Гефитиниб-Виста таблетки по 250 мг, 30 шт.

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: коричневые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «G9FB 250» с одной стороны.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Эпидермальный фактор роста (ЭФР) и его рецептор (РЕФР [HER I; ErbB I]) являются ключевыми факторами в процессе роста и пролиферации как здоровых, так и раковых клеток. Активирующая мутация РЭФР в раковой клетке – это важный фактор, способствующий росту опухолевых клеток, блокированию апоптоза, увеличению выработки ангиогенных факторов и ускорению процессов метастазирования.

Гефитиниб является селективным низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста и эффективным средством лечения пациентов с опухолями с активирующими мутациями доменов тирозинкиназы РЭФР независимо от линии терапии. Клинически значимая активность у пациентов с опухолями с установленным отсутствием мутаций РЭФР не наблюдалась.

Чувствительность к гефитинибу при наличии частых активирующих мутаций РЭФР (делеций в экзоне 19; L858R) была убедительно подтверждена результатами клинических исследований; например, относительный риск (ВР) для выживаемости без прогрессирования заболевания (95% ДИ) составил 0,489 (0,036; 0,0710) при применении гефитиниба по сравнению с двойной химиотерапией [WJTOG3405]. Данные о чувствительности к гефитинибу у пациентов с опухолями, имеющих меньше мутаций, более вариабельны; имеющиеся данные свидетельствуют о том, что мутации G719X, L861 Q и S7681 являются сенсибилизирующими; а отдельная мутация T790M или отдельные инсерции в экзоне 20 – это механизмы резистентности.

Циркулирующая опухолевая ДНК (цпДНК)

В клиническом исследовании IFUM оценивали статус мутации в опухоли и образцах цпДНК, полученных из плазмы крови, с помощью Therascreen EGFR RGQ PCR kit (Qiagen). И ЦПДНК, и опухолевые образцы были проанализированы у 652 пациентов из 1060 обследованных. Частота объективного ответа (ЛОД) у пациентов с мутациями и в опухоли, и в цпДНК составила 77% (95% ДИ: 66-86%), а у пациентов с мутацией только в опухоли – 60% (95% ДИ: 44-74%). В данном исследовании чувствительность составила 65,7%, специфичность – 99,8%.

Эти данные соответствуют данным запланированного поискового анализа в японской подгруппе в исследовании IPASS (Goto 2012). В этом исследовании ЦПДНК, полученную из сыворотки крови, а не плазмы, применяли для анализа мутаций РЭФР с использованием EGFR Mutation Test Kit (DxS) (N=86). В данном исследовании чувствительность составила 43,1%, специфичность – 100%.

Клиническая эффективность и безопасность

Первая линия лечения

Было проведено рандомизированное клиническое исследование III фазы первой линии IPASS, проводившееся в Азии (Китай, Гонконг, Индонезия, Япония, Малайзия, Филиппины, Сингапур, Тайвань и Тайланд) с участием пациентов с распространенным (стадия IIIВ или IV) НИКРЛ, гистологически аденокарциномы, которые имели необремененный анамнез курильщика (бросили курить ≥15 лет назад и курили ≤10 пачко-лет) или никогда не курили. По результатам этого исследования было показано достоверное преимущество по показателю выживаемости без прогрессирования (ВБП) отношения рисков (ВР) 0,74 (95 % ДИ 0,65; 0,85), 5,7 месяца по сравнению с 5,8 месяца, р< 0,0001 в группе, получавшей гефитиниб, в отношении группы, получавшей карбоплатин/паклитаксел. У пациентов с положительной мутацией РЭФР отмечено преимущество по показателю частоты объективного ответа 71,2% по сравнению с 47,3% (95% ДИ 12,0; 34).

Показатели качества жизни отличаются в зависимости от статуса мутации РЭФР. При наличии мутации РЭФР значительно больше пациентов, которых лечили гефитинибом, наблюдали улучшение качества жизни и облегчение симптомов рака легких по сравнению с теми, кто получал карбоплатин/паклитаксел.

