Иматиниб Гриндекс капсулы по 100 мг, 120 шт.

По 10 капсул в блистере, по 12 блистеров в пачке из картона.

Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы коричневато-оранжевого цвета. Содержимое капсул - порошок от белого до светло-желтого или коричневато-желтого цвета.

Иматиниб является ингибитором протеинтирозинкиназы, который сильно подавляет тирозинкиназу Bcr-Ablin vitro, на клеточном in vivo уровне. Это соединение избирательно подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в Bcr-Abl-положительных клеточных линиях, а также в только пораженных лейкемических клетках у пациентов с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы при положительном хроническом миелолейкозе (Rh+) и с острой лимфобластной лейкемией.

In vivo соединение проявляет противоопухолевую активность при монотерапии на модели Bcr-Abl-позитивных опухолевых клеток у животных. Кроме того, иматиниб является сильным ингибитором рецептора тирозинкиназы отношении тромбоцитарного фактора роста (ТФР) и фактора эмбриональной клетки (ФЭК), с-Кit и подавляет ТФР - и ФЭК-опосредованные изменения со стороны клеток.In vitro иматиниб подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в клетках желудочно-кишечной стромальной опухоли (ГИСТ), что выражается в активации мутации kit.

Конститутивная активация рецептора ТФР или Bcr-Abl протеинтирозинкиназы является результатом интеграции с различными белками или стимуляции синтеза ТФР, которые были вовлечены в патогенез МДС/МПЗ (миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний), ГЭС/ХЭЛ (гипереозинофильного синдрома/хронической эозинофильной лейкемии) и DFSP (випинаючих дерматофибросарком). Иматиниб ингибирует сигнал к пролиферации клеток, сопровождающих дезактивирован ТФР и деятельность Bcr-Abl тирозинкиназы.

Эффективность препарата базируется на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа на лечение и продолжительности жизни без прогрессирования болезни при ХМЛ, на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа при Ph+ОЛЛ, МДС/МПЗ (миелодиспластических/миелопролиферативних заболеваниях) и на объективных ответах при ГИСТ и DFSP (неоперабельной випирающей дерматофибросаркоми).

Действие иматиниба изучали при введении в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили анализировались в 1-й день, а также на 7-й день или на 28-й день, когда было достигнуто равновесных концентраций иматиниба в плазме крови.

Всасывание

Средняя абсолютная биодоступность препарата составляет 98 %.

Коэффициент вариации для AUC иматиниба в плазме крови имеет разные уровни у пациентов при пероральном приеме.

При назначении препарата с пищей с высоким содержанием жиров в сравнении с приемом натощак отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение Смах иматиниба на 11 % и удлинение tmaх на 1,5 часа с незначительным уменьшением AUC на 7,4 %).

Влияние ранее перенесенного хирургического вмешательства на желудочно-кишечном тракте на всасывание препарата не изучали.

Распределение

По данным исследований in vitro, при клинически значимых концентрациях примерно 95 % иматиниба связывается с белками плазмы крови (главным образом с альбумином и кислым α-гликопротеидом, в незначительной степени - с липопротеином).

Метаболизм

Главным метаболитом иматиниба, который циркулирует в кровяном русле, является N-деметилированное пиперазинове производное, что демонстрирует in vitro мощность, подобную мощности исходного вещества. Плазменная AUC этого метаболита составляет только 16 % AUC для иматиниба. Связывание с белками плазмы крови N-деметильованого метаболита подобное связывание начального соединения.

Иматиниб и N-деметильований метаболит вместе составляют около 65 % циркулирующей радиоактивности (AUC (0-48)). Остальные циркулирующей радиоактивности образуют многочисленные второстепенные метаболиты.
По данным исследований in vitro установлено, что CYP3A4 является основным ферментом P450 человека, который катализирует биотрансформацию иматиниба. Из группы потенциальных препаратов для одновременного лечения (ацетаминофен, ацикловир, аллопуринол, амфотерицин, цитарабин, эритромицин, флуконазол, оксисечовина, норфлоксацин, пенициллин V) только эритромицин (IC50 50 мкм) и флуконазол (IC50 118 мкм) показали ингибирующее действие на метаболизм иматиниба, которая может иметь клиническое значение.

Иматиниб, по данным исследований in vitro, показал, что может быть конкурентным ингибитором маркера субстратов CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4/5. Значение Ки в микросомах печени человека составляло 27, 7,5 и 7,9 мкмоль/л соответственно. Максимальная концентрация иматиниба в плазме крови пациентов составляет 2-4 мкмоль/л, поэтому возможно торможение CYP2D6 и/или CYP3A4/5 метаболизма одновременно введенных лекарственных средств. Иматиниб не вмешивается в биотрансформацию 5-фторурацила, но тормозит метаболизм паклитаксела в результате конкурентного ингибирования CYP2C8 (Ki = 34,7 мкм). Такое значение Ки гораздо выше, чем ожидаемая плазменная концентрация иматиниба у пациентов, поэтому нет оснований ожидать взаимодействия при одновременном введении 5-фторурацила или паклитаксела с мматинмбом.

