Ибранс 125 мг N21 капсулы

По 7 капсул в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Капсулы.

Основные физико-химические свойства:

капсулы по 75 мг:

непрозрачные жесткие капсулы размера № 2 с корпусом светло-оранжевого цвета (с надписью белого цвета «PBC 75») и крышкой светло-оранжевого цвета (с надписью белого цвета «Pfizer»); капсула содержит порошок от почти белого до желтого цвета;

капсулы по 100 мг:

непрозрачные жесткие капсулы размера № 1 с корпусом светло-оранжевого цвета (с надписью белого цвета «PBC 100») и крышкой карамельного цвета (с надписью белого цвета «Pfizer»); капсула содержит порошок от почти белого до желтого цвета;

капсулы по 125 мг:

непрозрачные жесткие капсулы размера № 0 с корпусом карамельного цвета (с надписью белого цвета «PBC 125») и крышкой карамельного цвета (с надписью белого цвета «Pfizer»); капсула содержит порошок от почти белого до желтого цвета.

Механизм действия

Палбоциклиб является высокоселективным, обратимым ингибитором циклинзависимой киназы (CDK) 4 и 6. Циклины D1 и CDK4/6 являются компонентами многих нисходящих сигнальных путей, которые активируют клеточную пролиферацию.

Фармакодинамические эффекты

Из-за угнетения CDK4/6 п албоциклиб снижает пролиферацию клеток, блокируя переход клеток от фазы G1 к фазе S клеточного цикла. Тестирование палбоциклиба на линиях клеток рака молочной железы с идентифицированным молекулярным профилем показали высокую активность против люминального рака молочной железы, особенно ER-положительного рака молочной железы . В протестированных клеточных линиях утрата ретинобластомы (Rb) была связана с утратой активности палбоциклиба. Имеющиеся клинические данные представлены в разделе о клинической эффективности и безопасности. Механистический анализ показал, что комбинация палбоциклиба и антиэстрогенов приводит к повышению реактивации Rb из-за угнетения фосфорилирования Rb, что, в свою очередь, приводит к снижению сигнала E2F и к увеличению задержки роста. In vivo исследования на модели ксенотрансплантата ER-положительного рака молочной железы (HBCx-34) показали, что одновременное применение палбоциклиба и летрозола дополнительно усиливает торможение фосфорилирования Rb, нисходящего сигналирования и роста опухоли в зависимости от дозы. Идет изучение значения экспрессии Rb для активности палбоциклиба на свежих образцах опухолей.

Электрофизиология сердца

Влияние палбоциклиба на интервал QT, корректируемое в соответствии с частотой сердечных сокращений (QTc), оценивали с использованием электрокардиограммы (ЭКГ), подобранной по времени, путем оценки изменений по сравнению с исходными значениями и соответствующих фармакокинетических данных, полученных у 77 пациентов с распространенным раком молочной железы. Палбоциклиб не продлевал QTc в клинически значимых пределах при применении рекомендуемой дозы 125 мг один раз в день (режим 3/1)

Клиническая эффективность и безопасность

Рандомизированное исследование 3 фазы PALOMA-2: Ибранс в комбинации с летрозолом

Эффективность применения палбоциклиба в сочетании с летрозолом по сравнению с применением летрозола и плацебо оценивали в международном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании с параллельными группами, проведенном при участии женщин с ER-положительным, HER2-отрицательным местом. или лучевой терапии в лечебных целях, или с участием женщин с метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших системного лечения распространенного заболевания.

В целом 666 женщин в период после менопаузы было рандомизировано 2:1 в группу лечения палбоциклибом и летрозолом или плацебо и летрозолом и стратифицировано по локализации заболевания (висцеральное по сравнению с невисцеллярным), периодом без признаков заболевания с момента окончания (нео)адъювантной терапии. к рецидиву заболевания (метастазы de novo ≤12 месяцев по сравнению с метастазами de novo >12 месяцев), а также по типу предварительной (нео)адъювантной противоопухолевой терапии (наличие предварительной гормональной терапии по сравнению с отсутствием предыдущей гормональной терапии). Пациенты с прогрессирующим, симптоматическим, висцеральным заболеванием с риском опасных для жизни осложнений в краткосрочной перспективе (в том числе больные с массивным неконтролируемым выпотом [плевры, перикарда, брюшины], легочным лимфангитом и поражением печени более чем на 50 %) в исследовании.

Пациенты продолжали получать назначенное лечение к объективному прогрессированию заболевания, ухудшению симптомов, неприемлемой токсичности, смерти или отзыву согласия участия в исследовании. Перекрестное изменение лечения в группах не разрешалось.

Пациенты были тщательно распределены по начальным демографическим и прогностическим характеристикам в группу лечения палбоциклибом и летрозолом и группу лечения плацебо и летрозолом. Медиана возраста пациентов, включенных в это исследование, составляла 62 года (диапазон 28-89), 48,3% пациентов получали химиотерапию и 56,3% получали антигормональную терапию в составе (нео)адъювантного лечения до диагностирования распространенного рака молочной железы, а 37,2% пациентов не получали никакой предварительной системной терапии в составе (нео)адъювантного лечения. У большинства пациентов (97,4%) были метастазы в исходном состоянии, 23,6% пациентов имели только костное заболевание и 49,2% пациентов имели висцеральное заболевание.

Первоначальной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП), определенная по критериям оценки ответа у пациентов с солидными опухолями (RECIST) v1.1, по оценке исследователя. Вторичные конечные точки эффективности включали объективный ответ, клинический ответ, безопасность и изменение качества жизни.