В ходе исследования IPASS гефитиниб продемонстрировал лучшие ВБП, ЛОЖ, качество жизни и облегчение симптомов без существенной разницы в общей выживаемости по сравнению с комбинацией карбоплатин/паклитаксел у предварительно нелеченных пациентов с местнораспространенным или метастатическим НДКРЛ, чьи опухоли имели активу.

Предварительно пролеченные пациенты

Рандомизированное клиническое исследование фазы III INTEREST было проведено с участием пациентов с местнораспространенным или метастатическим НДКРЛ, предварительно получавших химиотерапию на основе платины. В общей популяции статистически значимой разницы между гефитинибом и доцетакселом (75 мг/м2) по поводу общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования заболевания и частоты объективного ответа не наблюдали.

В подгруппе пациентов неазиатского происхождения по показателю общей выживаемости значимой разницы в показателях между группами гефитиниба и доцетаксела (75 мг/м2) не было отмечено.

А при оценке частоты объективного ответа отмечено значительное преимущество гефитиниба в подгруппе пациентов с мутацией РЭФР.

Рандомизированное исследование III фазы ISEL было проведено с участием пациентов с распространенным НДКРЛ, которые предварительно получили 1 или 2 курса химиотерапии и были нечувствительны или плохо переносили последний курс лечения. Гефитиниб в комбинации с оптимальной поддерживающей терапией сравнивали с плацебо в сочетании с оптимальной поддерживающей терапией. Гефитиниб не продлил выживаемость в общей популяции. Результаты выживаемости отличались в зависимости от статуса курения и этнической принадлежности пациента.

Неконтролируемое многоцентровое исследование IFUM было проведено с участием пациентов европеоидной расы (n=106) с НДКРЛ с активирующими, сенсибилизирующими мутациями РЭФР, чтобы подтвердить аналогичную активность гефитиниба в европеоидной и азиатской популяциях. По исследовательской оценке ЧОВ составила 70%, а медиана ВБП была 9,7 месяца. Эти данные аналогичны тем, о которых сообщалось в исследовании IPASS.

Статус мутации РЭФР и клинические характеристики

В ходе многомерного анализа 786 пациентов европеоидной расы, участвовавших в исследованиях гефитиниба, было установлено, что такие клинические характеристики как отсутствие курения в анамнезе, гистологически установленная аденокарцинома и женский пол – это независимые прогностические факторы положительного статуса мутации РЭФР. Пациенты азиатского происхождения также имеют большую частоту опухолей с мутацией РЭФР.

Всасывание

После перорального приема гефитиниба всасывание происходит довольно медленно, а пиковая концентрация гефитиниба в плазме крови достигается через 3-7 часов после применения. Средняя абсолютная биодоступность у онкологических больных составляет 59%. Прием пищи существенно не влияет на экспозицию гефитиниба. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев, желудочная рН которых поддерживалась на уровне выше 5, экспозиция гефитиниба уменьшалась на 47%, что, вероятно, связано с ухудшением желудочной растворимости гефитиниба.

Распределение

Средний объем распределения гефитиниба после достижения равновесного состояния составляет 1400 л, что указывает на его значительное распределение в тканях. Связывание с белками плазмы составляет около 90%. Гефитиниб связывается с сывороточным альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином.

Данные исследований in vitro свидетельствуют о том, что гефитиниб является субстратом для мембранного транспортного белка Pgp.

Биотрансформация

Данные исследований in vitro свидетельствуют, что CYP3A4 и CYP2D6 являются основными изоферментами Р450, обеспечивающими окислительный метаболизм гефитиниба.

В ходе исследований in vitro было установлено, что гефитиниб имеет ограниченную способность ингибировать CYP2D6. Гефитиниб не проявлял способности индуцировать ферменты в экспериментах на животных и значительно ингибировать (in vitro) какие-либо другие ферменты цитохрома Р450.