Выведение

После перорального применения 14С-меченого иматиниба примерно 81 % выводится в течение 7 дней, с калом - 68 % введенной дозы, с мочой - 13 % дозы. В неизмененном виде выводится примерно 25 % дозы (20 % с калом и 5 % с мочой). Остальное выводится в виде метаболитов.

Фармакокинетика в плазме крови

Период полувыведения t1/2 иматиниба у здоровых добровольцев составляет приблизительно 18 часов, что подтверждает тот факт, что назначение препарата 1 раз в сутки является приемлемым. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг наблюдается прямая линейная зависимость AUC от величины дозы. При введении повторных доз, предназначенных 1 раз в сутки, фармакокинетика иматиниба не изменяется, кумуляция препарата при постоянном приеме дозы 1 раз в сутки составляла от 1,5 до 2,5 раза больше от начального значения.

Фармакокинетика у пациентов с гастроинтестинальные стромальними опухолями

У пациентов с ГИСТ экспозиция была в 1,5 раза выше, чем у пациентов с ХМЛ, при применении той же дозы (400 мг). По предварительному анализу фармакокинетики у пациентов с ГИСТ были установлены три переменные (альбумин, лейкоциты и билирубин), что имели статистическое отношение к фармакокинетики иматиниба. Снижение уровня альбумина приводило к уменьшению клиренса (CL/F), а также более высокий уровень лейкоцитов, что привело к сокращению CL/F. Однако эти показатели не являются достаточно значимыми, чтобы корректировать дозы. У этой категории пациентов наличие метастазов в печени потенциально может привести к печеночной недостаточности и снижения метаболизма.

Фармакокинетика популяций

По фармакокинетическим данным у пациентов с ХМЛ был установлен небольшое влияние возраста на объем распределения (12 % увеличение у больных в возрасте более 65 лет). Это изменение нельзя считать клинически значимым. Было отмечено небольшое влияние массы тела на величину клиренса иматиниба; для пациентов с массой тела 50 кг средний клиренс составляет 8,5 л/ч, а для пациентов с массой тела 100 кг средний клиренс будет расти до 11,8 л/час. Эти изменения не являются достаточным основанием для коррекции дозы, которую определяют в соответствии с массой тела. Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола.

Фармакокинетика у детей

Как и у взрослых пациентов, иматиниб у детей быстро всасывался после приема внутрь в обеих фазах исследований. Применение детям в дозах 260 и 340 мг/м²/сутки достигает такого же клинического значения, как при дозах 400 мг и 600 мг у взрослых пациентов. Сравнение AUC(0-24) на 8-й день и в 1-й день на равные дозы 340 мг/м²/сутки выявлено 1,7-кратное накопление после повторного приема 1 раз в сутки.

На основе обобщенного фармакокинетического анализа популяции детей с гематологическими заболеваниями (ХМЛ, Ph+ОЛЛ или другие гематологические расстройства, которые лечились иматинибом) было установлено, что клиренс иматиниба повышается с увеличением площади поверхности тела. После корректировки влияния площади поверхности тела, другие демографические факторы, такие как возраст, масса тела, индекс массы тела, не имеют клинически значимого влияния на экспозицию иматиниба. Анализ подтверждает, что экспозиция иматиниба у детей, принимавших дозу 260мг/м² один раз в сутки (без превышения дозы 400мг 1 раз в сутки) или 340мг/м² (без превышения дозы 600мг 1 раз в сутки), была подобна таковой у взрослых пациентов, которые принимали иматиниб в дозе 400мг или 600мг 1 раз в сутки.

Пациенты с нарушением функции органов

Иматиниб и его метаболиты не выводятся почками в значительном объеме. Пациенты с легким и умеренным нарушением функции почек имеют более высокую плазменную экспозицию, чем пациенты с нормальной функцией почек. Рост составляет примерно 1,5-2 раза, что соответствует повышению в 1,5 раза уровня альфа-гликопротеина плазмы, с которым в значительной степени связывается иматиниб. Клиренс свободного препарата для иматиниба является, вероятно, близким по значению у пациентов с почечной недостаточностью и нормальной функцией почек, поскольку почечная экскреция является второстепенным путем вывода иматиниба.

Хотя результаты фармакокинетического анализа показали наличие значительной межличностной вариабельности, средняя экспозиция иматиниба не была повышенной у пациентов с различными степенями нарушения функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Другие антинеопластические средства. Ингибитор протеинкиназы. Код АТС L01X Е01.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию иматиниба в плазме крови

Вещества, подавляющие активность изофермента CYP3A4 цитохрома P450 (например индинавир, лопинавир/ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир; противогрибковые препараты, включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол; макролиды, такие как эритромицин, кларитромицин, телитромицин), могут снижать метаболизм и повышать концентрацию иматиниба в плазме крови. Отмечалось значительное повышение концентрации иматиниба (среднее значение Смах и AUC повышалось на 26 % и 40 % соответственно) у здоровых добровольцев, когда препарат назначали совместно с разовой дозой кетоконазола (ингибитор CYP3A4). Следует соблюдать осторожность при назначении иматиниба одновременно с ингибиторами класса CYP3A4.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме крови

Вещества, которые являются индукторами активности CYP3A4 (например дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон или Hypericum perforatum, известный также как сусло Св. Джона), могут значительно снижать концентрации иматиниба в плазме крови, потенциально повышая риск неэффективности лечения.

