Инлита 1 мг №56 таблетки

По 14 таблеток в блистере. По 2 или по 4 блистера в картонной коробке.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физические и химические свойства:

таблетки Инлита 1 мг: красная овальная таблетка, покрытая пленочной оболочкой, с гравировкой « Pfizer » с одной стороны и « 1 » и « XNB » с другой;

таблетки Инлита 5 мг: красная треугольная таблетка, покрытая пленочной оболочкой, с гравировкой Pfizer с одной стороны и 5 и XNB с другой.

Механизм действия

Было установлено, что аксилитин в терапевтических концентрациях в плазме крови ингибирует рецепторы тирозинкиназы, в том числе рецепторы сосудистого эндотелиального фактора роста СЕФР-1, СЕФР-2 и СЕФР-3. Эти рецепторы задействованы в патологическом ангиогенезе, процессах роста опухоли и прогрессировании злокачественных новообразований. Аксытиниб ингибировал обусловленные влиянием СЕФР пролиферацию и выживаемость эндотелиальных клеток in vitro и на моделях мышей. На моделях ксенотрансплантатов опухолей мышей было показано, что аксилитин подавляет рост опухолей и фосфорилирование СЕФР-2.

Для оценки влияния разовой пероральной дозы препарата Инлита (5 мг) на продолжительность интервала QTc в случае применения с 400 мг кетоконазола и в качестве монотерапии было проведено рандомизированное слепое перекрестное исследование с двумя периодами, в котором участвовало 35 здоровых добровольцев. В первые 3 часа после приема препарата не наблюдалось заметных изменений средней продолжительности интервала QTc (т.е. более 20 мс) по сравнению с группой плацебо. В то же время нельзя исключить вероятность незначительного удлинения средней продолжительности интервала QTc (т.е. менее 10 мс).

В ходе популяционного анализа фармакокинетики были объединены данные 17 исследований, в которых участвовали здоровые добровольцы и онкологические больные. Характеристики зависимости концентрации аксинитиба от времени адекватно описываются двухкамерной моделью распределения с первоочередным поглощением и латентным периодом.

Всасывание и распределение. Средний T _max после перорального приема разовой дозы 5 мг колебался от 2,5 до 4,1 часа. В зависимости от продолжительности периода полувыведения из плазмы достижение равновесного состояния ожидается через 2-3 дня приема препарата. Прием аксинитина в режиме 5 мг дважды в день приводил к примерно в 1,4 раза более интенсивному накоплению препарата по сравнению с приемом разовой дозы. Фармакокинетика аксинитина в равновесном состоянии почти линейна в пределах диапазона доз от 1 до 20 мг. Средняя абсолютная биодоступность акситиниба после перорального приема разовой дозы 5 мг составляет 58%.

Прием препарата Инлита с умеренно обогащенной жирами пищей приводил к снижению AUC примерно на 10% по сравнению с таковой при приеме препарата натощак утром. В результате приема с обогащенной жирами высококалорийной пищей AUC препарата росла на 19% по сравнению с таковой при приеме препарата натощак утром. Препарат Инлита можно принимать как с пищей, так и независимо от приема пищи (см. Способ применения и дозы).

Аксытиниб почти полностью (более чем на 99%) связывается с белками плазмы крови человека, преимущественно взаимодействуя с альбумином и умеренно связываясь с _α1 -кислым гликопротеином. У пациентов с распространенной почечноклеточной карциномой (n = 20), принимавших препарат в дозе 5 мг дважды в день после еды, геометрические средние значения _Cmax и AUC _0-24 равнялись 27,8 нг/мл (79%) и 265 нг. ч/мл (77%) соответственно. Клиренс и объем распределения равнялись 38 л/ч (80 %) и 160 л (105 %) соответственно (в скобках указаны значения КВ в %).

Метаболизм и выведениеПериод полувыведения Инлита из плазмы крови колеблется от 2,5 до 6,1 часа. Метаболизм аксинитина происходит преимущественно в печени за счет CYP3A4/5. В меньшей степени участие в метаболизме аксинтиниба принимают CYP1A2, CYP2C19 и UGT1A1. После перорального приема 5 мг радиоактивно меченого аксинтиниба примерно 41% радиоактивности выводится из организма с калом и примерно 23% с мочой. Основным компонентом, обнаруженным в кале, был неизмененный аксилитин в количестве, соответствующем 12% принятой дозы. В моче неизмененный аксытиниб отсутствует. Большая часть радиоактивности в моче обусловлена ​​наличием карбоксильного и сульфоксидного метаболитов действующего вещества. Основным радиоактивным компонентом плазмы является N-глюкуроновый метаболит, обеспечивающий 50% циркулирующей радиоактивности плазмы.