Исследование достигло своей основной цели – установление улучшения выживаемости без прогрессирования заболевания. Наблюдаемое отношение рисков составляло 0,576 (95% доверительный интервал [ДИ] : 0,46, 0,72) в пользу применения палбоциклиба и летрозола, р-значение <0,000001 одностороннего стратифицированного логрангового критерия. Медиана ВБП у пациентов группы применения палбоциклиба и летрозола составила 24,8 месяца (95% ДИ : 22,1, НО) и 14,5 месяца (95% ДИ: 12,9, 17,1) у пациентов группы применения плацебо и летрозола.

Данные исследования PALOMA-2 по эффективности приведены в таблице 1.

Таблица 1. Результаты исследования PALOMA-2 по эффективности ( популяция пациентов с назначенным лечением, получивших хотя бы одну дозу препарата (Intent-to-Treat) )

N – количество пациентов ; ДИ – доверительный интервал ; НО – не поддается оценке.

Вторичные конечные точки эффективности на основании подтвержденных и неподтвержденных ответов согласно RECIST 1.1.

Были проведены серии анализов ВБП внутри подгрупп на основании прогностических факторов и начальных характеристик для исследования внутренней стабильности эффекта лечения. Снижение риска прогрессирования заболевания или смерти в пользу группы применения палбоциклиба и летрозола наблюдалось во всех отдельных подгруппах пациентов, определяемых факторами стратификации и начальными характеристиками . Эффект был наглядным у пациентов с висцеральными метастазами (соотношение рисков (ср.) 0,67 [95% ДИ: 0,50; 0,89], медиана выживаемости без прогрессирования [мВБП] 19,2 месяца по сравнению с 12,9 месяца) , у пациентов без висцеральных метастаз (ср 0,48 [95% ДИ: 0,34; 0,67], мВБП не достигнута [НД] против 16,8 месяца) и у пациентов только с костным заболеванием (СР 0,36 [95% ДI: 0,22; 0,59], мВБП НД против 11,2 месяца) или без костного заболевания ( ср. 0,65 [95 % ДИ: 0,51;0,84], мВБП 22,2 месяца против 14,5 месяца ). Кроме того, наблюдалось снижение риска прогрессирования заболевания или смерти в группе применения палбоциклиба и летрозола у 512 пациентов, опухоли которых дали положительный результат в отношении экспрессии белка Rb при иммуногистохимии (ИГХ) (СР 0,531 [95 % ДИ : 0,42; 0,6; , мВБП 24,2 месяца против 13,7 месяца ).Снижение риска прогрессирования заболевания или смерти в пользу группы применения палбоциклиба и летрозола не было статистически значимым у 51 пациента с отрицательным результатом опухоли в отношении экспрессии белка Rb, определяемого с помощью ИГХ (СР 0,675 [95 % ДИ: 0,31; 1,48 мВБП НД против 18,5 месяца).

Дополнительные показатели эффективности (объективный ответ и время первого ответа опухоли), которые оценивались в подгруппах пациентов с висцеральным заболеванием или без него, показаны в таблице 2.

Таблица 2. Результаты исследования PALOMA-2 по эффективности при висцеральном и невисцеральном заболевании ( пациенты Intent-to-Treat )

N – количество пациентов; ДИ – доверительный интервал; ОВ – объективный ответ на основании подтвержденных и неподтвержденных ответов в соответствии с RECIST 1.1.; ЧПВ – время до первого ответа опухоли.

Рандомизированное исследование 3 фазы PALOMA-3: Ибранс в комбинации с фулвестрантом

Эффективность применения палбоциклиба в сочетании с фулвестрантом по сравнению с применением фулвестранта и плацебо оценивали в международном рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании с параллельными группами, проведенном при участии женщин с HR-положительным, HER2-отрицательным местно распространенным раком с лечебной целью или с участием женщин с метастатическим раком молочной железы независимо от статуса менопаузы, у которых прогрессировало заболевание после ранее проведенной гормональной терапии в составе (нео) адъювантной терапии или при метастазах .

В общей сложности 521 женщина в период пре/пери- и постменопаузы с прогрессированием заболевания в течение 12 месяцев или после завершения адъювантной гормональной терапии, или в течение 1 месяца или после завершения предварительной гормональной терапии распространенного заболевания было рандомизировано в соотношении 2:1 к группе применения палбоциклиба и фулвестранта или плацебо и фулвестранта. Пациентки были стратифицированы по задокументированной чувствительности к предыдущей гормональной терапии, статусу менопаузы на момент включения в исследование (в период пре/пери- или постменопаузы) и метастазов во внутренние органы. Женщины в период пре/перименопаузы получали агонистом ЛГРГ гозерелин. Пациенты с прогрессирующим/метастатическим, симптоматическим, висцеральным заболеванием с риском опасных для жизни осложнений в краткосрочной перспективе (в том числе больные с массивным неконтролируемым выпотом [плевры, перикарда, брюшины], легочным лимфангитом и поражением печени более чем) вовлечены в исследование.

Пациенты продолжали получать назначенное лечение до объективного прогрессирования заболевания, ухудшения симптомов, неприемлемой токсичности, смерти или отзыва согласия на участие в исследовании. Перекрестное изменение лечения в группах не разрешалось.

