Ифосфамид Амакса раствор для инфузий 40 мг/мл 25 мл

По 25 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная жидкость, практически свободная от видимых частиц.

Ифосфамид неактивен in vitro и активируется in vivo преимущественно в печени благодаря микросомальным энзимам, трансформируясь в 4-гидрокси-ифосфамид, находящийся в равновесии со своим таутомером альдоифосфамидом. Альдоифосфамид спонтанно разлагается на акролеин и алкилирующий метаболит изоифосфамид-лост. Акролеин влечет за собой уротоксический эффект ифосфамида. Альтернативным методом метаболизма является окисление и деалкилирование боковых цепей хлорэтила.

Цитотоксический эффект ифосфамида является следствием взаимодействия между его алкилирующими метаболитами и ДНК. Преимущественная точка атаки – это фосфодиэфирные мостики ДНК. Результатом алкилирования является разрыв и сцепление поперечных связей нитей ДНК.

В клеточном цикле перенос через фазу G2 замедляется. Цитотоксический эффект не характерен для определенной фазы клеточного цикла, однако он характерен для клеточного цикла.

Нельзя исключать перекрестную резистентность, главным образом со структурно родственными цитостатическими веществами, такими как циклофосфамид, а также с другими алкилирующими веществами. С другой стороны, известно, что опухоли, которые могут быть резистентны к циклофосфамиду или рецидивировать после лечения циклофосфамидом, часто отвечают на лечение ифосфамидом.

Существует линейная связь между концентрацией в плазме крови и введенной дозой ифосфамида. Связывание с белками плазмы крови низкое. Объем распределения примерно соответствует объему жидкости всего организма. При внутривенном введении ифосфамид выявляется в органах и тканях спустя несколько минут.

Ифосфамид может проходить гематоэнцефалический барьер в неизмененном состоянии, в отношении активных метаболитов таких выводов пока не сделано. Нет подтвержденных данных о прохождении ифосфамида через плаценту или их экскреции в грудное молоко. Из-за тератогенности ифосфамида, подтвержденной исследованиями на животных, и его структурное сходство с циклофосфамидом следует ожидать, что ифосфамид также проходит через плаценту и экскретируется в грудное молоко.

Период полувыведения ифосфамида и его 4-гидроксиметаболита из плазмы крови составляет от 4 до 7 часов.

Ифосфамид и его метаболиты выводятся главным образом почками. При введении фракционной дозы 1,6-2,4 г/м2 поверхности тела/сут в течение трех дней подряд - 57 %, а при введении высокой однократной дозы 3,8-5 г/м2 поверхности тела - 80 % введенной дозы выводится в форме метаболитов или неизмененного ифосфамида в течение 72 часов. Количество выводимого неметаболизированного ифосфамида достигает 15 % и 53 % соответственно.

Антинеопластические средства. Алкилирующие соединения, аналоги азотистого иприта.

Код ATX L01A A06.

Плановое сопутствующее или последовательное применение других препаратов или методов лечения, которые могут увеличить вероятность или тяжесть токсических эффектов (вследствие фармакодинамических или фармакокинетических взаимодействий), требует проведения тщательной индивидуальной оценки ожидаемой пользы и рисков.

Состояние пациентов, получающих такие комбинации, следует тщательно контролировать по появлению признаков токсичности для обеспечения своевременного вмешательства.

Состояние пациентов, лечащихся ифосфамидом и препаратами, снижающими его активацию, следует контролировать по поводу потенциального снижения терапевтической эффективности и необходимости коррекции дозы препарата.

Следует принимать во внимание усиление миелотоксичности вследствие взаимодействия с другими цитостатическими препаратами или радиационной терапии, например с аллопуринолом или гидрохлоротиазидом.

В результате иммуносупрессивного эффекта ифосфамида следует ожидать снижения ответа на вакцины. При введении живых вакцин могут развиться вакциноиндуцированные инфекции.

Производные кумарина: увеличение МНО (международного нормализованного отношения) наблюдалось у пациентов, получавших ифосфамид и варфарин. Одновременное введение ифосфамида с варфарином может усилить антикоагулянтный эффект последнего и таким образом повысить риск кровоизлияния.