Сродство сульфоксидного и N-глюкуронового метаболитов in vitro с рецепторами СЕФР-2 примерно в ≥400 раз ниже родства аксинтиниба.

Воздействие других препаратов на препарат Инлита. Метаболизм аксинитина происходит в первую очередь в печени под действием фермента CYP3A4/5. Кроме того, растворимость аксинитина в воде зависит от рН: с повышением рН растворимость снижается. Воздействие мощного ингибитора CYP3A4/5, мощного индуктора CYP3A4/5 и антацида на фармакокинетику акситиниба отражено в таблице 1 (см. также разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)

Таблица 1

Влияние на фармакокинетику аксинитина лекарственных препаратов, которые применяют одновременно с ним, и нарушение функций печени

AUC – площадь под кривой зависимости концентрации препарата от времени.

C _max – максимальная концентрация.

*См. См. раздел «Способ применения и дозы».

ФК – фармакокинетика.

ДИ – доверительный интервал.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Дети. Не проводилось исследований препарата Инлита с участием пациентов в возрасте до 18 лет.

Нарушение функций печени. Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику аксинитина отражено в таблице 1 (см. также разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Нарушение функции почек. Был проведен популяционный анализ фармакокинетики с участием 590 здоровых добровольцев и пациентов на основе показателей функционирования почек. Среди проанализированных пациентов пятеро имели нарушение функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина в диапазоне от 15 до <29 мл/мин), у 64 пациентов были нарушения средней степени тяжести (от 30 до <59 мл/мин) и у 139 пациентов были нарушение функции почек легкой степени (клиренс креатинина от 60 до <89 мл/мин). Нарушения функции почек от легкой до тяжелой степени не оказывают существенного влияния на фармакокинетику аксинтиниба. Данные о применении препарата при терминальных поражениях почек доступны только одному пациенту.

Остальные факторы индивидуального характера. Результаты популяционного анализа фармакокинетики свидетельствуют об отсутствии клинически важного влияния возраста, пола, расы, массы и площади поверхности тела, генотипа UGT1A1 или генотипа CYP2C19 на клиренс аксинтиниба.

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Код ATX L01X E17.

Ингибиторы CYP3A4/5

Одновременное применение кетоконазола (мощный ингибитор CYP3A4/5) повышало уровни экспозиции окситиниба в плазме крови здоровых добровольцев. Следует избегать одновременного применения Инлита с мощными ингибиторами CYP3A4/5. Употребление грейпфрута или грейпфрутового сока также может повышать концентрацию аксинитина в плазме. Сочетание этих продуктов с аксинитином также следует избегать. Рекомендуется подбирать сопутствующее лекарственное средство с отсутствующим или минимальным потенциальным угнетением активности CYP3A4/5. Если необходимо назначать препарат Инлита одновременно с мощным ингибитором CYP3A4/5, дозу аксинтибиба необходимо снизить (см. «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Ингибиторы CYP1A2 и CYP2C19

CYP1A2 и CYP2C19 принимают незначительное участие (< 10%) в метаболизме акситиниба. Влияние сильных ингибиторов этих изоферментов на фармакокинетику аксинитина не исследовалось. Из-за риска повышения уровня аксытиниба в плазме крови следует соблюдать осторожность при одновременном применении сильных ингибиторов вышеуказанных изоферментов.

Индукторы CYP3A4/5

Одновременное применение рифампина (мощный индуктор CYP3A4/5) снижало уровни экспозиции акситиниба в плазме крови здоровых добровольцев. Следует избегать одновременного назначения препарата Инлита и мощных индукторов CYP3A4/5 (таких как рифампин, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал, зверобой). Для одновременного применения с препаратом Инлита рекомендуется подбирать препарат с отсутствующим или минимальным потенциалом индуцирования активности CYP3A4/5. Умеренные индукторы CYP3A4/5 (такие как босентан, эфавиренц, этравирин, модафинил и нафциллин) также могут снижать уровни экспозиции окситиниба в плазме. Применение этих препаратов тоже по возможности следует избегать.