При предварительном назначении многократных доз рифампицина (по 600мг) с последующим разовым назначением иматиниба в дозе 400мг наблюдалось снижение максимальной концентрации (Cmax) и площади под кривой «концентрация-время» от 0 до ∞ (AUC0-∞) на 54% и 74% соответственно по сравнению с соответствующими показателями при режиме без назначения рифампицина. Подобные результаты наблюдались у пациентов со злокачественной опухолью - глиомой, которые принимали иматиниб во время применения противоэпилептических препаратов, таких как карбамазепин, окскабазепин и фенитоин. AUC иматиниба в плазме крови знижалось на 73% по сравнению с таковым у пациентов, которые не принимали противоэпилептические препараты. Следует избегать одновременного применения рифампицина или других мощных индукторов CYP3A4 и иматиниба.

Лекарственные средства, концентрация которых может изменяться под воздействием иматиниба

Повышает среднее значение Смах и AUC симвастатина (субстрат CYP3A4) в 2 и 3,5 раза соответственно, что указывает на подавление CYP3A4 иматинибом. Поэтому следует быть осторожными, назначая иматиниб одновременно с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим профилем (такими как циклоспорин или пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диерготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин), а пациентов необходимо предупреждать об этом, чтобы предотвратить или ограничить применение лекарственных средств, содержащих парацетамол. Иматиниб может повышать концентрацию в плазме крови других лекарственных средств, метаболизированных CYP3A4 (триазолбензодиазепинов, дигидропиридинов и других блокаторов кальциевых каналов, определенных ингибиторов HMG-CoA, таких как статины и тому подобное).

Из-за повышенного риска кровотечения в связи с применением иматиниба (таких как геморрагия) пациенты, которые требуют применения антикоагулянтов, должны получать низкомолекулярный или стандартный гепарин, а не производные кумарина, такие как варфарин.

In vitro иматиниб ингибирует активность изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 в концентрациях, аналогичных концентрациям, которые влияют на активность CYP3A4. Иматиниб в дозе 400мг 2 раза в сутки проявляет ингибирующее воздействие на CYP2D6-опосредованный метаболизм метопролола с повышением Cmax и AUC метопролола примерно на 23% (90% ДИ [1,16-1,30]). Коррекция дозы, очевидно, не нужна при одновременном введении иматиниба и субстратов CYP2D6, однако рекомендуется осторожность в отношении субстратов CYP2D6 с узким терапевтическим диапазоном, таких как метопролол. Для пациентов, которые применяют метопролол, следует рассмотреть вопрос относительно клинического мониторинга.

In vitro иматиниб ингибирует О-стимулируют парацетамола (значение Ki 58,5 мкмоль/л). Такое торможение не наблюдалось in vivo после введения 400мг иматиниба и 1000мг парацетамола. Высокие дозы иматиниба и парацетамола не изучали.

Таким образом, при одновременном применении высоких доз иматиниба и парацетамола необходима осторожность.

У пациентов после тиреоидэктомии, принимающих левотироксин, плазменная экспозиция левотироксина может снижаться при одновременном введении иматиниба. В таких случаях рекомендуется соблюдать осторожность. Однако механизм выявленной взаимодействия в настоящее время неизвестно.

Существует клинический опыт одновременного применения иматиниба с химиотерапией у пациентов с Ph+ОЛЛ, но характеристики взаимодействия между лекарственными средствами для иматиниба и химиотерапевтических режимов недостаточно определены. Могут усиливаться побочные явления иматиниба, а именно - гепатотоксичность, миелосупрессия или другие; также сообщали, что одновременный прием L-аспарагиназы может усиливать токсическое влияние на печень. Таким образом, применение иматиниба в составе комбинации требует мер предосторожности.

Действующее вещество: іmatinib;

1 капсула твердая содержит 100 мг иматиниба (в виде иматиниба мезилата);

вспомогательные вещества: просолв (целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный), кросповидон, тальк, магния стеарат;

капсула (корпус и крышечка): железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), титана диоксид (Е 171), желатин.

Пациенты должны знать о возможности развития таких побочных эффектов как головокружение, нечеткость зрения или сонливость при применении иматиниба.

Поэтому следует рекомендовать соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами.

Беременность.

Данных относительно применения препарата в период беременности ограничены. В пострегистрационном периоде были сообщения про спонтанные аборты и врожденные дефекты новорожденных у женщин, применяющих иматиниб. Однако исследования на животных выявили репродуктивную токсичность, но потенциальный риск для плода неизвестен. Препарат можно применять в период беременности, если это действительно необходимо. В случае необходимости применения в период беременности пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется применять эффективные контрацептивные средства на период лечения.

Кормление грудью.

