Гиотриф 30 мг №28 таблетки

По 7 таблеток в перфорированном блистере; каждый блистер в ламинированном алюминиевом саше с пакетом десиканта; по 4 алюминиевых саше в картонной коробке.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

ГИОТРИФ, таблетки, покрытые плёночной оболочкой, по 20 мг

Круглые двояковыпуклые со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой от белого до слегка желтоватого цвета, с гравировкой символа компании Boehringer Ingelheim на одной стороне и T20 на другой стороне.

ГИОТРИФ, таблетки, покрытые плёночной оболочкой, по 30 мг

Круглые двояковыпуклые со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой синего цвета, с гравировкой символа компании Boehringer Ingelheim на одной стороне и T30 на другой стороне.

ГИОТРИФ, таблетки, покрытые плёночной оболочкой, по 40 мг

Круглые двояковыпуклые со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, с гравировкой символа компании Boehringer Ingelheim на одной стороне и T40 на другой стороне.

ГИОТРИФ, таблетки, покрытые плёночной оболочкой, по 50 мг

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой синего цвета, с гравировкой символа компании Boehringer Ingelheim на одной стороне и T50 на другой стороне.

Механизм действия

Афатинин является мощным, селективным, необратимым блокатором протеинтирозинкиназы рецепторов семейства ErbB (рецепторы эпидермального фактора роста). Афатиниб ковалентно связывается и необратимо блокирует передачу сигналов от всех гомо- и гетеродимеров, образованных членами семейства ErbB (ErbB1(EGFR), ErbB2(HER2), ErbВ3 и ErbВ4).

Фармакодинамические эффекты

Аберантная передача сигналов ErbB, которая активируется мутацией рецептора и/или амплификацией и/или чрезмерной экспрессией лиганда рецептора, способствует развитию злокачественного фенотипа. Мутация EGFR определяет тот или иной молекулярный подтип рака легких.

На доклинических моделях опухолей, создаваемых путем нарушений регуляции системы ErbB, афатиниб, применяемый как единственный препарат, эффективно блокирует передачу сигнала рецепторам ErbB и приводит к ингибированию роста опухоли или регрессу опухоли. В доклинических и клинических исследованиях особую чувствительность к лечению афатинибом выявили опухоли немелкоклеточного рака легкого (НДРЛ) с частыми активирующими мутациями EGFR (Del 19, L858R) и менее распространенными мутациями EGFR в экзонах 18 (G7). Ограниченная доклиническая и/или клиническая активность наблюдалась по опухолям НДРЛ с инсерционной мутацией в экзоне 20.

Появление вторичной мутации T790M является основным механизмом приобретенной резистентности к афатинибу, а дозировка аллеля, содержащая T790M, коррелирует со степенью резистентности in vitro. Мутации Т790М обнаруживают примерно у 50% опухолей пациентов после прогрессирования заболевания при лечении афатинибом. В этих случаях EGFR-ингибиторы тирозинкиназы, ориентированные на Т790М, можно рассматривать как следующую линию лечения. В ходе доклинических исследований также предполагали другие потенциальные механизмы резистентности к афатинибу, амплификацию гена МЭТ наблюдали клинически.

Клиническая эффективность и безопасность

Анализ эффективности лекарственного средства ГИОТРИФ у пациентов, не получавших EGFR-ингибиторы тирозинкиназы и у которых диагностированы опухоли с менее распространенными мутациями EGFR (LUX-Lung 2, 3 и 6)

В трех клинических исследованиях ГИОТРИФа с участием пациентов с проспективным генотипом опухоли (фаза 3 исследования LUX-Lung 3 и 6, а также фаза 2 исследования LUX-Lung 2 с одной группой) были проанализированы данные 75 пациентов, которые не получали ингибиторы тирозин. у которых диагностированы аденокарциномы легких (стадия IIIb – IV) с менее распространенными мутациями EGFR, которые были определены как все мутации, отличные от мутаций Del 19 и L858R. Пациентам назначали ГИОТРИФ 40 мг (все три исследования) или 50 мг (LUX-Lung 2) перорально один раз в сутки.