Пациенты были тщательно распределены по начальным демографическим и прогностическим характеристикам в группу палбоциклиба и фулвестранта и группу плацебо и фулвестранта. Медиана возраста включенных в исследование пациентов составляла 57 лет (диапазон от 29 до 88). Большинство участников исследования принадлежали к европеоидной расе, имели зарегистрированную чувствительность к предыдущей гормональной терапии и были в периоде постменопаузы. Приблизительно 20% пациентов были в периоде пре/перименопаузы. Все пациенты предварительно получали системную терапию, и большинство пациентов каждой группы лечения предварительно получали химиотерапию по поводу первоначального диагноза. Более половины пациентов (62%) имели функциональный статус по ECOG PS 0 , у 60% пациентов были метастазы во внутренние органы и 60% пациентов получили более 1 предварительной гормональной терапии по поводу первичного диагноза.

Первоначальной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования заболевания, определяемого по критериям RECIST 1.1, по оценке исследователя. Дополнительные анализы ВБП были определены на основании оценки независимой центральной радиологической экспертизы . Вторичные конечные точки включали объективный ответ, клинический ответ, общую выживаемость, безопасность и время до ухудшения симптомов по конечной точке интенсивности боли.

Исследование достигло своей основной конечной точки – длительной СБП по оценкам исследователя при промежуточном анализе 82% запланированных данных СБП; результаты были выше определенного предела эффективности Хейбиттла-Пето (α=0,00135), демонстрируя статистически значимое удлинение выживаемости без прогрессирования заболевания и клинически значимый эффект лечения.

Более подробная информация об эффективности приведена в таблице 3.

Таблица 3. Результаты эффективности – исследование PALOMA-3 (по оценке исследователя, пациенты Intent-to-Treat )

N – количество пациентов; ДИ – доверительный интервал; НО – не поддается оценке;

Вторичные конечные точки эффективности на основании подтвержденных и неподтвержденных ответов согласно RECIST 1.1.

Снижение риска прогрессирования заболевания или смерти в пользу группы применения палбоциклиба и фулвестранта наблюдалось во всех подгруппах пациентов, определенных по показателям стратификации и начальным характеристикам.

Эффект был показательным среди женщин в пре/перименопаузе (ср. 0,46 [95 % ДИ: 0,28; 0,75]) и женщин в постменопаузе (ср. 0,52 [95 % ДИ: 0,40; 0,66]) ), а также у пациентов с метастазами во внутренние органы (НС 0,50 [95% ДИ: 0,38; 0,65]) и пациентов без метастаз во внутренние органы (НС 0,48 [95% ДИ: 0,33 ;0,71]). Польза также наблюдалась независимо от линий предварительной терапии при наличии метастазов, при 0 (ср 0,59 [95 % ДИ: 0,37; 0,93]), 1 (ср 0,46 [95 % ДИ: 0,32; 0,64]), 2 (ср 0,48 [95 % ДИ: 0,30; 0,76]) или ≥3 линий (ср. 0,59 [95 % ДИ: 0,28; 1,22]). Дополнительные показатели эффективности (ОВ и ЧПУ), которые оценивались в подгруппах пациентов с висцеральным заболеванием или без него, показаны в таблице 4.

Таблица 4. Результаты исследования PALOMA-3 по эффективности при висцеральном и невисцеральном заболевании ( пациенты Intent-to-Treat )

N – количество пациентов; ДИ – доверительный интервал; OВ = объективный ответ на основании подтвержденных и неподтвержденных ответов в соответствии с RECIST 1.1; ЧПВ – время до первого ответа опухоли

Была собрана информация о симптомах, о которых сообщали пациенты, и проведена общая оценка качества жизни с использованием анкеты, разработанной Европейской организацией исследований и лечения рака EORTC QLQ-C30, и модуля для рака молочных желез EORTC QLQ-BR23. В общей сложности 335 пациентов из группы применения палбоциклиба и фулвестранта и 166 пациентов из группы монотерапии фулвестрантом ответили на анкету в начале исследования и по крайней мере во время 1-го визита после начала.

Время до ухудшения было заранее установлено как время между начальным уровнем боли и первым возникновением увеличения 10 баллов по сравнению с начальным состоянием по шкале болевого симптома . Включение палбоциклиба в схему лечения фулвестрантом значительно задерживая время до ухудшения симптомов боли по сравнению с применением плацебо и фулвестранта (в среднем 8,0 месяца по сравнению с 2,8 месяца, СР 0,64 [95% ДИ: 0,49; 0,85 ];p<0,001).

Европейское агентство оценки лекарственных средств отклонило требование предоставлять результаты исследований препарата Ибранс во всех субпопуляциях педиатрических пациентов при лечении рака молочной железы (см. информацию о применении детям в разделе «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика палбоциклиба оценивалась у пациентов с солидными опухолями, в том числе с распространенным раком молочной железы, и у здоровых добровольцев.

Абсорбция

Среднее значение C _max палбоциклиба достигается через 6–12 ч после перорального применения. Средняя абсолютная биодоступность палбоциклиба после перорального применения 125 мг составляет 46%. При применении доз в диапазоне от 25 до 225 мг площадь под кривой (AUC) и C _max возрастали в целом пропорционально дозе. Равновесное состояние достигалось в течение 8 сут после применения препарата один раз в сутки. При повторяющемся применении один раз в сутки палбоциклиб накапливался со средним коэффициентом кумуляции 2,4 (диапазон 1,5-4,2).

Воздействие пищи

Абсорбция и экспозиция палбоциклиба при применении натощак были очень низкими примерно у 13% пациентов. Прием пищи повышал экспозицию палбоциклиба в этой небольшой подгруппе пациентов, но не приводил к клинически значимым изменениям экспозиции палбоциклиба у остальных пациентов.

