комнатной температуре (25 ° C) и использовать в течение 6 часов или хранить в течение 24 часов в холодильнике (2-8 ° C) и использовать в течение 4 часов после извлечения из холодильника.

Ресуспендированный раствор для инъекции необходимо использовать в течение 1 часа после приготовления.

Раствор лекарственного средства Инванз® не следует замораживать.

Наблюдалась совместимость препарата Инванз® с растворами для внутривенного применения, содержащие гепарин натрия и хлорид калия.

Лекарственные средства для парентерального введения перед применением всегда нужно визуально осматривать для выявления посторонних частиц или изменения окраски, если раствор и флакон позволяют это сделать. Окраска раствора препарата Инванз® колеблется от бесцветного до бледно-желтого. Вариабельность окраски в этих пределах не влияет на активность препарата.