У пациентов с опухолями, содержащими мутации G719X (N = 18), L861Q (N = 16) или замену мутации S768I (N = 8), подтвержденный ответ опухоли на лечение составил 72,2%, 56,3%, 75,0. % соответственно, а медиана длительности ответа – 13,2 месяца, 12,9 месяца и 26,3 месяца соответственно. У больных с опухолями, содержащими вставки 20 экзона (N = 23), подтвержденный ответ опухоли на лечение составил 8,7% , а средняя продолжительность ответа – 7,1 месяца. У пациентов с опухолями, имеющими первичную T790M мутацию (N = 14), подтвержденный ответ опухоли на лечение составил 14,3%, а медиана продолжительности ответа – 8,3 месяца.

Эффективность лекарственного средства по отношению к опухолям с отрицательным результатом теста на мутации EGFR не устанавливалась.

Дети.

ГИОТРИФ не исследовали в педиатрической практике по показанию ГДРЛ.

Абсорбция

При пероральном применении ГИОТРИФ Cmax афатиниба наблюдалась примерно через 2–5 часа после приема дозы. Значения Cmax и AUC0-∞ увеличивались несколько более чем пропорционально диапазону доз от 20 мг до 50 мг препарата ГИОТРИФ. Системная концентрация афатиниба снижалась на 50% (Cmax) и 39% (AUC0-∞) при одновременном приеме с пищей с высоким содержанием жира по сравнению с такими показателями при приеме натощак. На основе данных популяционной фармакокинетики, полученных в ходе клинических испытаний с разными типами опухолей, наблюдалось среднее снижение на 26% значений AUC0-∞ при приеме пищи в течение 3 часов до или 1 часа после применения препарата ГИОТРИФ. Следовательно, пищу не следует употреблять в течение не менее 3 часов до и по крайней мере 1 час после приема препарата.

Распределение

В опытах in vitro связывание афатиниба с белками плазмы составляет примерно 95%. Афатиниба связывается с белками и нековалентно (традиционное связывание белков), и ковалентно.

Биотрансформация

Метаболические реакции, катализируемые ферментами, оказывают незначительное влияние на афатиниб в опытах in vivo. Основными циркулирующими метаболитами афатиниба являются продукты ковалентной связи с белками.

Вывод

У человека афатиниб выводится в первую очередь с фекалиями. После приема раствора для перорального применения, содержащего 15 мг афатиниба, 85,4% этой дозы было обнаружено в фекалиях и 4,3% в моче. Неизмененный афатиниб составлял 88% выводимой дозы. Конечный период полувыведения афатиниба составлял примерно 37 часов. Таким образом, равновесная концентрация афатиниба в плазме крови достигается в течение 8 дней после многократного применения афатиниба, приводя к 2,77-кратному (AUC0-∞) и 2,11-кратному (Cmax) накоплению вещества. У пациентов, лечившихся афатинибом более 6 месяцев, конечный период полувыведения составил 344 часа.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Менее 5% однократной дозы афатиниба выводится почками. Выведение афатиниба у пациентов с почечной недостаточностью было сравнимо у здоровых добровольцев, которые применяли 40 мг однократно. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (n=8; eGFR 30–59 мл/мин/1,73 м² согласно формуле модификации диеты при заболеваниях почек (МДЗН)) выведение составляло 101% (Cmax) и 122% (AUC0-tz ) по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (n=8; eGFR 15–29 мл/мин/1,73 м², согласно МДЗН формулы) выведение составляло 122% (Cmax) и 150% (AUC0-tz) по сравнению со здоровыми добровольцами. На основе данных исследования и популяционной фармакокинетики данных, полученных в исследованиях с различными типами опухолей, было принято решение, что подбор начальной дозы для легких пациентов (eGFR 60–89 мл/мин/1,73 м²), умеренной (eGFR 30–59 мл/мин/1,73м²), или тяжелой (eGFR 15–29 мл/мин/1,73м²) почечной недостаточностью не требуется, но следует контролировать состояние пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. ГИОТРИФ не исследовали у пациентов с eGFR <15 мл/мин/1,73 м² или на диализе.