По сравнению с применением палбоциклиба утром натощак, средние значения AUC _inf и C _max палбоциклиба увеличились на 21% и 38% при приеме в пищу с высоким содержанием жира, на 12% и 27% при применении с пищей с низким содержанием жира и на 13%. 24%, если пищу с умеренным содержанием жира принимали за 1 ч до и через 2 ч после применения дозы палбоциклиба. Кроме того, прием пищи значительно снизил межсубъектную и внутрисубъектную вариабельность экспозиции палбоциклиба. На основании этих результатов палбоциклиб следует применять во время еды.

Распределение

Связывание палбоциклиба с белками плазмы крови in vitro составляет ~85% независимо от концентрации препарата. Среднее значение индекса фракции неизмененного палбоциклиба (fu) в плазме крови человека in vivo повышалось инкрементально при ухудшении функции печени. Четкая зависимость между средним значением индекса фракции неизмененного палбоциклиба (f _u ) в плазме крови человека in vivo и ухудшением функции почек не установлена. In vitro поглощение палбоциклиба в гепатоцитах человека происходит главным образом с помощью пассивной диффузии. Палбоциклиб не является субстратом OATP1B1 и OATP1B3.

Биотрансформация

Исследования in vivo и in vitro показали, что у человека палбоциклиб метаболизируется в печени. После перорального однократного применения [ ¹⁴ C] палбоциклиба в дозе 125 мг у человека основными метаболическими путями палбоциклиба были окисление и сульфирование, а вспомогательными путями – ацилирование и глюкуронирование. Палбоциклиб в плазме крови был основным циркулирующим веществом, высвободившимся из лекарственного средства.

Большая часть препарата была выведена посредством метаболитов. В кале основным метаболитом лекарственного средства был конъюгат сульфаминовой кислоты и палбоциклиба, на него приходилось 25,8% дозы. Исследования in vitro с применением гепатоцитов человека, печеночных цитозольных и фракций S9 и рекомбинантных ферментов сульфотрансферазы (SULT) продемонстрировали, что в основном CYP3A и SULT2A1 участвуют в метаболизме палбоциклиба.

Вывод

Среднее геометрическое мнимого общего клиренса (CL/F) палбоциклиба составляло 63 л/ч, и среднее геометрическое период полувыведения из плазмы крови составило 28,8 часа у пациентов с распространенным раком молочной железы. У 6 здоровых добровольцев мужского пола, получивших однократную пероральную дозу [ ¹⁴ C] палбоциклиба, в среднем 92% примененной радиоактивной дозы было выведено в течение 15 суток преимущественно с калом (74% дозы), 17% дозы – с мочой. Выведение неизмененного палбоциклиба с калом и мочой составило 2% и 7% от введенной дозы соответственно.

In vitro палбоциклиб не является ингибитором CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 и 2D6, не является индуктором CYP1A2, 2B6, 2C8 и 3A4 в клинически значимых концентрациях.

Оценка, проводимая in vitro , продемонстрировала, что палбоциклиб имеет низкий потенциал ингибирования активности транспортера органических анионов (OAT)1, OAT3, транспортера органических катионов (OCT)2, транспортного полипептида органических анионов (OATP)1B1, OATP1B3 BSEP) в клинически значимых концентрациях.

Особые популяции

Возраст, пол и масса тела

По результатам популяционного анализа фармакокинетики у 183 пациентов с раком (50 мужчин и 133 женщины в возрасте от 22 до 89 лет и с массой тела в диапазоне от 38 до 123 кг) пол не влиял на экспозицию палбоциклиба, возраст и масса тела не оказывали клинически важного влияния на экспозицию палбоциклиба.

Дети

Фармакокинетика палбоциклиба у пациентов ≤ 18 лет не оценивалась.

Нарушение функции печени

Данные полученные в исследовании фармакокинетики с участием субъектов с разными уровнями функции печени свидетельствуют о снижении экспозиции неизмененного палбоциклиба (неизмененный AUC _inf ) на 17% у субъектов с легким нарушением функции печени (класс А по Чайлд-Пью), и повышение на 34% и 77% у субъектов с умеренным (класс В по Чайлд-Пью) и тяжким (класс С по Чайлд-Пью) нарушением функции печени, соответственно, по сравнению с субъектами с нормальной функцией печени. Максимальное значение экспозиции неизмененного палбоциклиба. C _max) повышалось на 7%, 38% и 72% при легком, умеренном и тяжелом нарушении функции печени соответственно по сравнению с субъектами с нормальной функцией печени. Дополнительно, по результатам популяционного анализа фармакокинетики с участием 183 пациентов с распространенным раком, из которых у 40 пациентов была легкая степень нарушения функции печени по классификации Национального института рака ( NCI ) (общий билирубин ≤ верхней границы нормы и аспартатаминотрансфераза или общий билирубин >1,0 до 1,5 верхнего предела нормы и любой АСТ), легкая степень нарушения функции печени не влияла на ф армакокинетику палбоциклиба.