In vitro исследования ингибирования и индукции CYP и UGT

In vitro исследования показали, что аксилитин не ингибирует CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 и UGT1A1 в терапевтических концентрациях в плазме крови.

Исследования in vitro продемонстрировали, что аксинтиниб может потенциально ингибировать CYP1A2. Поэтому одновременное применение аксинитина с субстратами CYP1A2 может привести к повышенному уровню субстратов CYP1A2 (таких как теофиллин) в плазме крови.

In vitro исследования также показали, что аксилитин может потенциально ингибировать CYP2C8. Однако одновременное применение аксинитина с паклитакселом, известным субстратом CYP2C8, не приводило к повышению концентрации паклитаксела в плазме крови у пациентов с распространенным раком, что свидетельствует об отсутствии клинически значимого ингибирования CYP2C8.

In vitro исследования на гепатоцитах человека также продемонстрировали, что аксилитин не индуцирует CYP1A1, CYP1A2 и CYP3A4/5. Поэтому ожидается, что одновременное применение аксинтиниба не будет снижать уровни субстратов CYP1A1, CYP1A2 и CYP3A4/5 в плазме крови in vivo .

In vitro исследования с P-гликопротеином

In vitro исследования показали, что аксилитин ингибирует P-гликопротеин. Однако ожидается, что аксилитин не будет оказывать ингибирующее влияние на P-гликопротеин в терапевтических концентрациях в плазме крови. Поэтому предполагается, что одновременное применение аксинтиниба не будет повышать концентрацию дигоксина или других субстратов P-гликопротеина в плазме крови in vivo .

действующее вещество: аксинитиб;

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит 1 мг или 5 мг аксинтиниба;

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая; лактоза, моногидрат; натрия кроскармелоза; стеарат магния; Opadry® II красный 32K15441 (HPMC 2910/гипромелоза 15сР; титана диоксид (Е 171); лактоза, моногидрат; триацетин; железа оксид красный(Е 172)).

Необходимо предупреждать пациентов о возможности развития головокружения, сонливости, расстройств зрения при применении препарата Инлита и рекомендовать им при возникновении указанных симптомов не управлять автотранспортом и не работать с другими механизмами (см. разделы «Побочные реакции» и «Особенности применения»).

Нет достаточных данных применения у людей, чтобы установить риск применения препарата. Из-за особенностей механизма действия и на основе результатов исследований на животных препарат Инлита может оказывать вредное влияние на плод при назначении этого препарата беременным женщинам. В ходе исследований токсического воздействия на развитие животных аксинитиб оказывал тератогенное, эмбриотоксическое и фетотоксическое влияние при уровнях экспозиции у животных, меньших уровня экспозиции у человека при применении рекомендованных начальных доз.

Женщинам репродуктивного возраста следует сообщить о потенциальном риске для плода и необходимости использования эффективных средств контрацепции во время лечения препаратом Инлита и в течение одной недели после применения последней дозы. Мужчинам с партнерами репродуктивного возраста следует использовать эффективные средства контрацепции во время лечения препаратом Инлита и в течение одной недели после последней дозы. Исследования на животных продемонстрировали, что Инлита может нарушать фертильность женщин и мужчин с репродуктивным потенциалом.

На сегодняшний день нет данных о присутствии аксытиниба в грудном молоке человека или его влиянии на младенца или на выработку молока. В связи с возможным возникновением серьезных нежелательных реакций у грудных детей под влиянием препарата Инлита, матерям рекомендуется прекратить кормление грудью во время лечения и в течение 2 недель после приема последней дозы.

Безопасность и эффективность применения Инлита детям не исследованы.

Лечение распространенной почечноклеточной карциномы в случае если предыдущий курс системного лечения оказался неэффективным.

Повышенная чувствительность к аксинтинибу или любому другому компоненту препарата.

Рекомендуемая пероральная доза препарата Инлита составляет 5 мг дважды в сутки. Интервалы между приемами доз Инлита должны быть примерно 12 часов; препарат можно применять независимо от приема пищи (см. раздел Фармакодинамика). Таблетки глотают целиком, запивая стаканом воды.

В случае возникновения рвоты после приема дозы или при пропуске дозы не следует принимать дополнительную дозу препарата. Необходимо в должное время принять следующую плановую дозу.

Рекомендации по изменениям дозировки.