Печеночная недостаточность

У пациентов с легкой (класс А по Чайлду – Пью) или умеренной (класс B по Чайлду – Пью) печеночной недостаточностью была одинаковая концентрация препарата по сравнению с таковой у здоровых добровольцев после приема 50 мг препарата ГИОТРИФ. Это согласуется с данными популяционной фармакокинетики, полученными в ходе клинических испытаний с разными типами опухолей. Нет необходимости в коррекции начальной дозы для пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью. Фармакокинетика афатиниба не изучалась у пациентов с тяжелой (класс C по Чайлду – Пью) печеночной недостаточностью.

Анализ популяционной фармакокинетики в особых группах пациентов

Анализ популяционной фармакокинетики проводился с участием 927 пациентов, больных раком (764 с НДРЛ), получавших монотерапию препаратом ГИОТРИФ. Никакие корректировки начальной дозы не считались необходимыми для какой-либо из нижеперечисленных групп.

Возраст

Значительное влияние возраста пациента на фармакокинетику афатиниба не наблюдалось (диапазон: 28–87 лет).

Масса тела

Концентрация препарата в плазме крови (AUCτ,ss) была больше на 26% у пациента с массой тела 42кг и меньше на 22% у пациента, масса тела которого 95кг, по сравнению с соответствующим показателем у пациента с массой тела 62кг (медианная масса тела пациентов в исследуемой группе).

Пол

У пациентов женского пола концентрация препарата в плазме крови была на 15% выше AUCτ,ss, с поправкой на массу тела, чем у пациентов мужского пола.

Раса

Расовая принадлежность не влияла на фармакокинетику афатиниба, учитывая данные анализа популяционной фармакокинетики у пациентов монголоидной, европеоидной и негроидной рас. Данные по отношению к пациентам негроидной расы ограничены.

Почечная недостаточность

Концентрация афатиниба умеренно возрастала со снижением клиренса креатинина (CrCL, вычислено по формуле Кокрофта – Голта), т.е. на 6% и 20% для пациентов с CrCL 90 мл/мин и 120мл/мин соответственно по сравнению с таким показателем у пациента с CrCL 79 мл/мин (медиана CrCL пациентов в исследуемой группе).

Печеночная недостаточность

Пациенты с легкой и умеренной печеночной недостаточностью, как установлено по результатам печеночных проб, не показали никаких существенных изменений в концентрации афатиниба. Есть ограниченные данные о пациентах с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью.

Другие характеристики/особенности пациента

Другими выявленными характеристиками/особенностями, влияющими на концентрацию афатиниба, были: показатель общего состояния пациента по шкале ECOG, уровни лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы и общий белок. Однако они были признаны не имеющими клинического значения. Курение и употребление алкоголя (ограниченные данные) в анамнезе или наличие метастазов в печени не оказывали существенного влияния на фармакокинетику афатиниба.

Другие сведения о лекарственных взаимодействиях

Взаимодействия с системами транспорта лекарственных средств

Данные исследований in vitro показали, что лекарственные взаимодействия афатиниба из-за ингибирования транспортеров OATB1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 и OCT3 считаются маловероятными.

Взаимодействие с ферментами системы цитохрома P450 (CYP)

Было обнаружено, что в организме человека катаболируемые ферментами метаболические реакции играют незначительную роль в метаболизме афатиниба. Приблизительно 2% дозы афатиниба были метаболизированы с помощью FMO3, а CYP3A4-зависимое N-деметилирование было слишком низким, чтобы его можно было определить количественно. Афатинин не является ингибитором или индуктором CYP-ферментов. Таким образом, это лекарственное средство вряд ли будет взаимодействовать с другими лекарственными средствами, снижающими активность или метаболизируемыми CYP-ферментами.

Влияние ингибирования УДФ-глюкуронозилтрансферазы 1A1 (UGT1A1) на афатиниб

Данные исследований in vitro показали, что лекарственные взаимодействия афатиниба в результате ингибирования UGT1A1 считаются маловероятными.