У человека гефитиниб подлежит значимому метаболизму. В выделениях было полностью определено 5 метаболитов, в плазме – 8 метаболитов. Основным определенным метаболитом был О-десметилгефитиниб, характеризующийся в 14 раз меньшей мощностью ингибирования РЭФР-стимулированного роста клеток и не ингибирующий рост опухолевых клеток у мышей. Поэтому считается, что его вклад в клиническую активность гефитиниба маловероятен.

Было установлено, что образование О-десметилгефитиниба происходит с участием CYP2D6. Роль CYP2D6 в метаболическом клиренсе гефитиниба оценивалась в ходе клинического исследования с участием здоровых добровольцев, генотипированных по статусу CYP2D6. У медленных метаболизаторов не было отмечено образование О-десметилгефитиниба в концентрациях, которые можно измерить. Уровни экспозиции гефитиниба в обеих группах (и медленных и быстрых метаболизаторов) были широкими и частично совпадали, но средняя экспозиция гефитиниба была в 2 раза выше в группе медленных метаболизаторов. Увеличение у отдельных пациентов средней экспозиции без активного CYP2D6 может быть важным с клинической точки зрения, поскольку развитие побочных эффектов зависит от дозы и экспозиции.

Вывод

Гефитиниб выводится преимущественно в виде метаболитов с фекалиями, менее 4% принимаемой дозы выводится почками в виде гефитиниба и его метаболитов.

Общий плазменный клиренс гефитиниба у онкологических больных составляет примерно 500 мл/мин, а средний конечный период полувыведения – 41 час. Применение гефитиниба 1 раз в сутки приводит к увеличению его кумуляции в 2–8 раз, а равновесная экспозиция достигается после 7–10 доз. В равновесной фазе концентрация препарата в плазме крови обычно в 2-3 раза выше, чем после его применения с интервалом 24 часа.

Особые группы пациентов

По результатам анализа данных популяционной фармакокинетики у больных раком не было выявлено зависимости прогнозируемой минимальной равновесной концентрации от возраста пациента, массы тела, пола, этнического происхождения или показателя клиренса креатинина (более 20 мл/мин).

Нарушение функции печени

В ходе I фазы открытого исследования при применении разовой дозы гефитиниба 250 мг у пациентов с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени, обусловленными циррозом (по классификации Чайлда-Пью), наблюдали рост экспозиции гефитиниба во всех группах по сравнению с соответствующими показателями добровольцев. У пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени наблюдался рост экспозиции гефитиниба в среднем в 3,1 раза. Никто из пациентов не болел раком, но у всех был цирроз печени и некоторые – гепатит. Такое повышение экспозиции может иметь значение с клинической точки зрения, поскольку побочные реакции зависят от дозы и экспозиции гефитиниба.

Гефитиниб оценивался в ходе клинического исследования, которое проводилось с участием 41 пациента с солидными опухолями и нормальной функцией печени или с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени (классифицированными согласно начальным уровням критерия общей токсичности АСТ, щелочной фосфатазы и билирубинов). Было установлено, что после ежедневного применения 250 мг гефитиниба время до равновесной фазы, общий плазменный клиренс (СmaxSS) и равновесная экспозиция (AUC24SS) были подобны группам с нормальной функцией печени и умеренными нарушениями функции печени. Данные, полученные от 4 пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени вследствие метастазов в печень, указывают на то, что равновесные экспозиции у этих пациентов также аналогичны наблюдаемым у пациентов с нормальной функцией печени.

Ингибиторы протеинкиназы. Код АТХ L01Х E02.

Метаболизм гефитиниба обеспечивается изоферментом цитохрома Р450 CYP3А4 (преимущественно) и CYP2D6.

Действующие вещества, которые могут повышать плазменные концентрации гефитиниба

Исследования in vitro установили, что гефитиниб является субстратом Р-гликопротеина (Рgp). Имеющиеся данные не свидетельствуют о каких-либо клинических последствиях таких результатов in vitro исследований.