Одновременное применение нефротоксических препаратов, таких как цисплатин, аминогликозиды, ацикловир, карбоплатин или амфотерицин B может усилить нефротоксический эффект ифосфамида.

Кумулятивное воздействие на ЦНС может наблюдаться, если ифосфамид применяют одновременно, например, с противорвотными средствами, нейролептиками, транквилизаторами, наркотиками, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, трициклическими антидепрессантами или антигистаминными средствами. Указанные выше препараты следует применять с особой осторожностью при ифосфамидиндуцированной энцефалопатии, а по возможности вообще их отменить.

Лечение ифосфамидом может усилить гипогликемический эффект сульфонилмочевины.

Ифосфамид может усугубить проявления кожных реакций во время лучевой терапии.

Грейпфруты содержат вещество, которое может снизить активацию ифосфамида и, следовательно, его эффективность. По этой причине пациентам, получающим лечение ифосфамидом, следует избегать употребления грейпфрута или грейпфрутового сока.

Действующее вещество: ифосфамид;

1 мл раствора содержит 40 мг ифосфамида;

другие составляющие: динатрия фосфата дигидрат, натрия хлорид, кислота хлористоводородная концентрированная, вода для инъекций.

Ифосфамид может негативно влиять на способность управлять автотранспортом или другими механизмами как вследствие энцефалопатии, так и в связи с тошнотой и рвотой, особенно при одновременном применении с лекарственными средствами, действующими на ЦНС, или в случае употребления алкоголя.

Беременность

Было показано, что применение ифосфамида при органогенезе приводит к фетотоксическому эффекту у мышей, крыс и кроликов и, следовательно, может привести к повреждению плода при применении препарата беременным женщинам.

В каждом отдельном случае следует учитывать преимущества лечения и возможные риски для плода.

Если ифосфамид применяют во время беременности или если женщина беременеет во время применения этого препарата или после лечения, то пациентку следует проинформировать о потенциальной опасности для плода.

Кормление грудью

Ифосфамид проникает в грудное молоко и может вызвать развитие нейтропении, тромбоцитопении, снижение концентрации гемоглобина и появление диареи у детей. Ифосфамид противопоказан при кормлении грудью.

Согласно общепринятым схемам лечения детям и подросткам можно применять те же дозы, что рекомендованы для взрослых. При лечении ифосфамидом, особенно при длительном лечении, необходимо поддерживать достаточный диурез и регулярно контролировать функцию почек. Дети до 5 лет могут быть более чувствительны к токсичности, обусловленной ифосфамидом, чем дети старшего возраста или взрослые. Сообщалось о случаях серьезной нефротоксичности, что приводит к развитию синдрома Фанкони. О прогрессивных канальцевых повреждениях, вызывающих потенциально изнурительную гипофосфатемию и рахит, сообщалось редко, но их следует принимать во внимание.

Данные, полученные из рандомизированных контролируемых клинических исследований, содержат ограниченную информацию о применении детям.

Опухоли яичек

В составе комбинированной химиотерапии пациентов с распространенными опухолями II-IV стадии согласно классификации TNM (международная классификация злокачественных опухолей) (семином и несемином), недостаточно реагировали или вообще не реагировали на первичную химиотерапию.

Цервикальная карцинома (карцинома шейки матки)

Палиативная комбинированная химиотерапия цисплатином/ифосфамидом (без дополнительных комбинированных препаратов) карциномы шейки матки IV B стадии по классификации Международной федерации акушерства и гинекологии (FIGO) (если проведение радикального лечения хирургическим путем или лучевой терапии невозможно.

Рак молочной железы

Как паллиативная терапия распространенного резистентного или рецидивирующего рака молочной железы.

Немелкоклеточная бронхиальная карцинома

В качестве монотерапии или в составе комбинированной химиотерапии пациентов с неоперабельными или метастатическими опухолями.

Мелкоклеточная бронхиальная карцинома

В составе комбинированной химиотерапии.