Повышение или снижение дозы проводят в зависимости от индивидуальных показателей безопасности и переносимости препарата.

Можно повышать дозу Инлиты пациентам, которые во время лечения нормально переносили препарат в течение не менее двух недель подряд, без побочных реакций второй и более высокой степени тяжести (согласно общим критериям оценки токсичности для нежелательных реакций), имеют нормальное артериальное давление и не применяют антигипертензивные препараты. Если повышение дозы рекомендуется при дозировке 5 мг дважды в сутки, дозу препарата Инлита можно повышать до 7 мг дважды в сутки. В дальнейшем возможно повышение до 10 мг дважды в сутки с использованием тех же критериев, что и для предварительного повышения.

В течение курса применения Инлиты лечение некоторых нежелательных реакций на препарат может потребовать временного или окончательного прекращения применения и/или снижения дозы препарата. Если возникает необходимость снизить дозу 5 мг, которую принимают дважды в день, рекомендуемая дозировка составляет 3 мг дважды в день. При необходимости дальнейшего снижения дозы рекомендуемая дозировка составит 2 мг дважды в день.

Мощные ингибиторы CYP3A4/5.

Следует избегать одновременного применения препарата с мощными ингибиторами CYP3A4/5 (такими как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол). Для одновременного применения с препаратом Инлита рекомендуется подбирать альтернативный препарат с отсутствующим или минимальным потенциалом подавления активности CYP3A4/5. Возможности изменения дозировки Инлита для пациентов, одновременно принимающих мощные ингибиторы CYP3A4/5, не исследовали. Но при необходимости одновременного назначения препарата Инлита и мощного ингибитора CYP3A4/5 рекомендуется снижать дозу препарата Инлита примерно вдвое, поскольку считается, что такое снижение позволяет вернуть значение AUC к диапазону значений, которые наблюдаются при применении препарата без ингибиторов. В дальнейшем возможно повышение или снижение дозы Инлита с учетом индивидуальных показателей безопасности и переносимости препарата. После окончания одновременного приема мощного ингибитора (через 3–5 периодов полувыведения ингибитора) дозу препарата Инлита следует снова повысить до уровня, назначенного до начала применения мощного ингибитора CYP3A4/5 (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий) ).

Нарушение функций печени. При назначении препарата Инлита пациентам с нарушением функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлда – Пью) снижение начальной дозы препарата не требуется. Учитывая данные фармакокинетики, пациентам с нарушением функций печени умеренной степени (класс В по классификации Чайлда – Пью) к началу лечения следует снижать начальную дозу препарата Инлита примерно вдвое. В дальнейшем возможно повышение или снижение дозы Инлита, учитывая индивидуальные показатели безопасности и переносимости препарата. Применение препарата Инлита для лечения пациентов с нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлда-Пью) не исследовали (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика у особых групп пациентов»).

Нарушение функции почек.

Специализированных исследований по применению акситиниба пациентам с нарушениями функций почек не проводилось. Результаты популяционных анализов по фармакокинетике показали, что у пациентов с существующими нарушениями функции почек легкой, умеренной и тяжелой степени (клиренс креатинина от ≤15 мл/мин до <89 мл/мин) не было значительных отклонений показателей клиренса аксинитина (см. раздел «Фа ») Пациенты с существующим легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек не нуждаются в коррекции начальной дозы. Применять препарат для лечения пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина <15 мл/мин) следует с осторожностью.

Применение пациентам пожилого возраста

Больные пожилого возраста не требуют коррекции дозы

Особенности применения

Следующие клинически значимые побочные реакции более подробно описаны в разделе «Особенности применения»:

• артериальная гипертензия и гипертонический криз;
• артериальная тромбоэмболия;
• венозная тромбоэмболия
• кровотечение
• сердечная недостаточность
• перфорация пищеварительного тракта и образование фистул
• дисфункция щитовидной железы
• синдром задней обратной лейкоэнцефалопатии (СЗЗЛ)
• протеинурия
• повышение уровня печеночных ферментов
• нарушение функции печени

Поскольку клинические исследования проводят в очень вариабельных условиях, частота побочных реакций, зарегистрированных при клинических исследованиях лекарственного препарата, не может быть непосредственно сравнима с частотой побочных реакций, полученных во время клинических исследований другого препарата; также эта частота может не отражать наблюдаемую в клинической практике.