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Код ATХ L01X E13.

Взаимодействие с лекарственными транспортными системами

Воздействие ингибиторов P-gp и белка резистентности рака молочной железы (БРРМЗ) на афатиниб.

Исследования in vitro показали, что афатиниб является субстратом P-gp и БРРМЗ. При применении ритонавира – мощного ингибитора P-gp и БРРМЗ – по 200 мг дважды в сутки в течение 3 дней за 1 час до разовой дозы 20 мг препарата ГИОТРИФ экспозиция афатиниба повысилась на 48% (площадь под кривой (AUC0-∞)) и 39% (максимальная концентрация в плазме крови (Cmax)). В то же время при применении ритонавира одновременно или через 6 ч после приема 40 мг препарата ГИОТРИФ относительная биодоступность афатиниба составила соответственно 119% (AUC0-∞) и 104% (Cmax) и 111% (AUC0-∞) и 105% (Cmax). . Таким образом, рекомендуется применять мощные ингибиторы P-gp (включая ритонавир, циклоспорин А, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, верапамил, хинидин, такролимус, нелфинавир, саквинавир и амиодарон) с максимальным интервалом между дозами,

Воздействие индукторов P-gp на афатиниб

Предварительный прием рифампицина – мощного индуктора P-gp – по 600 мг один раз в сутки в течение 7 дней перед применением разовой дозы 40 мг препарата ГИОТРИФ уменьшал содержание вещества в плазме крови на 34% (AUC0-∞) и 22% (Cmax). Мощные индукторы P-gp (включая рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал или зверобой (Hypericum perforatum)) могут снижать концентрацию афатиниба.

Воздействие афатиниба на субстраты P-gp

Данные исследований in vitro указывают на то, что афатинин является умеренным ингибитором P-gp. Однако, учитывая клинические данные, считается маловероятным, что лечение ГИОТРИФом приводит к изменениям концентраций других субстратов P-gp в плазме крови.

Взаимодействие с БРРМЗ

Данные исследований in vitro указывают на то, что афатинин является субстратом и ингибитором транспортного БРРМЗ. Афатиниб может повышать биодоступность принимающих внутрь субстратов БРРМЗ (включая розувастатин и сульфасалацин).

Влияние пищи на афатиниб

Одновременный прием продуктов питания с высоким содержанием жиров и препарата ГИОТРИФ приводил к существенному снижению экспозиции афатиниба примерно на 50% относительно Cmax и на 39% относительно AUC0-∞. Это лекарственное средство не рекомендуется принимать вместе с пищей.

Действующее вещество: афатиниб;

1 таблетка содержит 20 мг, 30 мг, 40 мг или 50 мг афатиниба (в виде дималеата);

другие составляющие: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; кремния диоксид коллоидный безводный; кросповидон; стеарат магния;

состав пленочной оболочки:

- таблеток по 20 мг: гипромелоза 2910, макрогол 400, титана диоксид (Е 171), тальк, полисорбат 80.

- таблеток по 30 мг, 40 мг и 50 мг: гипромелоза 2910, макрогол 400, диоксид титана (Е 171), тальк, полисорбат 80, индигокармин алюминиевый лак 11–14 % (Е132).

ГИОТРИФ оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортным средством или другими механизмами.

Во время лечения некоторые пациенты сообщали о побочных реакциях со стороны органов зрения, таких как конъюнктивит, сухость глаз, кератит, которые могут негативно влиять на способность пациента управлять транспортным средством или другими механизмами.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста во время лечения препаратом ГИОТРИФ следует принимать меры предотвращения беременности. Во время терапии и в течение как минимум 1 месяца после приема последней дозы следует использовать адекватные средства контрацепции.

Беременность

Учитывая механизм действия, все лекарственные средства, влияющие на EGFR, могут приводить к порокам развития плода.