Имеется ограниченная информация про проникновение иматиниба в грудное молоко у женщин. В исследованиях на двух женщинах, которые кормят грудью, констатировано, что как иматиниб, так и его активный метаболит, могут проникать в материнское молоко. В исследовании у одной женщины установлено, что отношение между концентрациями иматиниба и его метаболита в материнском молоке и плазме составляет соответственно 0,5 и 0,9, что свидетельствует о том, что метаболит больше проникает в материнское молоко. Принимая во внимание общую концентрацию иматиниба и его метаболитов и максимальное количество молока, полученное младенцем, ожидаемое общее действие лекарств будет низкой (~ 10 % от терапевтической дозы). Однако, поскольку влияние малых доз иматиниба на младенцев неизвестен, женщинам, принимающим иматиниб, нельзя кормить ребенка грудью.

Фертильность.

В ходе доклинических исследований фертильность самцов и самок крыс не повышалась. Исследования с участием пациентов, получающих иматиниб для изучения влияния препарата на фертильность и гаметогенез, не проводились. Если для пациента является актуальным вопрос влияния иматиниба на фертильность, ему следует проконсультироваться с врачом.

Безопасность и эффективность применения иматиниба детям не установлены. В настоящее время существуют лишь ограниченные данные, которые недостаточны, чтобы рекомендовать применение препарата детям.

Нет опыта применения иматиниба детям с ХМЛ младше 2 лет, а также детям с Ph+ОЛЛ до 1 года. Опыт лечения детей с МДС/МПЗ, випинаючою дерматофибросаркомой, ГИСТ и ГЭС/ХЭЛ очень ограничен.

Безопасность и эффективность применения иматиниба детям (в возрасте до 18 лет) с МДС/МПЗ, DFSP, ГИСТ и ГЭС/ХЭЛ в ходе клинических исследований установлена не была. Имеющиеся в настоящее время опубликованные данные не дают возможности дать рекомендации относительно дозирования.

• Лечение пациентов (взрослых и детей) с впервые диагностированной положительной (Ph+) (с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы (bcr-abl)) хронической миелоидной лейкемией (ХМЛ), для которых трансплантация костного мозга не рассматривается как первая линия терапии;
• лечение пациентов (взрослых и детей) с (Ph+ ХМЛ) в хронической фазе после неудачной терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или в фазе бластної кризиса заболевания;
• в составе химиотерапии взрослых пациентов с впервые диагностированной положительной острой лимфобластной лейкемией (Ph+ОЛЛ) с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы;
• как монотерапия взрослых пациентов с острой лимфобластной лейкемией (Ph+ОЛЛ) в стадии рецидива или такой, который трудно поддается лечению;
• лечение взрослых пациентов с миелодиспластическими / лимфопролиферативными заболеваниями (МДС/МПЗ), связанными с перестройкой гена рецептора фактора роста тромбоцитов (ФРТ);
• лечение взрослых с гипереозинофильным синдромом (ГЭС) и/или хронической еозинофильной лейкемией (ХЭЛ) с перестройкой генов FIP1L1-PDGFRα;
• лечение взрослых пациентов с Kit (CD117)-позитивными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными желудочно-кишечными стромальними опухолями (ГИСТ);
• адъювантная терапия взрослых пациентов, у которых существует высокий риск рецидива Kit (CD117)-положительных злокачественных желудочно-кишечных стромальных опухолей (ГИСТ) после резекции (пациенты, у которых существует низкий или минимальный риск, могут не получать адъювантную терапию);
• лечение взрослых пациентов с неоперабельной випинаючою дерматофібросаркомою (DESP) и взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической дерматофибросаркомою (DESP), которые не могут быть удалены хирургическим путем.

Воздействие иматиниба на результат трансплантации костного мозга не выяснен.

У взрослых и детей эффективность иматиниба оценивается на основе данных о частоте общей гематологической и цитогенетичної ответа и выживаемости без прогрессирования при ХМЛ, о частоте гематологической и цитогенетичної ответа при Ph+ОЛЛ, МДС/МПЗ, о частоте гематологической ответа при ГЭС/ХЭЛ и частоту объективного ответа у взрослых пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСТ и DFSP, а также выживания без прогрессирования при адъювантной терапии пациентов с ГИСТ. Опыт применения иматиниба у пациентов с МДС/МПЗ, ассоциированными с реаранжируванням гена PDGFR, очень ограничен. За исключением впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе контролируемых исследований, которые доказывали бы клиническую пользу или увеличение выживание при этих заболеваниях не проводилось.

Гиперчувствительность к активному веществу или вспомогательным веществам, которые входят в состав препарата.

Лечение назначает врач, имеющий опыт лечения пациентов со злокачественными гематологическими заболеваниями и злокачественными опухолями.

Препарат применять внутрь во время еды, запивая большим количеством воды для минимизации риска желудочно-кишечных осложнений. Препарат в дозах 400-600 мг применять 1 раз в сутки, тогда как препарат в суточной дозе 800 мг следует применять по 400 мг 2 раза в сутки, утром и вечером.

Для пациентов (в т. ч. детей), которые не могут проглотить капсулу, ее содержимое можно растворить в 1 стакане воды или яблочного сока. Поскольку данные по репродуктивной токсичности препарата и потенциального риска для фертильности человека, женщинам репродуктивного возраста, открывают капсулы, следует быть осторожными для предотвращения контакта препарата с кожей и слизистыми оболочками. После вскрытия капсулы руки необходимо немедленно вымыть.