Безопасность применения препарата Инлита оценивалась в ходе исследований режима монотерапии с участием 715 пациентов, из которых у 537 была распространена почечноклеточная карцинома. Приведенные в разделе «Побочные реакции» данные касаются применения препарата Инлита 359 пациентам с распространенной почечно-клеточной карциномой, которые участвовали в рандомизированном клиническом исследовании, где препарат Инлита сравнивали с сорафенибом.

Опыт применения при клинических исследованиях.

Средняя продолжительность лечения составляла 6,4 месяца (диапазон от 0,03 до 22 месяцев) для пациентов, получавших Инлиту, и 5 месяцев (диапазон 0,03–20,1 месяца) для пациентов, получавших сорафениб. Модификации дозы или временное прекращение лечения из-за развития нежелательной реакции требовались 199 пациентам с 359 (55%), получавшим препарат Инлита, и 220 пациентам с 355 (62%), получавшим сорафениб. Из-за развития нежелательных реакций лечение было окончательно прекращено 34 пациентам с 359 (9%), получавшим препарат Инлита, и 46 пациентам с 355 (13%), получавшим сорафениб.

Наиболее распространенными (частота возникновения ≥20%) побочными реакциями, которые наблюдались при применении препарата Инлита, были: диарея, артериальная гипертензия, утомляемость, снижение аппетита, тошнота, дисфония, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, снижение массы тела, рвота, а .

В таблице 2 отражены побочные реакции, зарегистрированные у ≥10% пациентов, получавших препарат Инлита или сорафениб.

Таблица 2

Нижеследующие побочные реакции (всех степеней тяжести) у пациентов, получавших лечение препаратом Инлита, возникали с частотой <10%. Среди этих реакций были головокружение (9%), боль в верхней части живота (8%), миалгия (7%), дегидратация (6%), носовое кровотечение (6%), анемия (4%), геморрой (4%) , гематурия (3 %), звон в ушах (3 %), повышение уровней липазы (3 %), глосодиния (3 %), эмболия легочной артерии (2 %), кровотечение из прямой кишки (2 %), кровохарканье (2 %) ), тромбоз глубоких вен (1%), окклюзия/тромбоз вен сетчатки (1%), полицитемия (1%) и транзиторная ишемическая атака (1%).

В таблице 3 представлены наиболее распространенные отклонения показателей лабораторных анализов, зарегистрированных у ≥10% пациентов, получавших препарат Инлита или сорафениб.

Таблица 3

^а Критерии обобщенной терминологии для побочных реакций Национального института рака, версии 3.0:

ЛФ – щелочная фосфатаза; АЛТ – аланинаминотрансфераза; АСТ – аспартотаминотрансфераза.

Изменения отдельных лабораторных показателей (всех степеней выраженности) наблюдались у < 10% пациентов, получавших препарат Инлита, в том числе повышение уровня гемоглобина выше верхнего предела нормы (9% в группе препарата Инлита по сравнению с 1% в группе сорафениба) и гиперкальциемия (6 % в группе препарата Инлита (по сравнению с 2% в группе сорафениба).

Пострегистрационный опыт

Указанные ниже побочные реакции были зарегистрированы в послерегистрационном опыте применения Инлита. Поскольку эти сообщения поступали добровольно от популяции неопределенного размера, невозможно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с экспозицией препарата.

Со стороны сосудов: артериальные (включая аортальные) аневризмы, диссекции и разрывы.

При передозировке препаратом Инлита специфического антидота нет.

В ходе контролируемого клинического исследования применения препарата Инлита для лечения почечно-клеточной карциномы один пациент непреднамеренно принимал препарат в дозе 20 мг дважды в день в течение 4 дней и испытывал при этом легкое головокружение.

В ходе клинического исследования, целью которого было определение дозы препарата Инлита, у участников, получавших препарат в начальных дозах 10 или 20 мг дважды в день, возникали побочные реакции, включавшие артериальную гипертензию, судороги, связанные с артериальной гипертензией, и кровохарканье. с летальным исходом.

Если есть подозрения в передозировке препаратом Инлита, прием препарата следует приостановить и начать симптоматическое лечение.

Хранить при температуре ниже 30 ° С в недоступном для детей месте.

Антинеопластическое средство Инлита 1 мг №56 Инструкция относит к ингибиторам протеинкиназы, препаратам для исцеления злокачественных образований в почках.