Нарушение функции почек

Данные, полученные в исследовании фармакокинетики с участием субъектов с различными уровнями функции почек, свидетельствуют о повышении общей экспозиции палбоциклиба ( AUC _inf) на 39%, 42% и 31% при легком (60 мл/мин ≤ клиренс креатинина < 90 мл/мин), умеренном (30 мл/мин ≤ клиренс креатинина <60 мл/мин) и тяжелом (клиренс креатинина < 30 мл/мин) нарушении функции почек, соответственно, по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ˃ 90 мл/ мин). Максимальное значение экспозиции палбоциклиба ( C _max) повышалось на 17%, 12% и 15% при легком, умеренном и тяжелом нарушении функции почек соответственно по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек. Дополнительно, по результатам популяционного анализа фармакокинетики с участием 183 пациентов с распространенным раком, из которых у 73 пациентов была легкая степень нарушения функции почек и у 29 пациентов была умеренная степень нарушения функции почек, легкая и умеренная степень нарушения функции почек не влияла на фармакокинетику. Фармакокинетика палбоциклиба не исследовалась у пациентов, нуждающихся в гемодиализе.

Этническая принадлежность

В исследовании фармакокинетики при участии здоровых добровольцев значения AUC _inf и C _max палбоциклиба после применения одной дозы перорально были на 30% и 35% выше у добровольцев из Японии по сравнению с таковыми у добровольцев неазиатского происхождения. Однако данные наблюдения не воспроизводились закономерно в последующих исследованиях с участием пациентов из Японии и Азии с раком молочной железы при применении нескольких доз. Основываясь на анализе кумулятивной фармакокинетики, данных по безопасности и эффективности среди монголоидной и немонголоидной популяций, корректировка дозы для пациентов монголоидной расы не считается необходимой.

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Код ATX L01X E33.

Палбоциклиб метаболизируется главным образом посредством CYP3A и фермента сульфотрансферазы SULT2A1. In vivo палбоциклиб является слабым ингибитором CYP3A, активность которого меняется во времени.

Влияние других препаратов на фармакокинетику палбоциклиба

Воздействие ингибиторов CYP3A

Одновременное многократное применение дозы итраконазола 200 мг в день и однократное применение 125 мг палбоциклиба повышает общую экспозицию (AUC _inf ) и максимальную концентрацию (C _max ) палбоциклиба приблизительно на 87% и 34% соответственно по сравнению с однократным применением дозы препарата.

Следует избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP3A, в том числе с кларитромицином, индинавиром, итраконазолом, кетоконазолом, лопинавиром/ритонавиром, нефазодоном, нелфинавиром, внеконазолом, саквинавиром, телапревиром, теликонмиутром, в гликонмиутом.

При применении со слабыми или умеренными ингибиторами CYP3A коррекция дозы не требуется.

Воздействие индукторов CYP3A

Одновременное применение многократных доз 600 мг рифампина и разовой дозы палбоциклиба 125 мг снижало показатели AUC _inf и C _max палбоциклиба на 85% и 70% соответственно по сравнению с монотерапией палбоциклибом в дозе 125 мг.

Следует избегать одновременного применения с мощными индукторами CYP3A, в том числе с карбамазепином, энзалутамидом, фенитоином, рифампином и зверобоем продырявленным.

Совместное многократное применение умеренного индуктора CYP3A модафинила в дозе 400 мг и разовой дозы препарата Ибранс 125 мг снижало AUC _inf и C _max палбоциклиба примерно на 32% и 11% соответственно по сравнению с однократным применением дозы препарата Ибранс 125 мг. При одновременном применении с умеренными индукторами CYP3A корректировка дозы не требуется.

Влияние лекарственных средств, снижающих кислотность

При совместном применении после приема пищи (употребление умеренно жирной пищи) однократной дозы препарата Ибранс 125 мг и многократных доз ингибитора протонной помпы (ИПП) рабепразола снижало C _max палбоциклиба на 41 % и оказало ограниченное влияние на AUC _inf (снижение на 13 %) с однократным применением дозы Ибранса.

Совместное применение натощак однократной дозы препарата Ибранс и многократных доз ингибитора протонной помпы рабепразола натощак снижало AUC _inf и C _max на 62% и 80% соответственно по сравнению с однократным применением препарата Ибранс отдельно.Поэтому Ибранс следует принимать с пищевыми продуктами, лучше во время еды.

Учитывая уменьшенное влияние на pH желудка антагонистов рецепторов H2 и местных антацидов, по сравнению с ингибиторами протонной помпы, ожидается, что влияние этих лекарственных средств на экспозицию палбоциклиба при применении после еды будет отсутствовать.

Воздействие палбоциклиба на фармакокинетику других препаратов

Палбоциклиб является слабым времязависимым ингибитором CYP3A при приеме ежедневной дозы 125 мг в равновесном состоянии. Одновременное многократное применение палбоциклиба и мидазолама повышало значение AUC _inf и C _max мидазолама на 61% и 37% соответственно по сравнению с применением мидазолама отдельно.

Может потребоваться снижение дозы чувствительных субстратов CYP3A с узким терапевтическим индексом (например алфентанила, циклоспорина, дигидроэрготамина, эрготамина, эверолимуса, фентанила, пимозида, хинидина, сиролимуса и такролимуса), поскольку препарат

Возможны лекарственные взаимодействия между палбоциклибом и летрозолом.

Данные, полученные в клиническом исследовании с участием пациентов с раком молочной железы, показали отсутствие взаимодействия между палбоциклибом и летрозолом при их совместном применении.

Воздействие тамоксифена на экспозицию палбоциклиба

Данные исследования с участием здоровых добровольцев-мужчин показали, что экспозиция палбоциклиба при одновременном применении одной дозы палбоциклиба с многократными дозами тамоксифена была сопоставимой с полученной при монотерапии палбоциклибом.