Вещества, ингибирующие CYP3А4, могут снижать клиренс гефитиниба. Одновременное применение мощных ингибиторов активности CYP3А4 (например, кетоконазола, посаконазола, вориконазола, ингибиторов протеазы, кларитромицина, телитромицина) может увеличивать концентрацию гефитиниба в плазме крови. Повышение концентрации может быть важно с клинической точки зрения, поскольку случаи побочных реакций связаны с дозой и экспозицией. Повышение концентрации может быть больше у некоторых пациентов с генотипом медленных метаболизаторов CYP2D6. Предыдущее лечение итраконазолом (мощным ингибитором CYP3А4) приводило к росту средней AUC гефитиниба у здоровых добровольцев на 80%. При одновременном лечении мощными ингибиторами CYP3А4 следует тщательно наблюдать за пациентом по поводу развития побочных реакций на гефитиниб.

Данных по одновременному применению ингибиторов CYP2D6 нет, но мощные ингибиторы этого фермента могут вызвать повышение плазменных концентраций гефитиниба у быстрых метаболизаторов CYP2D6 примерно в 2 раза. Если одновременное лечение мощным ингибитором CYP2D6 уже начато, следует тщательно наблюдать пациента на случай развития побочных реакций.

Действующие вещества, которые могут уменьшать плазменные концентрации гефитиниба

Вещества, индуцирующие активность CYP3А4, могут усиливать метаболизм и снижать плазменную концентрацию гефитиниба, а следовательно, снижать его эффективность. Следует избегать одновременного применения лекарственных средств, индуцирующих CYP3А4 (например, фенитоина, карбамазепина, рифампицина, барбитуратов или зверобоя). Предыдущее лечение рифампицином (мощным индуктором CYP3А4) приводило к уменьшению средней AUC гефитиниба у здоровых добровольцев на 83%.

Вещества, которые приводят к значительному устойчивому повышению желудочного рН, могут снижать плазменную концентрацию гефитиниба, а следовательно, снижать его эффективность. Подобный эффект могут оказывать быстродействующие антациды в высоких дозах при регулярном их применении примерно в то же время, что и прием гефитиниба. Одновременное применение гефитиниба и ранитидина в дозах, приводящих к стойкому увеличению желудочного рН≥5, приводило к снижению средней AUC гефитиниба у здоровых добровольцев на 47%.

Действующие вещества, плазменные концентрации которых может изменять гефитиниб

В ходе исследований in vitro было установлено, что гефитиниб может несколько ингибировать CYP2D6. При клиническом исследовании с участием пациентов гефитиниб применяли одновременно с метопрололом (субстратом CYP2D6). В результате экспозиция метопролола увеличилась на 35%. Для субстратов CYP2D6 с узким терапевтическим индексом такое увеличение может иметь важное значение. При использовании субстратов CYP2D6 в комбинации с гефитинибом следует откорректировать дозу субстрата CYP2D6, особенно для препаратов с узким терапевтическим окном.

Гефитиниб ингибирует транспортный белок BCRP in vitro, но клиническое значение этого явления неизвестно.

Другие возможные взаимодействия

Сообщалось, что у некоторых пациентов при сопутствующем применении варфарина наблюдалось увеличение МЧС и/или случаи кровотечения.

Действующее вещество: гефитиниб;

1 таблетка содержит гефитиниб 250 мг; 

другие составляющие: натрия лаурилсульфат; лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; повидон; натрия кроскармелоза; стеарат магния; пленочная оболочка: спирт поливиниловый, макрогол 4000, тальк, оксид железа красный (Е 172), оксид железа желтый (Е 172), оксид железа черный (Е 172).

Во время лечения гефитинибом отмечали астению. Поэтому пациенты, у которых наблюдаются симптомы астении, должны соблюдать осторожность при управлении автомобилем или работе с другими механизмами.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности в период лечения.

Беременность

Данные по применению гефитиниба беременным женщинам отсутствуют. В экспериментах на животных была отмечена репродуктивная токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Не следует применять Гефитиниб-Висту в период беременности, кроме случаев очевидной необходимости.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли гефитиниб в грудное молоко человека. Гефитиниб и его метаболиты накапливались в молоке лактирующих крыс. Гефитиниб противопоказан женщинам, которые кормят грудью, поэтому во время лечения гефитинибом следует прекратить кормление грудью.