Время, необходимое для полного выведения афатиниба, неизвестно. Существует ограниченное количество данных по применению этого лекарственного средства беременным женщинам. Таким образом, риск для человека неизвестен. Если препарат применяется во время беременности или если пациентка беременеет во время или после лечения ГИОТРИФом, ее следует проинформировать о потенциальной опасности для плода.

Кормление грудью

Имеющиеся данные о фармакокинетике у животных показали экскрецию афатиниба в грудное молоко (см. раздел Фармакологические свойства). Учитывая это, вполне вероятно, что афатиниб экскретируется в грудное молоко человека. Риск для кормящего грудью ребенка не может быть исключен. Женщинам следует рекомендовать не кормить грудью при приеме этого лекарственного средства.

Фертильность

Исследования фертильности с участием человека при применении афатиниба не проводились. Имеющиеся данные доклинической токсикологии показали влияние на репродуктивные органы при более высоких дозах. Поэтому нежелательное влияние этого лекарственного средства на фертильность человека не может быть исключено.

Препарат не применяют в педиатрической практике.

Как монотерапия для лечения:

· местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легких (НИРЛ) с мутацией (мутациями) рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) у больных, ранее не получавших ингибиторы тирозинкиназы EGFR;

· местнораспространенного или метастатического плоскоклеточного НДРЛ у больных с прогрессированием заболевания на фоне или после химиотерапии на основе препаратов платины.

Гиперчувствительность к афатинибу или любому вспомогательному веществу препарата.

Лечение препаратом ГИОТРИФ следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения онкологических заболеваний.

Перед началом лечения ГИОТРИФ необходимо установить статус мутации EGFR.

Дозы

Рекомендуемая доза составляет 40 мг один раз в сутки.

Это лекарственное средство не принимают во время еды. Еду не следует употреблять за 3 часа до и по крайней мере 1 час после приема этого лекарственного средства.

Лечение препаратом ГИОТРИФ следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития непереносимости препарата пациентом (см. табл. 1).

Повышение дозы

При переносимости препарата ГИОТРИФ в начальной дозе 40 мг/сут в течение первого цикла лечения (21 день при НДРЛ с положительным результатом теста на мутации EGFR и 28 дней при плоскоклеточном НДРЛ), то есть в случае отсутствия диареи, кожной сыпи, стоматита и других побочных эффектов (степень тяжести >1 по классификации CTCAE (Единые терминологические критерии побочных реакций)), вызванных препаратом, дозу можно увеличить до 50 мг/сут. Дозу не следует увеличивать тем пациентам, которым раньше дозу снижали. Максимальная доза препарата составляет 50 мг/сут.

Коррекция дозы при побочных реакциях

Симптоматические побочные реакции (например, тяжелая/непрерывная диарея или побочные реакции со стороны кожи) можно успешно сдерживать путем перерыва в лечении и уменьшении дозы препарата или прекращения лечения препаратом ГИОТРИФ, как указано в таблице 1.

Таблица 1. Коррекция дозы при побочных реакциях

a Критерии оценки степени тяжести наиболее частых побочных явлений Национального института исследования рака.

b В случае диареи следует немедленно применять противодиарейные лекарственные средства (например, лоперамид) и продолжать до прекращения диареи.

c > 48 часов диареи и/или > 7 дней высыпания.

d Если пациент не переносит дозу 20 мг/сут, следует рассмотреть вопрос о полном прекращении лечения ГИОТРИФом.

Если у пациента развиваются острые или усиливающиеся хронические респираторные симптомы, следует учесть возможность развития интерстициального заболевания легких (ИЗЛ). Если наличие ИЗЛ подтверждается, лечение ГИОТРИФом следует отменить и при необходимости начать соответствующее лечение.

Пропущенная доза

Пропущенную дозу следует принять в тот же день, как пациент упомянет об этом. Однако, если следующую дозу необходимо принять в последующие 8 часов, пропущенную дозу принимать не следует.

Прием ингибиторов Р-гликопротеина (P-gp)

Если пациенту необходимо применять ингибиторы P-gp, препараты следует принимать в установленной очередности, т.е. дозу ингибитора Р-gp следует принимать через наибольший возможный интервал после приема препарата ГИОТРИФ, т.е. 12 часов (при дозировке P-gp 1 раз в сутки) после приема препарата ГИОТРИФ.