Лекарственные взаимодействия между палбоциклибом и фулвестрантом

Данные, полученные в клиническом исследовании с участием пациентов с раком молочной железы, показали, что клинически значимое взаимодействие между палбоциклибом и фулвестрантом при одновременном применении этих лекарственных средств отсутствует.

Возможны лекарственные взаимодействия между палбоциклибом и пероральными контрацептивами.

Исследования лекарственных взаимодействий палбоциклиба с пероральными контрацептивами не проводились.

Исследования по применению с транспортерами in vitro

На основе данных, полученных в in vitro исследованиях, ожидается, что палбоциклиб ингибирует активность транспортеров P-гликопротеина (P-gp) в кишечнике и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Поэтому применение палбоциклиба с лекарственными средствами, являющимися субстратами P-gp (например с дигоксином, дабигатраном, колхицином) или BCRP (например, с правостатином, розувастатином, сульфасалазином), может увеличивать их терапевтический эффект и побочные реакции.

На основании данных in vitro палбоциклиб может подавлять поглощение транспортеров органических катионов OCT1, а затем увеличивать экспозицию лекарственных средств субстратов этих транспортеров (например метформина).

Действующее вещество: палбоциклиб;

1 капсула содержит 75 мг, 100 мг или 125 мг палбоциклиба;

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия крахмальгликолят (тип А), кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, желатин, железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), титана 45% раствор в этаноле, спирт изопропиловый, аммония гидроксид 28%, спирт N-бутиловый, пропиленгликоль, симетикон.

Препарат Ибранс оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Однако из-за риска утомляемости в течение лечения препаратом Ибранс следует рекомендовать пациентам соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Женщины репродуктивного возраста/Контрацепция

Женщины репродуктивного возраста, получающие это лекарственное средство, или их партнеры-мужчины должны использовать надежные методы контрацепции (например двойной барьерный метод контрацепции) во время терапии и не менее 3 недель или 14 недель после завершения терапии для женщин и мужчин соответственно.

Беременность

Данные по применению палбоциклиба беременным женщинам отсутствуют или имеются в ограниченном количестве. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Ибранс не рекомендуется применять беременным и женщинам репродуктивного возраста без использования противозачаточных средств.

Кормление грудью

Не проводились исследования влияния палбоциклиба на выработку молока у людей и животных, его присутствия в грудном молоке или его влияния на грудных детей. Неизвестно, проникает ли палбоциклиб в грудное молоко. Кормление грудью запрещено пациентам, получающим лечение палбоциклибом.

Фертильность

В доклинических исследованиях репродуктивности не выявлено влияния на эстральный цикл (у самок крыс) или спаривание и фертильность у крыс (мужского или женского пола). Однако клинических данных о влиянии палбоциклиба на фертильность у людей нет. Основываясь на данных о влиянии на репродуктивную систему у самцов (дегенерация семенных канальцев, эпидидимальная гипоспермия, сниженная концентрация и подвижность сперматозоидов, сниженная секреция простаты), полученных в доклинических исследованиях безопасности, фертильность у самцов может быть нарушена при применении. Поэтому мужчинам следует рассмотреть целесообразность консервации спермы в начале применения препарата Ибранс.

Безопасность и эффективность применения препарата Ибранс не установлены. Данные отсутствуют.

Ибранс показан для лечения гормон-рецептор-положительного (HR-положительного), отрицательного по рецептору эпидермального фактора роста человека 2 (HER2) местно распространенного или метастатического рака молочной железы:

• в комбинации с ингибитором ароматазы;

• в комбинации с фулвестрантом у женщин, предварительно получавших эндокринную терапию.

У женщин в пременопаузе и перименопаузе эндокринную терапию следует проводить в комбинации с агонистом лютеинизирующего гормон-рилизингового гормона (ЛГРГ).

Гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ препарата.

Применение препаратов, содержащих зверобой.

Лечение препаратом Ибранс должно инициироваться и проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Дозы

Рекомендуемая доза составляет 125 мг палбоциклиба перорально 1 раз в сутки в течение 21 дня подряд с последующим 7-дневным перерывом (режим 3/1), чтобы образовать полный цикл с 28 дней. Лечение препаратом Ибранс следует продолжать, пока сохраняется клиническая эффективность терапии, или до появления его неприемлемого токсического действия.

При одновременном применении с палбоциклибом рекомендуемая доза летрозола составляет 2,5 мг перорально 1 раз в сутки на протяжении цикла с 28 дней. Дополнительную информацию см. инструкцию по медицинскому применению летрозола. При лечении женщин в пре- или перименопаузном периоде комбинированную терапию палбоциклибом и летрозолом следует всегда сочетать с агонистом ЛГРГ.

При одновременном применении с палбоциклибом рекомендуемая доза фулвестранта составляет 500 мг внутримышечно, которую применяют в 1-й, 15-й и 29-й день лечения, а затем - 1 раз в месяц. Дополнительную информацию см. инструкцию по медицинскому применению фулвестранта. Женщинам в пре/перименопаузном периоде перед началом и во время комбинированной терапии палбоциклибом и фулвестрантом следует применять агонисты ЛГРГ в соответствии с локальными стандартами клинической практики.

Пациентам следует рекомендовать принимать дозу препарата Ибранс примерно в одно и то же время каждый день. Если у пациента возникла рвота или пропустил дозу, дополнительную дозу принимать не нужно. Следующую назначенную дозу следует принять в обычное время.

Изменение дозы

Рекомендуется изменять дозировку препарата Ибранс с учетом индивидуальных показателей безопасности и переносимости.