Саркома мягких тканей (включая остеосаркому и рабдомиосаркому)

В качестве монотерапии или в составе комбинированной химиотерапии рабдомиосаркомы или остеосаркомы в случае неэффективности стандартного лечения. Как монотерапия или в составе комбинированной химиотерапии других сарком мягких тканей при неэффективности хирургической и лучевой терапии.

Саркома Юинга

В составе комбинированной химиотерапии при неэффективности первичной цитостатической терапии.

Неходжкинская лимфома

В составе комбинированной химиотерапии пациентов с высокозлокачественными неходжкинскими лимфомами недостаточно реагировали или вообще не реагировали на первичную терапию. В составе комбинированной терапии пациентов с рецидивирующими опухолями.

Болезнь Ходжкина

Для лечения пациентов с болезнью Ходжкина, прежде всего с прогрессирующим течением или в начале рецидива (длительность полной ремиссии менее одного года), после неудачного проведения первичной химиотерапии или радиохимиотерапии в рамках установленных режимов комбинированной химиотерапии, таких как протокол MINE.

Ифосфамид противопоказан пациентам:

• с гиперчувствительностью к ифосфамиду или к любому из его метаболитов и другим компонентам лекарственного средства;
• с тяжелым нарушением функции костного мозга (особенно пациентам, предварительно проходившим лечение цитотоксическими препаратами и/или радиационную терапию);
• с воспалением мочевого пузыря (циститом);
• с нарушением функции почек и/или обструкцией мочевыводящих путей;
• с острыми инфекциями;
• в период беременности и кормления грудью.

Ифосфамид должен вводить только опытный врач-онколог.

Доза и длительность лечения, а также интервалы между курсами лечения зависят от показаний, схемы комбинированного лечения, индивидуальных потребностей пациента с учетом общего состояния здоровья, функции органов и картин крови.

В случае комбинирования с другими препаратами с аналогичной токсичностью может потребоваться снижение дозы препарата или расширение интервалов между проведением лечения.

Если есть соответствующие показания применения препаратов, стимулирующих гемопоэз (колониестимулирующие факторы и эритропоэстимулирующие препараты), возможно для уменьшения риска развития миелосупрессивных осложнений. О потенциальном взаимодействии препарата с колониестимулирующим фактором гранулоцитов (G-CSF) и колониестимулирующим фактором гранулоцитов и макрофагов (GM-CSF) см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

В целях ускорения диуреза для снижения риска развития ротелиальной токсичности в организм во время или сразу после введения препарата должно поступать (внутренне или в виде инфузии) адекватное количество жидкости (см. раздел «Особенности применения»).

Для профилактики геморрагического цистита и фосфамида необходимо применять в сочетании с препаратом месна.

Рекомендуемые дозы

Фракционное применение лекарственного средства наиболее распространено для проведения монотерапии взрослым пациентам.

Фракционное введение: 1,2-2,4 г/м2 поверхности тела (до 60 мг/кг массы тела) в сутки в течение 5 дней в виде внутривенной инфузии.

Вводят путем внутривенной инфузии в течение периода от 30 минут до 2 часов в зависимости от объема введения.

Пролонгированная инфузия: 5 г/м2 поверхности тела (= 125 мг/кг массы тела) в виде высокой однократной дозы обычно вводят путем 24-часовой пролонгированной инфузии.

Общая доза цикла не должна превышать 8 г/м2 поверхности тела (= 200 мг/кг массы тела). По сравнению с фракционным введением введение ифосфамида в виде высокой однократной дозы может привести к более тяжелой гематологической, урологической, нефрологической и ЦНС-токсичности.

Готовый к применению раствор ифосфамида не должен превышать 4% концентрации. При применении ифосфамида, как и в случае с другим цитостатическим препаратом, необходимо проводить анализ крови перед каждым циклом химиотерапии и в промежутках между циклами. В зависимости от результатов анализа крови может быть необходима коррекция доз лекарственного средства.

Циклы терапии можно повторять каждые 3-4 недели. Интервалы между циклами зависят от обновления картины крови, а также от устранения побочных реакций или сопутствующих симптомов.