Пациенты с почечной недостаточностью

Было выявлено увеличение выведения афатиниба у пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью. Коррекция начальной дозы не требуется для пациентов с легкой (eGFR 60–89 мл/мин/1,73 м²), умеренной (eGFR 30–59 мл/мин/1,73 м²) или тяжелой (eGFR 15–29 мл/мин/1, 73м²) почечной недостаточностью. В случае непереносимости необходим мониторинг пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (eGFR 15–29 мл/мин/1,73 м²) и коррекция дозы ГИОТРИФа.

ГИОТРИФ не рекомендован пациентам с eGFR <15 мл/мин/1,73 м² или на диализе.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Концентрация афатиниба существенно не отличалась у пациентов с легкой (класс А по Чайлду-Пью) или умеренной (класс B по Чайлду-Пью) печеночной недостаточностью. Коррекция начальной дозы не требуется для пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью. Это лекарственное средство не изучалось с участием пациентов с тяжелой (класс C по Чайлду-Пью) печеночной недостаточностью, поэтому таким пациентам применение препарата ГИОТРИФ не рекомендовано.

Способ применения

Это лекарственное средство предназначено для перорального применения. Таблетки следует глотать целиком, запивая водой. Если прием целых таблеток невозможен, их можно диспергировать примерно в 100 мл негазированной питьевой воды. Остальные жидкости для этого не используются. Таблетку следует поместить в воду, не разламывая, и периодически размешивать суспензию в течение 15 минут, пока таблетка не распадется на очень мелкие частицы. Получившуюся суспензию нужно выпить немедленно. Стакан следует ополоснуть примерно 100 мл воды, которую также нужно выпить. Дисперсию можно ввести через желудочный зонд.

Особенности применения.

Оценка статуса мутации EGFR

При оценке статуса мутации EGFR пациента важно выбрать хорошо проверенную и надежную методику, чтобы избежать ложных отрицательных или ложных положительных определений.

Диарея

Сообщалось о случаях диареи, включая тяжелую диарею, при лечении препаратом ГИОТРИФ (см. раздел «Побочные реакции»). Диарея может приводить к дегидратации с нарушением функции почек или без него; в редких случаях это приводило к смерти. Диарея 3-й степени тяжести чаще всего возникала в течение первых 6 недель лечения.

Профилактическое лечение диареи, включая должное восстановление потери воды организмом и одновременное применение противодиарейных средств, имеет важное значение, особенно в первые 6 недель терапии, и должно начинаться при появлении первых признаков диареи. Лечение заключается в применении противодиарейных лекарственных средств (например, лоперамида), дозу которых при необходимости следует повышать до максимальной рекомендуемой. Противодиарейные лекарственные средства должны быть легкодоступны для пациентов, лечение может быть начато при первых признаках диареи и продолжаться до отсутствия признаков диареи в течение 12 часов. Пациентам с тяжелой диареей может потребоваться прерывание лечения, уменьшение дозы или прекращение терапии препаратом ГИОТРИФ (см. Способ применения и дозы). При развитии обезвоживания организма может возникнуть потребность во введении электролитов и жидкости.

Кожные реакции

У пациентов, проходивших лечение этим лекарственным средством, фиксировались случаи сыпи/акне (см. раздел «Побочные реакции»). Обычно сыпь проявляется как легкая или умеренная, эритематозная и угревая и может возникать или ухудшаться под действием солнечных лучей. Пациентам, вынужденным находиться на солнце, рекомендуется носить солнцезащитную одежду и использовать солнцезащитный крем. Своевременное вмешательство при дерматологических реакциях (например, смягчающие средства, антибиотики) может дать возможность продолжить лечение препаратом ГИОТРИФ. Пациентам с выраженными кожными реакциями могут также потребоваться временное прерывание терапии, уменьшение дозы (см. «Способ применения и дозы»), дополнительные терапевтические мероприятия и консультация специалиста, имеющего опыт лечения подобных дерматологических реакций.