Лечение некоторых побочных реакций может потребовать временной приостановки терапии/ отсрочки применения дозы и/или снижения дозы препарата или окончательного прекращения приема препарата в соответствии со схемами снижения дозы, приведенными в таблицах 5, 6 и 7.

Таблица 5. Рекомендованная модификация дозы препарата Ибранс при возникновении побочных реакций

*Если необходимо дальнейшее снижение дозы (ниже 75 мг/сут), следует прекратить лечение.

До начала лечения препаратом Ибранс и в начале каждого цикла, а также на 15-й день первых 2 циклов и в случае клинической необходимости необходимо проводить общий анализ крови.

Пациентам, у которых наблюдается нейтропения максимум степени 1 или 2 в течение первых 6 циклов, следует проводить общий анализ крови для последующих циклов каждые 3 месяца, перед началом цикла или в случае клинической необходимости.

Рекомендуется применять препарат Ибранс, если абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≥1000/мм ³ и тромбоцитов ≥50000/мм ³ .

Таблица 6. Модификация дозы препарата Ибранс и лечение. Гематологическая токсичность

Определение степени согласно CTCAE 4.0.

АКН – абсолютное количество нейтрофилов; CTCAE – общие критерии терминологии для классификации побочных реакций; НМН – нижняя граница нормы.

^a Касается всех гематологических побочных реакций, кроме лимфопении (если она не связана с клиническими явлениями, например оппортунистическими инфекциями).

^b АКН: степень 1: АКН < НМН – 1500/ ^мм3 ; степень 2: АКН 1000 – <1500/мм ³ ; степень 3: АКН 500 – <1000/мм ³ ; степень 4: АКН <500/ ^мм3 .

Таблица 7. Модификация дозы препарата Ибранс и лечение. Негематологическая токсичность

Определение степени согласно CTCAE 4.0.

CTCAE = общие критерии терминологии для классификации побочных реакций.

Особые популяции

Пациенты пожилого возраста

Пожилым пациентам (в возрасте от 65 лет) коррекция дозы препарата Ибранс не требуется.

Нарушение функции печени

Пациентам с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени ( класс А и В по Чайлд-Пью) коррекция дозы препарата Ибранс не требуется . Пациентам с нарушениями функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью) рекомендуется применять дозу 75 мг 1 раз в день по схеме 3/1.

Нарушение функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью легкой, умеренной или тяжелой степени (клиренс креатинина [CrCl] ≥ 15 мл/мин) коррекция дозировки препарата Ибранс не требуется. Данных для предоставления рекомендаций по коррекции дозы препарата пациентам, нуждающимся в гемодиализе, недостаточно.

Способ применения

Ибранс предназначен для перорального применения. Препарат следует принимать с пищей, желательно с той, которая обеспечила бы устойчивую экспозицию палбоциклиба. Следует избегать приема палбоциклиба с грейпфрутом или грейпфрутовым соком.

Капсулы Ибранс следует проглатывать целыми (не разжевывая, не ломая и не открывая их перед проглатыванием). Не следует принимать капсулы, если они сломаны, треснуты или имеют другие повреждения.

Особенности применения

Женщины в пре/перименопаузном периоде

Авариальная абляция или супрессия агонистом ЛГРГ является обязательным условием для женщин в пре/перименопаузном периоде, которым назначено лечение препаратом Ибранс в комбинации с ингибитором ароматазы, что обусловлено механизмом действия ингибиторов ароматазы . Исследования проводились только для комбинированной терапии палбоциклибом и фулвестрантом женщин в пре/перименопаузном периоде в сочетании с агонистом ЛГРГ.

Критическое висцеральное заболевание

Безопасность и эффективность применения палбоциклиба пациентам с критическим висцеральным заболеванием не исследовались.

Гематологические нарушения

В случае развития нейтропении ступени 3 или 4 рекомендуется временное прекращение применения препарата, снижение дозы или отсрочка начала цикла лечения. Следует осуществлять соответствующий контроль.

Инфекции

Поскольку Ибранс оказывает миелосупрессивное действие, возможна склонность пациентов к развитию инфекции.

Сообщалось о более высоких уровнях инфекций у пациентов, получавших Ибранс в рандомизированных клинических исследованиях, по сравнению с пациентами соответствующей группы сравнения. Инфекции 3 и 4 степени возникали соответственно у 4,5% и 0,7% пациентов, получавших Ибранс в любой комбинации.

Необходимо контролировать пациентов по поводу симптомов инфекции и лечить в соответствии с рекомендациями.

Врачи должны информировать пациентов о необходимости немедленного сообщения о любых случаях лихорадки.

Нарушение функции печени

Поскольку данные отсутствуют, Ибранс следует применять с осторожностью пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени.

Нарушение функции почек

Поскольку данные отсутствуют, Ибранс следует назначать с осторожностью пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек.

Одновременное применение с ингибиторами или индукторами CYP3A4

Мощные ингибиторы CYP3A4 могут привести к повышению токсичности препарата. Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A с палбоциклибом. Одновременное применение следует рассматривать только после тщательной оценки потенциальной пользы и риска . Если невозможно избежать одновременного применения препарата Ибранс с мощным ингибитором CYP3A, дозу препарата Ибранс следует снизить до 75 мг один раз в сутки. После прекращения применения мощного ингибитора дозу Ибранса следует увеличить (по истечении 3–5 периодов полураспада ингибитора) до той дозы, которую принимали до начала применения мощного ингибитора CYP3A.