Дозы при ХМЛ для взрослых пациентов.

Рекомендуемая доза для пациентов с хронической миелоидной лейкемией (ХМЛ) в хронической фазе составляет 400 мг/сут, в фазе бластного кризиса и фазе акселерации 600 мг/сут.

Хроническая фаза ХМЛ дифференцируется по следующим критериям: бластные формы <15% в крови и костном мозге, базофилы в периферической крови <20%, тромбоциты> 100 × 10(9)/л.

Фаза акселерации дифференцируется по наличию одного из следующих показателей: бластные формы ≥15%, но <30% в крови и костном мозге, бласты и промиелоциты ≥ 30% в крови или в костном мозге (дает <30% бластов), базофилы в периферической крови ≥ 20%, тромбоциты <100 × 10(9)/л, не связано с лечением.

Фаза балластного кризиса дифференцируется по наличию бластов ≥ 30% в крови и костном мозге или наличием не костно мозговых болезней, за исключением гепатоспленомегалии.

Лечение должно продолжаться до тех пор, пока наблюдается клинический эффект. Эффект от прекращения лечения после достижения полной цитогенетической ответа не изучен.

Вопрос о повышении дозы от 400 мг до 600 мг для пациентов с хронической фазой заболевания и от 600 мг до максимальной 800 мг (назначать по 400 мг дважды в сутки) для пациентов с заболеванием в фазе акселерации или в фазе бластного кризиса можно рассмотреть при условии отсутствии выраженных побочных реакций и выраженных нейтропении и тромбоцитопении, не связанных с основным заболеванием, и при таких состояниях: прогрессирование заболевания (на любой стадии) отсутствие достаточного гематологического ответа после 3 месяцев лечения; потеря предварительно достигнутой гематологической и/или цитогенетического ответа или отсутствие цитогенетического ответа на лечение после 12 месяцев терапии. Пациенты подлежат пристальному контролю после повышения дозы, поскольку повышается частота возникновения побочных реакций при повышенных дозах.

Дозы при ХМЛ для детей.

Дозы для детей определять в соответствии с площади поверхности тела (мг/м). Для детей с хронической фазой ХМЛ и фазой акселерации соответственно рекомендуемая доза составляет 340 мг/м в сутки (доза не должна превышать 800 мг). Препарат можно назначать 1 раз в сутки или суточную дозу можно разделить на 2 приема - утром и вечером. Рекомендуемая доза базируется на исследованиях, проведенных на небольшом количестве педиатрических больных. Нет опыта применения препарата у детей в возрасте до 2 лет.

При отсутствии у детей серьезных побочных реакций и серьезных нарушений, связанных с лейкемией, нейтропенией или тромбоцитопенией дозу постепенно можно увеличивать с 340 мг/м в сутки до 570 мг/м в сутки (доза не должна превышать 800 мг) в таких случаях: прогрессирование болезни (на любой стадии) отсутствие достаточного гематологического ответа после 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа на лечение после 12 месяцев терапии потеря предварительно достигнутой гематологической и/или цитогенетического ответа. Пациенты подлежат пристальному контролю после повышения дозы, поскольку повышается частота возникновения побочных реакций при повышенных дозах.

Дозы при (Ph + ОЛЛ) для взрослых пациентов.

Рекомендуемая доза для пациентов с острый лимфобластный лейкоз (Ph + ОЛЛ) составляет 600 мг/сут. Пациенты подлежат пристальному контролю на любой фазе болезни.

Схема лечения: препарат эффективен и безопасен в дозе 600 мг/сут в комбинации с химиотерапией в фазе индукции, консолидации, при поддерживающей химиотерапии для взрослых пациентов с острый лимфобластный лейкоз (Ph + ОЛЛ). Продолжительность лечения может меняться при применении различных программ лечения, но длительная экспозиция имела более выраженный результат.

Взрослым пациентам с рецидивом заболевания или если Ph + ОЛЛ трудно поддается лечению, следует применять препарат в качестве монотерапии в дозе 600 мг/сут, что является безопасной и эффективной, и может продолжаться, пока есть прогрессирования заболевания.

Дозы при MDS/МПЗ.

Рекомендуемая доза для пациентов с МДС/МПЗ составляет 400 мг в сутки.

Продолжительность лечения в настоящее время завершено только одно клиническое исследование; лечение иматинибом продолжается до прогрессирования заболевания. На момент проведения анализа медиана продолжительности лечения составляла 47 месяцев (24 дня - 60 месяцев).

Дозы при ГЭС и ХЭЛ.

Рекомендуемая доза для пациентов с ГЭС/ХЭЛ составляет 100 мг/сут.

Увеличение дозы от 100 мг до 400 мг может быть рассмотрено для пациентов, у которых не наблюдается побочных реакций, и если ответ на лечение недостаточно эффективна.

Лечение может продолжаться, пока наблюдается улучшение состояния пациента.

Дозы при злокачественных опухолях стромы органов пищеварительного тракта.

Рекомендуемая доза для пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными опухолями стромы органов пищеварительного тракта составляет 400 мг/сут.