Безопасность и эффективность препарата Гефитиниб-Виста для детей и подростков (в возрасте до 18 лет) не установлены. При НМКРЛ у детей применение гефитиниба не является целесообразным.

Лечение взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких (НИКРЛ) с активирующими мутациями РЕФР-ТК (тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста).

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.

Кормление грудью.

Лечение препаратом Гефитин-Виста должен назначать и контролировать врач с опытом применения противоопухолевых лекарственных средств.

Дозировка

Рекомендуемая доза Гефитиниба-Вист составляет 250 мг 1 раз в сутки. При пропуске дозы ее следует принять, как только пациент об этом вспомнит. Если до следующей дозы осталось менее 12 часов, не следует принимать пропущенную дозу. Не следует принимать двойную дозу (две дозы одновременно), чтобы компенсировать пропущенную.

Нарушение функции печени

У пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции печени (класс В или С по шкале Чайлда-Пью), обусловленным циррозом, плазменная концентрация гефитиниба повышалась. За такими пациентами следует тщательно наблюдать случай возникновения побочных явлений. У пациентов с повышенными уровнями аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы или билирубина, вызванными метастазами в печень, концентрация препарата в плазме крови не была повышена.

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек при клиренсе креатинина >20 мл/мин коррекция дозы не требуется. Данные о пациентах с клиренсом креатинина ≤20 мл/мин ограничены, поэтому таким пациентам следует применять препарат с осторожностью.

Пациенты пожилого возраста

Дозу препарата корректировать в зависимости от возраста не требуется.

Медленные метаболизаторы CYP2D6

Пациентам с установленным генотипом медленных метаболизаторов CYP2D6 специальная коррекция дозы не требуется, однако за ними следует тщательно наблюдать случай развития побочных явлений.

Коррекция дозы, обусловленная токсичностью

У пациентов с тяжелой диареей или побочными реакциями со стороны кожи возможно временное (до 14 суток) прерывание курса терапии, после чего применение препарата возобновляют в дозе 250 м. Если пациенты после временного прекращения терапии плохо переносят лечение, применение гефитиниба следует отменить и рассмотреть альтернативные методы лечения.

Способ применения

Таблетки принимать перорально, независимо от приема пищи, примерно в одно и то же время каждый день. Таблетку можно проглатывать целой, запивая водой, или, если не удается проглотить целую таблетку, ее можно растворить в воде (негазированной). Не следует использовать другие жидкости. Таблетку следует опустить в половину стакана питьевой воды, не измельчая. Воду в стакане нужно взбалтывать до растворения таблетки (это может занять до 20 минут). Раствор следует выпить сразу после растворения таблетки (в течение 60 минут). Надо налить еще полстакана воды, омывая стены, и выпить эту воду тоже. Раствор можно вводить также через назогастральный или гастростомичный зонд.

Согласно данным, полученным из объединенной базы данных клинических исследований III фазы ISEL, INTEREST и IPASS (с участием 2462 пациентов, леченных гефитинибом), наиболее частыми побочными реакциями (ПР), о развитии которых сообщали у более 20% пациентов, является диарея и реакции со стороны кожи (включая сыпь, акне, сухость кожи и зуд). ПР обычно развиваются в течение первого месяца лечения и, как правило, являются обратимыми. Приблизительно у 8% пациентов возникали тяжелые ПР (критерий общей токсичности (КЗТ) 3 или 4 степени). Приблизительно у 3% пациентов лечение было прекращено через ПР.

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) наблюдалось у 1,3% пациентов и часто было тяжелым (КЗТ 3-4 степени). Сообщали о случаях с летальным исходом.