Необходимо регулярно производить анализ крови, контролировать показатели функции почек, проверять состояние мочевыводящих путей, а также проводить исследования мочи. Возможно применение противорвотных лекарственных средств, принимая во внимание все возможные нежелательные воздействия препаратов на ЦНС при их применении в сочетании с ифосфамидом. В случае появления лихорадки и/или развития лейкопении для профилактики следует назначить антибиотики и/или противогрибковые средства. Нужно уделять особое внимание гигиене полости рта.

При длительном лечении ифосфамидом необходимо поддерживать достаточный диурез и регулярно контролировать функцию почек. Это касается, в частности, детей. В случае появления нефропатии, если лечение ифосфамидом продолжается, возможно развитие необратимого повреждения почек. Необходимо провести оценку соотношения рисков и преимуществ лечения. Осторожно следует применять препарат пациентам с удаленной почкой, пациентам с нарушениями функции почек и пациентам, предварительно получавшим нефротоксические препараты, такие как цисплатин. У таких пациентов частота случаев и интенсивность миелотоксичности, нефротоксичности и церебральной токсичности могут быть увеличены.

Из-за своего алкилирующего эффекта ифосфамид является мутагенным и потенциально канцерогенным веществом. Поэтому контакта с кожей и слизистыми следует избегать.

Инфекции и инвазии: часто - инфекции.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - миелосупрессия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны обмена веществ: часто - анорексия.

Со стороны нервной системы: очень часто - нейротоксичность в отношении ЦНС; нечасто - периферическая нейропатия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - кардиотоксичность, артериальная гипотензия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота; нечасто - диарея, стоматит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности ферментов печени (АЛТ, ACT, ЩФ, ЛГД и ГГТ), повышение концентрации билирубина, желтушность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция; очень редко - дерматит, папулезная сыпь.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - геморрагический цистит, дизурия, частое мочеиспускание и другие симптомы воспаления мочевого пузыря (кровь в моче, болезненное мочеиспускание), нарушение функции почек (повышение концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови, снижение клиренса креатинина, глюкозурия), протеинурия; метаболический ацидоз.

Общие реакции: часто - флебит, нейтропеническая лихорадка; нечасто - повышенная утомляемость; частота неизвестна - дисфория.

Специфический антидот ифосфамида неизвестен, так как каждый раз при его применении следует соблюдать особую осторожность. Таким образом, при лечении любой передозировки с целью суицида или случайной передозировки, или интоксикации показан быстрый гемодиализ.

Серьезные последствия передозировки включают проявления дозозависимой токсичности, такие как токсическое воздействие на ЦНС, нефротоксичность, миелосупрессия и воспаление слизистой. Тяжесть и длительность миелосупрессии зависят от степени передозировки.

Пациенты, получившие избыточную дозу лекарственного средства, должны находиться под наблюдением по развитию признаков токсичности. При тяжелой нейтропении следует провести профилактику инфекций с помощью антибиотиков. В случае тромбоцитопении следует обеспечить замену тромбоцитов в соответствии с необходимостью. Для предотвращения или ограничения уротоксических состояний необходима уропротекция с помощью месны. В случае энцефалопатии, индуцированной ифосфамидом, можно рассмотреть применение метиленового синего.

Примечание. Никакого риска повреждения тканей в результате случайного паравенозного введения препарата нет, поскольку цитотоксический эффект ифосфамида происходит только после его активации в печени.

Хранить в холодильнике (2–8 °C) в недоступном для детей месте.

После открытия флакона утилизируйте неиспользуемые остатки.

Срок годности после разведения

Ифосфамид Амакса, раствор для инфузий, приготовленный для использования с 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы, химически и физически стабилен в течение 4 дней при хранении в холодильнике (2-8°C) и при комнатной температуре .

С микробиологической точки зрения готовое к использованию лекарственное средство необходимо использовать немедленно. Если готовое к использованию лекарственное средство не было использовано немедленно, ответственность за продолжительность и условия его хранения несет пользователь (кроме случаев, когда разведение проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях).

Ифосфамид – цитостатическое вещество из группы оксазафосфоринов. Химически он сродни азотистому иприту и является синтетическим аналогом циклофосфамида.