Одновременное применение индукторов CYP3A может привести к ослаблению действия палбоциклиба, а затем – к потере эффективности . Поэтому следует избегать одновременного применения палбоциклиба с сильными индукторами CYP3A4. Корректировка дозы не требуется при применении палбоциклиба с умеренными индукторами CYP3A.

Женщины репродуктивного возраста или их партнеры

Женщины репродуктивного возраста или их партнеры-мужчины должны использовать высокоэффективные методы контрацепции при применении препарата Ибранс.

Лактоза

Это лекарственное средство содержит лактозу. Его не следует назначать пациентам с редкими наследственными нарушениями толерантности к галактозе, дефицитом лактазы Лаппа или синдромом нарушения всасывания глюкозы-галактозы.

Краткий обзор профиля безопасности

Общий профиль безопасности препарата Ибранс основывается на объединенных данных, полученных от 872 пациентов, получавших палбоциклиб в сочетании с гормональной терапией (N = 527 в комбинации с летрозолом и N = 345 в комбинации с фулвестрантом) в рандомизированных клинических исследованиях при HR- , HER2 – отрицательном распространенном или метастатическом раке молочной железы .

Наиболее распространенные побочные реакции (≥20%) любой степени, зарегистрированные у пациентов, принимавших палбоциклиб в рандомизированных клинических исследованиях, включали нейтропению, инфекции, лейкопению, повышенную утомляемость, тошноту, стоматит, анемию, алопецию и диарею. Наиболее распространенными побочными реакциями (≥2%) 3 степени или выше при применении палбоциклиба были нейтропения, лейкопения, анемия, повышенная утомляемость и инфекции.

Снижение или модификация дозы вследствие возникновения каких-либо побочных реакций требовались 34,4% пациентов, получавших Ибранс в рандомизированных клинических исследованиях независимо от комбинации.

Применение препарата было прекращено вследствие побочных реакций у 4,1% пациентов, получавших препарат Ибранс в рандомизированных клинических исследованиях независимо от комбинации.

Табличный осмотр побочных реакций

В таблице 8 приведены побочные реакции, о которых сообщалось в ходе 3 рандомизированных исследований. Медиана продолжительности лечения палбоциклибом составляла 12,7 месяца.

В таблице 9 приведены отклонения лабораторных показателей, которые наблюдались в ходе 3 рандомизированных исследований.

Побочные реакции приводятся по классу системы органов и частоте. Частота определяется как: очень распространенные (≥1/10); распространены (≥1/100, <1/10) и нераспространены (>1/1000, <1/100).

Таблица 8 . Побочные реакции, о которых сообщалось в ходе 3 рандомизированных исследований (N=872)

АЛТ – аланинаминотрансфераза; АСТ – аспартотаминотрансфераза; N(n) – количество пациентов; Н/З – не применяется.

^a Указаны предпочтительные термины (ПТ) для явлений в соответствии с MedDRA 17.1.

^b Все ПТ, относящиеся к классу системы органов: инфекции и инвазии.

^c В т.ч.: нейтропения, сниженное количество нейтрофилов.

^d В т.ч.: лейкопения, пониженное количество лейкоцитов.

^е В т.ч.: анемия, снижение уровня гемоглобина, снижение уровня гематокрита.

^f В т.ч.: тромбоцитопения, с нижена количество тромбоцитов.

^g В т.ч.: афтозный стоматит, хейлит, глоссит, глосодения, язвы в полости рта, воспаление слизистых, боль в полости рта, орофаренгиальный дискомфорт, орофаренгиальная боль, стоматит.

^h В т.ч.: сыпь, макулопапулезная сыпь, сыпь со зудом, эритематозная сыпь, папулезная сыпь, дерматит, угревидный дерматит, токсические кожные высыпания.

Таблица 9 . Отклонение лабораторных показателей, наблюдавшихся в ходе 3 рандомизированных исследований (N=872)

АСТ – аспартотаминотрансфераза ; АЛТ – аланинаминотрансфераза; N – количество пациентов; н/з – не применимо.

Примечание: степень тяжести отклонения определена в соответствии с шкалой CTCAE 4.0. Национального института рака США (NCI)

* летрозол или фулвестрант

Описание отдельных побочных реакций

В целом о нейтропении любой степени сообщалось у 703 (80,6%) пациентов, получавших Ибранс независимо от комбинации, о нейтропении 3 степени сообщалось у 482 (55,3%) пациентов и о нейтропении 4 степени сообщалось у 88 (10) ,1%) больных (см. таблицу 8).

В 3 рандомизированных клинических исследованиях медиана времени до первого эпизода нейтропении любой степени составляла 15 дней (13–317), медиана продолжительности нейтропении 3 степени и выше – 7 дней.

О возникновении фебрильной нейтропении сообщалось у 0,9% пациентов, получавших Ибранс в сочетании с фулвестрантом, и у 2,1% пациентов, получавших палбоциклиб в комбинации с летрозолом.

О возникновении фебрильной нейтропении сообщалось у 2% пациентов, получавших Ибранс в течение всей клинической программы.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это обеспечивает постоянный мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Врачам следует отчитываться о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.

При передозировке палбоциклибом могут возникать желудочно-кишечные (например тошнота, рвота) и гематологические токсические эффекты (например, нейтропения).

Следует провести общую поддерживающую терапию.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре ниже 30 °С.

Ибранс в капсулах применяют для лечения гормон-рецептор-положительного (HR-положительного), отрицательного по рецептору эпидермального фактора роста человека 2 (HER2) местно распространенного или метастатического рака молочной железы.