Целесообразность увеличения дозы от 400 мг до 600 мг или 800 мг в сутки может быть рассмотрена для пациентов, у которых не наблюдается побочных реакций, и если ответ на лечение недостаточно эффективна.

Продолжительность лечения. Лечение пациентов со злокачественными опухолями стромы органов пищеварительного тракта следует продолжать, пока заболевание прогрессирует. Медиана продолжительности лечения составляет 7 месяцев (от 7 дней до 13 месяцев). Эффект прекращения лечения после достижения ответа не изучался. Рекомендуемая доза для адъювантной терапии взрослых пациентов при резекции гиста составляет 400 мг/сут. Оптимальную продолжительность лечения не установлено. Продолжительность лечения в ходе клинических исследований, проводимых с целью обоснования применения препарата при этом показании, составляла 36 месяцев.

Дозы при DFSP.

Рекомендуемая доза для пациентов с дерматофибросаркомы (DFSP) составляет 800 мг/сут.

Коррекция дозы при появлении побочных реакций.

Негематологические побочные реакции.

Если при терапии появляются тяжелые негематологические побочные реакции, лечение следует прекратить до выяснения причин возникновения реакций. Лечение может быть восстановлен после выяснения и устранения причин, которые спровоцировали возникновение побочных реакций.

При уровне билирубина, что более чем в 3 раза выше верхней границы нормы, или повышении уровня печеночных трансаминаз более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы следует прекратить терапию к снижению превышение уровня билирубина <1,5 раза от верхней границы нормы и уровня трансаминаз до <2,5 раза от верхней границы нормы, после чего лечение может быть продолжено к снижению суточных доз. Для взрослых пациентов дозу необходимо уменьшить от 400 мг до 300 мг или от 600 мг до 400 мг, или от 800 мг до 600 мг, у детей от 340 до 260 мг /м2/сут.

Гематологические побочные реакции.

При развитии выраженной нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется уменьшить дозу препарата или прекратить лечение, как указано в нижеследующей таблице 1.

Особенности применения

При назначении иматиниба одновременно с другими препаратами существует потенциальный риск взаимодействия. Следует соблюдать осторожность при применении иматиниба с ингибиторами протеазы, азольными противогрибковыми средствами, некоторыми макролидами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), субстратами CYP3А4 с узким терапевтическим диапазоном (таким как циклоспорин, пимо эрготамин, диерготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин) или варфарином и другими производными кумарина.

При одновременном введении иматиниба с лекарственными средствами, индуцирующими CYP3A4 (например с дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, фенобарбиталом или обычным зверобоем), экспозиция иматиниба может значительно уменьшаться, потенциально повышая риск неэффекта. Таким образом, следует избегать одновременного применения сильных индукторов CYP3A4 и иматиниба.

Гипотиреоз

Клинические случаи гипотиреоза были зарегистрированы у пациентов после тиреоидэктомии, получающих заместительную терапию левотироксином во время лечения иматинибом. У таких пациентов следует тщательно контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ).

Гепатотоксичность

Метаболизм иматиниба осуществляется в основном в печени, и только 13% метаболизируется почками. У пациентов с печеночной дисфункцией (легкой, умеренной или тяжелой степени) следует тщательно контролировать уровень показателей периферической крови и печеночных ферментов. Следует иметь в виду, что пациенты с ГИСТ могут метастазировать в печень, что может привести к печеночной недостаточности.

Наблюдалось повреждение печени, включая печеночную недостаточность и некроз печени.

При комбинированной терапии иматинибом с высокими дозами химиотерапевтических препаратов наблюдались серьезные нарушения функции печени. Следует тщательно контролировать функцию печени в связи с тем, что иматиниб вместе с химиотерапией может вызвать ее дисфункцию.

Задержка жидкости

О случаях выраженной задержки жидкости (плевральный выпот, отек, отек легких, асцит, поверхностные отеки) сообщали примерно у 2,5% пациентов с впервые выявленной ХМЛ, применявших иматиниб. Потому рекомендуется регулярно проверять массу тела пациентов. В случае быстрого увеличения массы тела следует провести тщательное обследование пациента и при необходимости назначить соответствующие поддерживающие и терапевтические мероприятия. В ходе клинических исследований наблюдалась повышенная частота таких случаев у пациентов пожилого возраста и у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при применении иматиниба у пациентов с дисфункцией сердца.

Пациенты с заболеваниями сердца

Следует тщательно наблюдать пациентов с заболеваниями сердца, факторами риска сердечной недостаточности или почечной недостаточностью в анамнезе. Пациентов с любыми признаками и симптомами, свидетельствующими о сердечной или почечной недостаточности, следует тщательно обследовать и назначить соответствующую терапию.