Также сообщалось о буллезной сыпи, волдырях и эксфолиативных изменениях, включая единичные случаи, указывающие на синдром Стивенса - Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. В случае развития у пациента серьезной буллезной сыпи, пузырей или эксфолиативных изменений лечение этим лекарственным средством следует прервать или прекратить (см. раздел «Побочные реакции»).

Женский пол, низкая масса тела и сопутствующие нарушения функции почек

У женщин, пациентов с более низкой массой тела и пациентов с сопутствующими нарушениями функции почек наблюдалась повышенная экспозиция афатиниба (см. раздел «Фармакологические свойства»).Это могло привести к более высокому риску развития побочных реакций, в частности диареи, сыпи/угревой сыпи и стоматита. При наличии этих факторов риска рекомендуется более тщательный контроль состояния пациентов.

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ).

Сообщалось о развитии ИЗЛ или ИЗЛ-подобных состояний (таких как легочная инфильтрация, пневмония, острый респираторный дистресс-синдром, аллергический альвеолит), в т. ч. с летальным исходом, у пациентов, принимавших ГИОТРИФ для лечения НИРЛ. Ассоциированные с препаратом ИЗЛ-подобные нежелательные явления наблюдались у 0,7% пациентов, принимавших ГИОТРИФ, во время всех клинических исследований (включая 0,5% пациентов с ИЗЛ-подобным нежелательным явлением ≥ 3 степени тяжести по CTCAE). Популяция пациентов с ИЗЛ в анамнезе не изучалась.

Всем пациентам с острым началом и/или с невыясненным усилением легочных симптомов (одышка, кашель, лихорадка) необходимо проводить тщательное обследование для исключения ИЗЛ. До завершения этого обследования прием препарата следует прервать. Если диагноз ИЗЛ подтверждается, ГИОТРИФ следует отменить. При необходимости следует назначать соответствующее лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Тяжелые нарушения функции печени

Во время лечения этим лекарственным средством фиксировались случаи печеночной недостаточности, в том числе летальные, у менее чем 1% пациентов. У таких пациентов сопутствующие факторы риска включали заболевания печени в анамнезе и/или сопутствующие патологии, связанные с прогрессированием основного злокачественного процесса. Пациентам с заболеваниями печени в анамнезе рекомендуется периодическая проверка функции печени. В опорных исследованиях повышение показателей аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), характерные для нарушения функции печени 3-й степени тяжести, наблюдались у 2,4% (LUX-Lung-3) и 1,6% (LUX-Lung 8) пациентов с нормальными исходными функциональными пробами печени, получавших лекарственное средство в дозе 40 мг/сут. В исследовании LUX-Lung-3 повышение уровней АЛТ/АСТ, характерное для нарушения функции печени 3-й степени тяжести, наблюдалось в 3,5 раза чаще у пациентов с исходными функциональными пробами печени, выходящими за пределы нормы. В исследовании LUX-Lung 8 повышение уровней АЛТ/АСТ, характерное для нарушения функции печени 3-й степени тяжести, у пациентов с исходными функциональными пробами печени, выходивших за пределы нормы, не наблюдалось (см. раздел «Побочные реакции»). В случае ухудшения функции печени (см. Способ применения и дозы) может потребоваться прерывание лечения препаратом. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени лечение препаратом ГИОТРИФ следует прекратить.

Перфорация желудочно-кишечного тракта

Во время лечения препаратом ГИОТРИФ у 0,2% пациентов во время проведения всех рандомизированных контролируемых клинических исследований сообщалось о перфорации желудочно-кишечного тракта, в т. ч. летальной. В большинстве случаев перфорация желудочно-кишечного тракта была связана с другими известными факторами риска, в частности с использованием сопутствующих препаратов, таких как кортикостероиды, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС) или антиангиогенные средства, сопутствующая язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта. дивертикулярная болезнь в анамнезе, возраст пациента или метастазы в кишечнике на участках перфорации. Пациентам, у которых развивается перфорация желудочно-кишечного тракта во время приема лекарственного средства ГИОТРИФ, применение этого препарата следует навсегда прекратить.

