Глюкованс табл. п/о 500 мг + 2,5 мг № 30

По 15 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке. По 20 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: продолговатой формы  двояковыпуклые таблетки светло-оранжевого цвета, покрытые пленочной оболочкой с гравировкой «2,5» с одной стороны.

Метформин – бигуанид с антигипергликемическим эффектом. Снижает уровень глюкозы в плазме крови как натощак, так и после еды. Не стимулирует секрецию инсулина и не вызывает гипогликемического эффекта, опосредованного этим механизмом.

Метформин действует тремя способами:

• приводит к снижению производства глюкозы в печени за счет ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза;
• улучшает чувствительность к инсулину в мышцах, что приводит к улучшению периферического захвата и утилизации глюкозы;
• задерживает всасывание глюкозы в кишечнике.

Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтетазу. Увеличивает транспортную способность всех известных типов мембранных переносчиков глюкозы (GLUT).

Независимо от действия на гликемию, метформин оказывает положительный эффект на метаболизм липидов. Этот эффект был доказан при применении терапевтических дозировок в контролируемых средне- или длительных клинических исследованиях: метформин снижает содержание общего холестерина, липопротеинов низкой плотности и триглицеридов.

В ходе проведенных клинических исследований данного положительного эффекта на метаболизм липидов при совместном применении метформина и глибенкламида выявлено не было.

Глубенкламид – производное сульфонилмочевины второго поколения со средним периодом полувыведения. Стимулирует продуцирование инсулина поджелудочной железой, что приводит к резкому снижению уровня глюкозы в крови. Это действие зависит от наличия β-клеток (островки Лангерганца).

Стимуляция секреции инсулина глибенкламидом в ответ на прием пищи имеет немаловажное значение. Применение глибенкламида пациентам с сахарным диабетом приводит к увеличению секреции инсулина, стимулированного приемом пищи. Повышенная секреция инсулина и С-пептида сохраняется не менее 6 месяцев.

Метформин и глибенкламид обладают разными механизмами действия, но их действия являются комплементарными. Глубенкламид стимулирует поджелудочную железу к секреции инсулина, а метформин снижает резистентность клеток к инсулину, то есть повышает чувствительность периферических тканей (скелетные мышцы) и тканей печени к инсулину.

Результаты контролируемых двойных слепых клинических исследований с референтными препаратами для лечения сахарного диабета 2 типа, адекватно не контролируемого монотерапией метформином или глибенкламидом в сочетании с диетой и физическими упражнениями, показали, что применение комбинированной терапии оказало комплексное влияние на регулирование уровня глюкозы.

Дети. В течение активно контролируемого двойного слепого клинического исследования, продолжавшегося в течение 26 недель, с участием 167 пациентов в возрасте от 9 до 16 лет с сахарным диабетом 2 типа, у которых не происходил адекватный контроль при диете и режиме физических упражнений, с или без перорального гипогликемизирующего лечения, применение фиксированной комбинации метформина гидрохлорида в дозе 250 мг и глибенкламида в дозе 1,25 мг не отметили большей эффективности в снижении уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c) от базового. Поэтому не следует применять препарат Глюкованс детям.

Относительно комбинации.

Биодоступность метформина и глибенкламида в комбинации такая же, как и при одновременном приеме 1 таблетки метформина и 1 таблетки глибенкламида. Биодоступность метформина в сочетании не зависит от приема пищи. Биодоступность глибенкламида в комбинации не зависит от еды, однако скорость поглощения глибенкламида увеличивается при приеме пищи.

Относительно метформина.

Всасывание. После приема дозы метформина C _max (максимальная концентрация в плазме крови) достигается за 2,5 часа (t _max – время достижения максимальной концентрации). Абсолютная биодоступность метформина, таблеток по 500 мг или 850 мг составляет около 50-60% у здоровых добровольцев. После перорального применения не всосавшийся метформин в количестве 20–30 % выводится с фекалиями.

После перорального применения абсорбция метформина является насыщенной и неполной. Предполагается, что фармакокинетика абсорбции метформина нелинейна. При применении рекомендуемых доз метформина и режимов дозирования стабильные концентрации в плазме крови достигаются в течение 24–48 ч и составляют менее 1 мкг/мл. Во время контролируемых клинических исследований максимальный уровень метформина в плазме крови (С _mах ) не превышал 5 мкг/мл даже при применении максимальных доз.

Распределение. Связывание с белками плазмы крови незначительное. Метформин проникает в эритроциты. Максимальная концентрация в крови ниже, чем в плазме крови, и достигается примерно в такое же время. Эритроциты, вероятнее всего, представляют вторую камеру распределения. Средний объем распределения колеблется в диапазоне 63–276 л. 