У пациентов с гипереозинофильным синдромом (ГЭС) со скрытой инфильтрацией ГЭС-клеток в миокарде наблюдались единичные случаи кардиогенного шока/левожелудочковой дисфункции, связанные с ГЭС-дегрануляцией клеток до начала терапии иматинибом. Эти явления были обратимы при применении системных стероидов, мер по поддержанию кровообращения и временной отмене иматиниба. Побочные реакции со стороны сердца при применении иматиниба наблюдались нечасто. До начала терапии следует тщательно оценить пользу/риск терапии иматинибом в популяции ГЭС/ХЭЛ. Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания с генной реаранжировкой РТФР, возможно, были связаны с высоким уровнем эозинофилов. Пациентам с ГЭС/ХЭЛ и пациентам с МДС/МПЗ, связанным с высоким уровнем эозинофилов, до начала терапии иматинибом следует проконсультировать у кардиолога, провести им эхокардиограмму и определить уровень тропонина сыворотки крови. Если наблюдаются патологические реакции, рекомендуется наблюдение кардиолога и профилактическое применение системных стероидов (1-2 мг/кг) в течение 1-2 недель как сопутствующая терапии иматинибом на этапе начальной фазы лечения.

Желудочно-кишечные кровотечения

В ходе исследований у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСТ были зарегистрированы желудочно-кишечные и интратуморальные кровотечения. Исходя из имеющихся данных, отсутствуют факторы предрасположенности (например, размер опухоли и ее локализации, нарушение свертывания крови), которые увеличивали риск возникновения любого типа кровотечения у пациентов с ГИСТ. Поскольку увеличение кровоснабжения и склонность к кровотечению являются частью клинической картины и клинического течения ГИСТ, следует применять стандартную практику и процедуры для мониторинга и ведения всех пациентов с кровотечением.

Дополнительно были сообщения о сосудистых эктазиях антрального отдела желудка, редкая причина желудочно-кишечного кровотечения во время постмаркетингового наблюдения у пациентов с ХМЛ, ГЛЛ и другими заболеваниями. В случае необходимости можно рассмотреть вопрос о прекращении применения иматиниба.

Синдром лизиса опухоли

В связи с возможным возникновением синдрома лизиса опухоли рекомендуется коррекция клинически выраженной дегидратации и высоких уровней мочевой кислоты до начала терапии иматинибом.

Реактивация гепатита В

У пациентов, являющихся хроническими носителями вируса гепатита B, наблюдалась реактивация данного вируса после применения Bcr-Abl ингибиторов тирозинкиназы. В некоторых случаях отмечено развитие острой печеночной недостаточности или фульминантного гепатита, когда необходима трансплантация печени, иначе наступит летальное последствие.

Перед началом терапии иматинибом пациентов следует обследовать наличие HVB инфекции. Пациентам с положительным результатом серологического тестирования гепатита B (в т.ч. при активном инфекционном процессе) перед началом терапии и пациентам с положительным тестом на инфекцию HVB во время лечения следует консультироваться у специалистов по лечению заболеваний печени и инфекционного гепатита B. Состояние пациента является носителем вируса гепатита B, при необходимости лечение иматинибом следует тщательно контролировать на предмет развития признаков и симптомов активного инфекционного процесса, как во время терапии препаратом, так и в течение нескольких месяцев после ее окончания.

Фототоксичность

Следует уменьшить или избегать влияния прямых солнечных лучей из-за риска фототоксичности, связанного с применением иматиниба. Пациента следует информировать о таких мерах, как пользование защитной одеждой и нанесение солнцезащитного крема с высоким солнцезащитным фактором (SPF).

Тромботическая микроангиопатия

Ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL (ИТК) были ассоциированы с тромботической микроангиопатией (TMA), включая отчеты об частных случаях применения иматиниба. Если у пациента, получающего иматиниб, появляются лабораторные или клинические показатели, связанные с ТМА, лечение следует прекратить, и должна быть проведена тщательная оценка ТМА, включая активность ADAMTS13 и определение анти-ADAMTS13-антител. Если анти-ADAMTS13-антитела повышены в сочетании с низкой активностью ADAMTS13, лечение иматинибом продолжать не следует.

Лабораторные тесты

Во время терапии иматинибом необходимо регулярно проводить развернутый анализ крови. Лечение иматинибом пациентов с хроническим миелолейкозом связано с развитием нейтропении или тромбоцитопении. Однако возникновение этих видов цитопении зависит от стадии заболевания, в которой проводится лечение, и чаще возникает у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации или в фазе бластного криза по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе. Лечение иматинибом в случае возникновения нейтропении и тромбоцитопении можно прекратить или уменьшить дозу (см. «Способ применения и дозы»).

У пациентов, применяющих иматиниб, необходимо регулярно контролировать функцию печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза).

У пациентов с нарушением функции почек экспозиции иматиниба в плазме выше, чем у людей с нормальной почечной функцией, возможно, вследствие повышенного уровня в плазме альфа-кислого гликопротеина, белка, связывающегося с иматинибом. Пациентам с нарушением функции почек следует применять минимальную начальную дозу. Следует с осторожностью лечить пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. При непереносимости дозу следует уменьшить (см. «Способ применения и дозы»).

Долгосрочное лечение иматинибом может быть связано с клинически значимым снижением функций почек. Поэтому перед лечением иматинибом следует оценить функции почек и тщательно контролировать во время терапии, уделяя особое внимание пациентам с риском нарушения деятельности почек. Если наблюдаются нарушения почек, следует назначить соответствующий уход и лечение в соответствии со стандартными указаниями по лечению.