Кератит

В случае возникновения или усиления симптомов, таких как воспаление глаз, слезотечение, светобоязнь, нечеткость зрения, боль в глазах и/или покраснение глаз, пациент должен немедленно проконсультироваться с офтальмологом. Если диагноз язвенного кератита подтверждается, лечение препаратом следует прервать или прекратить. При диагностировании кератита необходимо тщательно взвесить пользу и риски продолжения лечения. Пациентам с кератитом, язвенным кератитом или выраженной сухостью глаз в анамнезе это лекарственное средство следует применять с осторожностью. Фактором риска возникновения кератита и язв роговицы также использование контактных линз (см. раздел «Побочные реакции»).

Функция левого желудочка сердца

Ингибирование рецептора HER2 может приводить к дисфункции левого желудочка. На основании данных клинических испытаний не было обнаружено доказательств того, что это лекарственное средство оказывает нежелательное действие на сердечные сокращения. Однако у пациентов с нарушениями фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) или пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями сердца это лекарственное средство не изучалось. У пациентов с факторами риска заболеваний сердца и заболеваниями, которые могут нарушать ФВЛЖ, перед назначением препарата и во время лечения рекомендуется оценивать ФВЛЖ. В случае развития при лечении симптомов поражения сердца следует проводить мониторинг состояния сердца, включая оценку ФВЛЖ.

Если значения фракции выброса левого желудочка опускаются ниже нижней границы нормы, установленной в этом медицинском учреждении, рекомендуется консультация кардиолога и рассмотрение вопроса о прерывании или прекращении лечения препаратом.

Взаимодействия с P-гликопротеином (P-gp)

Одновременное лечение сильными индукторами P-gp может снизить концентрацию афатиниба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лактоза

Это лекарственное средство содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными состояниями непереносимости галактозы, лактазной недостаточности или глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует принимать это лекарственное средство.

Со стороны нервной системы: часто - нарушение вкусовой чувствительности.

Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит, сухость глаз; нечасто - кератит.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кровотечение из носа; часто - ринорея; редко - интерстициальная болезнь легких; одышка, кашель, пневмонит, дистресс-синдром.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, стоматит; часто - хейлит, диспепсия: тошнота, рвота, запор.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто - повышение активности АЛТ, АСТ; повышение концентрации общего билирубина, цитолитического гепатита, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь, акнеформный дерматит, зуд, сухость кожи; часто - ладонно-подошвенный синдром (эритродизестезия); смены ногтей.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердечная недостаточность.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - спазмы мышц, боли в спине.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек/почечная недостаточность.

Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение аппетита; часто - обезвоживание, гипокалиемия.

Инфекции и инвазии: очень часто - паронихия; часто - цистит.

Общие реакции: часто - пирексия; утомляемость.

Симптомы

Высокие дозы афатиниба, применявшие ограниченное количество пациентов во время клинических исследований фазы I, составляли 160 мг один раз в сутки в течение 3 дней и 100 мг один раз в сутки в течение 2 недель. Побочными реакциями, которые наблюдались при таких дозах, были дерматологические (сыпь/угревая сыпь) и желудочно-кишечные (в основном диарея). Передозировка у 2 здоровых подростков вследствие проглатывания по 360 мг афатиниба (вместе с другими лекарственными средствами), вызвала различные побочные реакции, такие как тошнота, рвота, астения, головокружение, головные боли, боли в животе и повышение уровня амилазы (в < 1,5 раза) выше ВМН). В обоих случаях нежелательные явления были успешно устранены.

Лечение

Специфического антидота при передозировке этого лекарственного средства не существует. При подозрении на передозировку прием препарата ГИОТРИФ следует прекратить и начать поддерживающую терапию.

Если показано, выведение неабсорбированного афатиниба возможно путем вызывания рвоты или промывания желудка.

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С.

Гиотриф назначают взрослым пациентам как мототерапию для лечения местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легких.