Метаболизм. Метформин выводится в неизмененном виде с мочой. Метаболитов у человека не обнаружено.

Вывод. Почечный клиренс метформина составляет >400 мл/мин. Это указывает на то, что метформин выводится за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального приема период полувыведения составляет около 6,5 часов. При нарушении функции почек почечный клиренс снижается пропорционально клиренсу креатинина и поэтому период полувыведения увеличивается, что приводит к увеличению уровня метформина в плазме крови.

Относительно глибенкламида.

Всасывание. После перорального применения глибенкламид очень быстро всасывается (>95%). Время достижения максимальной концентрации – 4 часа.

Распределение. Глубенкламид активно связывается с белками плазмы (99%), что может влиять на взаимодействие с некоторыми лекарственными средствами.

Метаболизм. Глубенкламид полностью метаболизируется в печени с образованием двух метаболитов. Печеночная недостаточность снижает метаболизм глибенкламида и значительно замедляет его выведение.

Вывод. Глубенкламид выводится в форме метаболитов с желчью (60%) и мочой (40%). Полный вывод наступает через 45-72 часа. Конечный период полувыведения – 4–11 часов.

Выведение метаболитов с желчью увеличивается у больных с почечной недостаточностью в зависимости от степени нарушения функции почек, если клиренс креатинина составляет 30 мл/мин. Если клиренс креатинина составляет более 30 мл/мин, почечная недостаточность не влияет на выведение глибенкламида.

Дети. Фармакокинетика глибенкламида и метформина у детей не отличалась от таковой у здоровых взрослых добровольцев такого же пола с такой же массой тела.

Комбинация пероральных гипогликемизирующих средств. Код АТХ А10В D02.

Противопоказания .

По отношению к глибенкламиду .

• Миконазол (для системного применения, гель для полости рта): повышение гипогликемического действия с возможными проявлениями гипогликемии или даже кома (см. Противопоказания).

Нерекомендуемые взаимодействия .

По отношению к препаратам сульфонилмочевины.

• Алкоголь – эффект антабуса (непереносимость алкоголя), особенно для хлорпропамида, глибенкламида, глипизида, толбутамида. Повышение риска развития гипогликемических реакций (из-за ингибирования компенсаторных реакций) может привести к гипогликемической коме (см. раздел «Особенности применения»). Следует избегать употребления алкоголя и лекарственных средств, содержащих спирт.
• Фенилбутазон (для системного применения): усиление гипогликемического действия производных сульфонилмочевины (замещает их связь с протеинами плазмы и/или уменьшает их выведение). Рекомендуется применять другое противовоспалительное лекарственное средство, имеющее меньшее количество взаимодействий или предупредить пациента и усилить самоконтроль. При необходимости дозу следует откорректировать во время приема после прекращения применения противовоспалительных средств.

По отношению ко всем сахароснижающим препаратам.

• Даназол: если эта комбинация обязательна, необходимо предупредить пациента о повышении самоконтроля показателей уровня глюкозы в крови. При необходимости дозу следует откорректировать во время приема и после прекращения применения даназола.

По отношению к метформину.

• Алкоголь: алкогольная интоксикация ассоциируется с повышенным риском лактоацидоза, особенно при голодании, недоедании или печеночной недостаточности.

Йодосодержащие рентгеноконтрастные вещества.  Пациентам применения препарата следует прекратить до или во время проведения исследования и не возобновлять раньше, чем через 48 часов после исследования, только после повторной оценки и установления стабильного состояния функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Комбинации, которые следует применять с осторожностью.

По отношению ко всем сахароснижающим препаратам.

• Хлорпромазин: при приеме высоких доз (100 мг хлорпромазина в сутки) повышение уровня глюкозы в крови (уменьшение продуцирования инсулина). Следует предупредить пациента и усилить самоконтроль показателей уровня глюкозы в крови. При необходимости дозу сахароснижающего препарата следует откорректировать во время приема и после прекращения нейролептиков.
• Кортикостероиды (глюкокортикоиды) и тетракозактиды (системное и местное действие): повышение уровня глюкозы в крови, что иногда сопровождается кетозом (уменьшают толерантность к углеводам). Следует предупредить пациента и усилить самоконтроль показателей уровня глюкозы в крови. При необходимости дозу следует откорректировать во время приема и после прекращения применения кортикостероидов.
• β ₂ -агонисты: повышение уровня глюкозы в крови. Следует предупредить пациента и усилить контроль уровня глюкозы в крови, при необходимости перевести пациента на терапию инсулином.

По отношению к метформину.

Некоторые лекарственные средства, например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ) II, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, особенно петлевые диуретики, могут негативно повлиять на функцию почек, увеличить риск возникновения лактаоцидоза. В начале лечения вышеуказанными лекарственными средствами или их применение в комбинации с метформином, необходимо осуществлять тщательный контроль функции почек.

Транспортеры органических катионов (OCT ).

Метформин является субстратом обоих транспортеров OCT1 и OCT2.

Сопутствующее применение метформина из:

• ингибиторами OCT1 (такими как верапамил) может снизить эффективность метформина;
• индукторами OCT1 (такими как рифампицин) может увеличить желудочно-кишечное всасывание и эффективность метформина;
• ингибиторами OCT2 (такими как циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, изовуконазол) может снизить почечный вывод метформина с последующим увеличением концентрации метформина в плазме крови;
• ингибиторами обоих OCT1 и OCT2 (такими как кризотиниб, олопариб) может повлиять на эффективность и почечный вывод метформина.

Поэтому рекомендуется проявлять особую осторожность при сопутствующем применении этих препаратов с метформином, особенно у пациентов с нарушением функции почек, поскольку концентрация метформина в плазме крови может возрасти. При необходимости следует учесть возможность корректировки дозы метформина, поскольку ингибиторы/индукторы OCT могут повлиять на эффективность метформина.

По отношению к глибенкламиду .

• β-блокаторы маскируют некоторые симптомы гипогликемии: учащенное сердцебиение и тахикардию. Большинство некардиоселективных -блокаторов повышают частоту возникновения и степень тяжести гипогликемии. Пациенту необходимо контролировать уровень глюкозы в крови, особенно в начале лечения.

Ингибиторы АПФ (например, каптоприл, эналаприл) :  снижение уровня глюкозы в крови. При необходимости следует откорректировать дозу препарата Глюкованс во время и после прекращения приема ингибиторов АПФ.

• Флуконазол: удлинение периода полувыведения сульфонилмочевины с возможными проявлениями гипогликемии. Следует предупредить пациента и усилить самоконтроль показателей уровня глюкозы в крови. При необходимости дозу следует откорректировать во время приема и после прекращения применения флуконазола.
• Бозентан: риск уменьшения гипогликемического действия глибенкламида, поскольку бозентан снижает концентрацию глибенкламида в плазме крови. При одновременном приеме существует риск увеличения уровней ферментов печени.

Следует предупредить пациента о необходимости проведения мониторинга уровня глюкозы в крови и уровней ферментов печени. При необходимости следует откорректировать дозировку препарата.

Секвестранты желчных кислот: при совместном применении концентрация глибенкламида в плазме крови снижается, что может привести к уменьшению его гипогликемического действия. Данный эффект отсутствует, если глибенкламид принимать раньше времени до применения другого лекарственного средства. Рекомендуется применять препарат Глюкованс не менее 4 часов до приема секвестрантов желчных кислот.

Взаимодействие, которое следует учитывать.

По отношению к глибенкламиду .

• Десмопрессин: уменьшение антидиуретического действия.

действующие вещества:

1 таблетка, покрытая оболочкой 500 мг / 2,5 мг содержит метформина гидрохлорида - 500 мг глибенкламида - 2,5 мг;

вспомогательные вещества: натрия кроскармеллоза, повидон, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат;

пленочная оболочка: опадрай ОY-L-24808: лактоза моногидрат, гипромеллоза 15 сР; титана диоксид (Е 171) полиэтиленгликоль; железа оксид желтый (Е172) железа оксид красный (Е172) железа оксид черный (Е172).

Пациентам следует с особой осторожностью управлять автотранспортом или работать с другими механизмами из- за  риска развития симптомов гипогликемии.

Беременность. Доклинические и клинические данные по применению препарата Глюкованс® в период беременности отсутствуют.

Риск, связанный с сахарным диабетом. Неконтролируемый диабет во время беременности (гестационный или постоянный) увеличивает риск развития врожденных аномалий и перинатальной летальности. Необходимо контролировать сахарный диабет в период оплодотворения для уменьшения риска развития врожденных аномалий.

Риск, связанный с метформином. Доклинические исследования не выявили негативного влияния на беременность, развитие эмбриона или плода, роды и послеродовое развитие. Есть ограниченные данные по применению метформина беременным женщинам, не указывают на повышенный риск врожденных аномалий.

Риск, связанный с глибенкламидом. Глибенкламид противопоказано применять в период беременности. Доклинические исследования не выявили тератогенного действия. При отсутствии тератогенного действия у животных, пороки развития плода у людей не ожидается, поскольку вещества, вызывающие пороки развития у человека, обладают тератогенным действием на животных двух видов при проведении исследований. В клинической практике соответствующие данные, на основе которых формируется оценка потенциальных недостатков или фетотоксичности при применении глибенкламида в период беременности отсутствует.

Лечение. Адекватный контроль уровня глюкозы в крови способствует нормальному течению беременности у данной категории пациентов. Не следует применять препарат Глюкованс® для лечения диабета в период беременности.

В случае планирования беременности, а также в случае наступления беременности рекомендуется перейти с пероральной гипогликемической терапии на терапию инсулином для поддержания уровня глюкозы в крови максимально приближенным к норме. Рекомендуется проводить мониторинг уровня глюкозы в крови у новорожденного.

Кормление грудью. Метформин проникает в грудное молоко, но у новорожденных / младенцев, находившихся на грудном вскармливании при монотерапии метформином у матери, побочных эффектов не наблюдалось. Однако, поскольку данные о проникновении глибенкламида в грудное молоко отсутствуют, а также в связи с риском развития гипогликемии у новорожденного, препарат противопоказано применять в период кормления грудью.

Фертильность. Метформин не влиял на фертильность животных при применении в дозах 600 мг / кг / сут, что почти в 3 раза превышало максимальную рекомендованную суточную дозу для человека из расчета на площадь поверхности тела. Глибенкламид не влиял на фертильность животных при пероральном применении в дозах 100 и 300 мг / кг / сут.

Препарат не рекомендуется применять детям.

Лечение сахарного диабета 2 типа у взрослых для замещения предварительной терапии двумя препаратами (метформином и глибенкламидом) у пациентов со стабильным и хорошо контролируемым уровнем гликемии.

• Повышенная чувствительность к метформину, глибенкламиду, другим компонентам препарата или другим препаратам сульфонилмочевины, к сульфонамидам;
• в случае сахарного диабета, когда требуется лечение инсулином: сахарный диабет 1 типа (инсулинзависимый сахарный диабет), полная вторичная неэффективность терапии глибенкламидом при сахарном диабете 2 типа, диабетическая прекома или кома, состояние после резекции поджелудочной железы;
• любой тип острого метаболического ацидоза (например, лактоацидоз, диабетический кетоацидоз);
• почечная недостаточность тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 30 мл/мин);
• острые состояния, которые протекают с риском развития нарушений функции почек: обезвоживание организма, тяжелые инфекционные заболевания, шок;
• заболевания, которые могут вызвать тканевую гипоксию (в частности, острое заболевание или ухудшение хронического заболевания), например декомпенсированная сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок;
• печеночная недостаточность, острая алкогольная интоксикация, алкоголизм;
• порфирия;
• период беременности и кормления грудью;
• совместное применение с бозентаном;
• совместная терапия с миконазолом (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Внутрь. Только для применения взрослым пациентам.

Как и с другими гипогликемическими средствами, доза Глюкованс® устанавливается индивидуально в зависимости от индивидуальной метаболической реакции (уровня гликемии и HbA1c).

Взрослые пациенты с нормальной функцией почек (СКФ ≥ 90 мл / мин).

При замещении комбинированной терапии метформином и глибекламидом лечения Глюкованс® начинать в дозах соответственно предварительного дозирования. Дозу постепенно увеличивать в зависимости от результатов измерений уровня гликемии.

Каждые 2 недели или более после начала терапии необходимо корректировать дозы препарата (увеличивать дозу на 1 таблетку) в зависимости от уровня гликемии.

Постепенное увеличение дозы способствует снижению побочных эффектов со стороны пищеварительного тракта и предупреждает развитие гипогликемии.

Максимальная рекомендованная доза составляет 6 таблеток Глюкованс® 500 мг / 2,5 мг.

Данных о совместной терапии препарата Глюкованс® с инсулином нет.

Режим дозирования зависит индивидуально от показаний:

• 1 раз в сутки 1 таблетка в сутки во время завтрака;
• 2 раза в сутки: 2 или 4 таблетки в сутки утром и вечером;
• 3 раза в сутки: 3, 5 или 6 таблеток в сутки утром, днем ​​и вечером.

Таблетки следует принимать во время еды.

Можно корректировать режим дозирования в соответствии с индивидуального режима питания. Однако, для предотвращения возникновения гипогликемических эпизодов необходимо употреблять пищу, обогащенную углеводами после каждого приема препарата.

В случае совместного применения с СЕКВЕСТРАНТАМИ желчных кислот рекомендуется принимать препарат Глюкованс® минимум за 4 часа до приема секвестрантов желчных кислот для минимизации риска снижения абсорбции (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Почечная недостаточность. СКФ следует оценивать до начала лечения лекарственными средствами, содержащими метформин, и после начала лечения по крайней мере ежегодно. Пациентам с повышенным риском дальнейшего прогрессирования почечной недостаточности и у пациентов пожилого возраста, следует проводить тщательный мониторинг функции почек можно чаще, например, каждые 3-6 месяцев. Максимальную суточную дозу метформина рекомендуется распределить на 2-3 суточные дозы.

Перед началом применения метформина у пациентов с СКФ <60 мл / мин, следует рассмотреть факторы, которые могут повысить риск развития лактоацидоза (см. Раздел «Особенности применения»).

При отсутствии препарата необходимой дозировки, следует применять отдельные монокомпонентов вместо комбинированного препарата с фиксированной дозой.

Частыми нежелательными реакциями в начале лечения являются тошнота, рвота, диарея, боль в животе, отсутствие аппетита. Эти симптомы в большинстве случаев проходят самостоятельно. Для предупреждения возникновения указанных побочных явлений рекомендуется медленное увеличение дозировки и применение суточной дозы в 2-3 приема. Возможно развитие кратковременных нарушений зрения в начале лечения в связи со снижением уровня гликемии.

Сообщалось о развитии следующих побочных реакций при применении препарата Глюкованс®. Побочные эффекты по частоте возникновения классифицируют по таким категориям: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 и <1/10), нечасто (> 1/1000 и <1/100), редко (> 1 / 10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000).

Со стороны крови и лимфатической системы.

Обратные реакции, которые исчезают после прекращения лечения.

Редко: лейкопения, тромбоцитопения.

Очень редко: агранулоцитоз, гемолитическая анемия, аплазия костного мозга, панцитопения.

Обмен веществ.

Гипогликемия (см. Раздел «Особенности применения»).

Нечасто: острая печеночная порфирия, порфирия кожи.

Очень редко: лактоацидоз (см. Раздел «Особенности применения»).

При длительном применении метформина может снижаться всасывание витамина В12, что сопровождается снижением его уровня в сыворотке крови. Рекомендуется учитывать такую ​​этиологию, если у пациента имеется мегалобластная анемия.

Дисульфирам-подобная реакция при употреблении алкоголя.

Со стороны нервной системы.

Часто: нарушение вкуса.

Со стороны органов зрения.

Кратковременные расстройства зрения могут возникать в начале лечения в связи со снижением уровня гликемии.

Со стороны пищеварительного тракта.

Очень часто: нарушения со стороны пищеварительной системы, включая тошноту, рвоту, диарею, боль в животе, отсутствие аппетита. Чаще всего эти побочные явления возникают в начале лечения и, как правило, спонтанно исчезают. Для предупреждения возникновения побочных явлений со стороны пищеварительной системы рекомендуется медленное увеличение дозировки и применения препарата 2-3 раза в сутки.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Перекрестная реактивность к сульфонилмочевине или ее производным.

Редко: кожные реакции, включая зуд, крапивницу, макулопапулезная сыпь.

Очень редко: кожная или висцеральный аллергический васкулит, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, фотосенсибилизация, крапивница, что приводит к развитию шока, эритема.

Со стороны печени.

Очень редко: нарушение показателей функции печени или гепатиты, требующие остановки лечения.

Исследование.

Нечасто: умеренное повышение уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови.

Очень редко: гипонатриемия.

Передозировка может привести к развитию гипогликемии, поскольку препарат содержит сульфонилмочевину (см. Раздел «Особенности применения»). Значительная передозировка метформином или наличие сопутствующих факторов риска могут привести к развитию лактоацидоза (см. Раздел «Особенности применения»). Лактоацидоз является неотложным состоянием и его следует лечить в стационаре. Самым эффективным мероприятием для выведения из организма лактата и метформина является гемодиализ.

Клиренс глибенкламида может быть длительным у пациентов с заболеваниями печени.

За счет плотной связи с белками глибенкламид не выводится во время гемодиализа.

Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Глюкованс таблетки 500мг/2.5мг - противодиабетическое комбинированное гипогликемическое лекарственное средство. Предназначено для терапии пациентов, у которых диагностирован сахарный диабет II типа, в стадии, когда диета и лечение метформином не позволяет контролировать уровень инсулина в крови. Также рекомендован в качестве заместительного средства для пациентов, принимающих препараты групп метформина и глибенкламидов по отдельности. Препараты обеих групп обладают свойством снижать уровень глюкозы в крови, и в то же время при совместном применении усиливают действия друг друга.