Дети

Сообщалось о случаях задержки развития у детей и детей препубертатного возраста, получавших иматиниб. Долгосрочное влияние длительного лечения иматинибом на развитие детей неизвестно. Таким образом, рекомендуется проводить тщательный контроль за развитием детей, получающих иматиниб.

Пациенты с терминальной стадией злокачественного процесса могут находиться в таком состоянии, при котором трудно оценить причинную связь побочных эффектов из-за наличия большого количества симптомов основного заболевания, его прогрессирования и одновременного назначения многих препаратов.

В ходе клинических исследований с участием пациентов с ХМЛ отмена препарата, связанная с нежелательными реакциями на препарат, наблюдалось у 2,4% впервые диагностированных пациентов, у 4% пациентов в поздней хронической фазе при неэффективности терапии интерфероном, у 4% пациентов в фазе акселерации после неэффективной терапии интерфероном и у 5% пациентов с бластным кризисом после неэффективной терапии интерфероном. В случае гиста исследуемый препарат был отменен из-за связанных с лекарственным средством побочные реакции у 4% пациентов.

Нежелательные реакции были подобными при всех показаниях, за исключением двух. У пациентов с ХМЛ наблюдалось больше случаев миелосупрессии, чем у пациентов с желудочно-кишечными стромальных опухолями, вероятно, в связи с основным заболеванием. В ходе исследования с участием пациентов с неоперабельными и/или метастатическими желудочно-кишечными стромальных опухолями у 7 (5%) пациентов развилась желудочно-кишечное кровотечение 3/4 степени согласно общим токсикологическим критериям (СТС), внутриопухолевые кровоизлияния (3 пациента) или и то, и другое (1 пациент). Место размещения опухоли ЖКТ может быть источником ШК кровотечений. ЖКТ и опухолевые кровотечения могут быть серьезными и иногда летальными. При обоих заболеваниях чаще всего (≥ 10%) сообщали о таких связанные с исследуемым препаратом нежелательные реакции как легкая тошнота, рвота, диарея, боль в животе, утомляемость, мышечные спазмы и высыпания. Поверхностный отек был частым во время всех исследований и описывался преимущественно как параорбитальный отек или отек нижних конечностей. Однако эти отеки редко были тяжелыми и могли лечиться с помощью диуретиков, других поддерживающих мер или уменьшением дозы иматиниба.

При применении иматиниба в сочетании с высокими дозами химиотерапии у пациентов с Ph + ОЛЛ наблюдались проявления токсического воздействия на печень в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии. Учитывая ограниченные данные по безопасности, побочные реакции у детей, о которых сообщалось ранее, сопоставимые с профилем безопасности у взрослых пациентов с Ph + ОЛЛ. Профиль безопасности для детей с Ph + ОЛЛ очень ограниченным, однако новой информации по безопасности выявлено не было.

Различные нежелательные реакции, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с поверхностным отеком или без, могут вместе быть описаны как задержка жидкости. Эти реакции можно обычно лечить путем временного приостановления приема иматиниба или с помощью диуретиков и других соответствующих поддерживающих мероприятий. Однако порой эти реакции могут быть серьезными или опасными для жизни, а некоторые реакции, развившиеся у пациентов с бластным кризисом, имели летальный исход (в клиническом анамнезе пациента были плевральный выпот, застойная сердечная недостаточность и почечная недостаточность). В ходе педиатрических клинических исследований не было особых, связанных с безопасностью препарата случаев.

Побочные реакции, возникавшие чаще, чем единичные случаи, классифицированы по классам систем органов и частоте с использованием условных обозначений: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, <1/10); нечасто (≥ 1/1000, <1/100) редко (≥ 1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), неизвестной частоты (невозможно установить по имеющимся данным).

Нежелательные реакции и их частота приведены в таблице 3.

Данные о превышении терапевтических доз ограничены. В случае передозировки больного нужно обследовать и лечить симптоматически.

Передозировка у взрослых.

У пациентов, получивших дозу от 1200 мг до 1600 мг (длительность применения колеблется от 1 до 10 дней), имели место: тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отек, припухлость, повышенная утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита.

У пациентов, которые применяли дозу от 1800 мг до 3200 мг (до 3200 мг каждый день в течение 6 дней): слабость, миалгия, повышение уровня креатинфосфокиназы, повышение уровня билирубина, желудочно-кишечный боль.

Сообщалось об одном случае применения дозы 6400 мг (однократно), при этом у пациента наблюдалась тошнота, рвота, боль в животе, пирексия, отек лица, уменьшение числа нейтрофилов, повышение уровня трансаминаз.

У пациентов, которые применяли дозу от 8 г до 10 г (однократно), наблюдались рвота и желудочно-кишечный боль.

Передозировка у детей.

У больного мальчика 3 лет, который принял дозу 400 мг, имели место тошнота, рвота, диарея и анорексия, у второго мальчика 3 лет, который принял дозу 980 мг, отмечалось снижение количества лейкоцитов и диарея.

Хранить при температуре от 5°C до 25°C.
Хранить в недоступном для детей месте.

Ингибитор протеинкиназы.