В таблице представлен профиль безопасности, основанный на программе клинической разработки гефитиниба и данных постмаркетинговых исследований. В таблице побочные реакции представлены по частоте на основе сообщений о сравнимых побочных явлениях, полученных из объединенной базы данных клинических исследований III фазы ISEL, INTEREST и IPASS (с участием 2462 пациентов, которых лечили гефитинибом).

Частота возникновения нежелательных эффектов определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); частые (≥1/100 до <1/10); нечастые (≥ 1/1000 до ≤1/100); редкие (≥1/10000 до ≤1/1000); очень редки (≤1/10000); частота неизвестна (на основе доступных данных невозможно определить частоту возникновения).

В каждой группе по частоте нежелательные эффекты представлены в порядке убывания их проявлений.

Побочные реакции по классу систем органов и частоте

Частота побочных реакций, связанных с изменениями лабораторных показателей, базируется на данных, полученных от пациентов, у которых изменения соответствующих лабораторных показателей по сравнению с начальным значением были на уровне 2 или большей степени КЗТ.

*Такая побочная реакция может возникать в сочетании с другими состояниями сухости (преимущественно кожными реакциями), отмеченными при применении гефитиниба.

**Общая частота таких побочных реакций как аллергические реакции согласно объединенным данным анализа клинических исследований ISEL, INTEREST и IPASS составила 1,5% (36 пациентов). Данные 14 из 36 пациентов были исключены при определении частоты, поскольку были признаки неаллергенной этиологии реакций или аллергия была вызвана лечением другими лекарственными средствами.

***Включая единичные сообщения о печеночной недостаточности, иногда приводившие к летальному исходу.

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)

В ходе клинического исследования INTEREST было установлено, что частота ИЗЛ-подобных явлений составляла 1,4% (10) в группе пациентов, получавших гефитиниб, по сравнению с 1,1% (8) в группе пациентов, получавших доцетаксел. Один случай ИЗЛ у пациента, получавшего гефитиниб, был летальным.

В ходе клинического исследования ISEL частота возникновения ИЗЛ-подобных явлений у большинства пациентов составила примерно 1% в обеих группах лечения. В большинстве случаев развитие ИЗЛ-подобных явлений наблюдалось у пациентов азиатского происхождения. Частота ИЗЛ среди пациентов азиатского происхождения, принимавших гефитиниб и плацебо, составляла примерно 3% и 4% соответственно. Один случай ИЗЛ у пациента, получавшего плацебо, был летальным.

В постмаркетинговом мониторинговом исследовании в Японии (с участием 3350 пациентов) частота ИЗЛ-подобных явлений у пациентов, получавших гефитиниб, составила 5,8%. Доля ИЗЛ-подобных явлений с летальным исходом составила 38,6%.

В ходе III фазы открытого клинического исследования (IPASS) с участием 1217 пациентов, в котором сравнивали гефитиниб с двойной химиотерапией карбоплатином/паклитакселом как лечение первой линии у отдельных пациентов с распространенным НДКРЛ в Азии, частота ИЗЛ-подобных явлений лечение гефитинибом по сравнению с 1,4% в группе лечения карбоплатином/паклитакселом.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важно. Это позволяет продолжать контроль за соотношением польза/риск лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Специфического лечения при передозировке гефитинибом нет.

Однако в I фазе клинических исследований ограниченное количество пациентов лечили дневными дозами до 1000 мг. Наблюдали увеличение частоты и тяжести некоторых побочных реакций, преимущественно диареи и кожных высыпаний.

В случае побочных реакций, вызванных передозировкой, следует применять симптоматическую терапию; в частности, тяжелую диарею следует лечить согласно клиническим рекомендациям.

В ходе одного исследования ограниченное количество пациентов лечили еженедельно дозами от 1500 до 3500 мг. В этом исследовании при повышении дозы экспозиция гефитиниба не увеличивалась, а побочные явления были преимущественно от легкой до умеренной степени тяжести и соответствовали известному профилю безопасности гефитиниба.

Хранить при температуре от 5°C до 25°C в недоступном для детей месте.

Препарат "Гефитиниб-Виста" предназначен для лечения взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких.