Фулвестрант-Виста р-р д/ин. 250 мг/5 мл предв. заполн. шприц

По 1 попередньо заповненому шприцу з контролем першого відкриття в картонній коробці з безпечною голкою (BD SafetyGlide) або по 2 попередньо заповнені шприци з контролем першого відкриття в картонній коробці з двома безпечними голками (BD SafetyGlide).

Розчин для ін’єкцій. Основні фізико-хімічні властивості: прозора в’язка рідина від безбарвного до жовтого кольору.

Фармакодинаміка. Механізм дії та фармакодинамічні ефекти Фулвестрант є конкурентним антагоністом естрогенових рецепторів (ЕР), спорідненість до яких порівняна з естрадіолом. Фулвестрант блокує трофічну дію естрогенів, не проявляючи часткової агоністичної (естрогеноподібної) активності. Механізм дії пов’язаний з негативною регуляцією рівнів білків естрогенових рецепторів. Клінічні дослідження з участю жінок у постменопаузі з первинним раком молочної залози показали, що фулвестрант порівняно з плацебо значно зменшує рівень білків ЕР при пухлинах з позитивними ЕР. Спостерігалося також значне зменшення експресії прогестеронових рецепторів, що узгоджується з відсутністю ефектів, характерних для агоністів естрогенів. Також було показано, що фулвестрант у дозі 500 мг більшою мірою, ніж фулвестрант у дозі 250 мг, пригнічує ЕР і маркер проліферації Ki67 у пухлинах молочної залози при неоад’ювантному лікуванні жінок у постменопаузі. Клінічна безпека та ефективність застосування лікарського засобу на пізніх стадіях раку молочної залози Два клінічні дослідження Фази 3 були проведені в цілому з участю 851 жінки у постменопаузі з пізніми стадіями раку молочної залози, які мали рецидив захворювання на тлі чи після ад’ювантної гормональної терапії або прогресування після гормональної терапії з приводу пізніх стадій захворювання. 77% популяції дослідження хворіли на рак молочної залози з позитивними естрогеновими рецепторами. Ці дослідження порівнювали безпеку та ефективність щомісячного введення фулвестранту в дозі 250 мг зі щоденним введенням 1 мг анастрозолу (інгібітора ароматази). В цілому фулвестрант у щомісячній дозі 250 мг був принаймні настільки ж ефективним, як анастрозол, у відношенні виживаності без прогресування захворювання, об’єктивної відповіді і часу до летального наслідку. Між двома групами лікування не було статистично значущої різниці у жодній з цих кінцевих точок. Головною кінцевою точкою була виживаність без прогресування захворювання. Об’єднаний аналіз обох досліджень показав, що прогресування спостерігалось у 83% пацієнток, які отримували фулвестрант, порівняно з 85% пацієнток, які отримували анастрозол. Об’єднаний аналіз обох досліджень виявив, що співвідношення ризиків для фулвестранту в дозі 250 мг та анастрозолу щодо параметра виживаності без прогресування захворювання становило 0,95 (95% ДІ 0,82–1,10). Рівень об’єктивної відповіді для фулвестранту у дозі 250 мг становив 19,2% порівняно з 16,5% для анастрозолу. Медіана часу до летального наслідку становила 27,4 місяця для пацієнток, які отримували фулвестрант, і 27,6 місяця для пацієнток, які отримували анастрозол. Співвідношення ризиків фулвестранту у дозі 250 мг та анастрозолу щодо часу до летального наслідку становило 1,01 (95% ДІ 0,86–1,19). Вплив на ендометрій у постменопаузальному періоді Доклінічні дані свідчать про відсутність стимулюючого впливу фулвестранту на ендометрій у постменопаузальному періоді. Двотижневе дослідження з участю здорових добровольців у постменопаузальному періоді, які отримували етинілестрадіол по 20 мкг на добу, показало, що порівняно з попереднім лікуванням плацебо попереднє лікування фулвестрантом у дозі 250 мг призводило до значного зменшення стимулюючого впливу на ендометрій у постменопаузальному періоді за даними ультразвукового вимірювання товщини ендометрія. Неоад’ювантне лікування тривалістю до 16 тижнів у пацієнтів з раком молочної залози, які отримували лікування або фулвестрантом у дозі 500 мг або фулвестрантом у дозі 250 мг, не призводило до клінічно значущих змін у товщині ендометрія, що вказувало на відсутність агоністичного впливу. На даний час немає доказів небажаного впливу на ендометрій при лікуванні пацієнток з раком молочної залози. Немає доступних даних відносно морфологічної структури ендометрія. У двох короткострокових дослідженнях (1 і 12 тижнів) з участю пацієнток у пременопаузі з доброякісними гінекологічними захворюваннями між групами лікування фулвестрантом і плацебо не спостерігалося жодних статистично значущих відмінностей у товщині ендометрія, що було підтверджено даними ультразвукового обстеження. Вплив на кістки Довгострокові дані стосовно впливу фулвестранту на кістки відсутні. Неоад’ювантне лікування тривалістю до 16 тижнів у пацієнтів з раком молочної залози, які отримували лікування або фулвестрантом у дозі 500 мг або фулвестрантом у дозі 250 мг, не призводило до клінічно значущих змін у рівнях сироваткових маркерів кісткового ремоделювання. Педіатрична популяція Фулвестрант не показаний для лікування дітей. У відкритому дослідженні Фази 2 досліджували безпеку, ефективність і фармакокінетику фулвестранту у 30 дівчаток віком від 1 до 8 років з наростаючим передчасним статевим дозріванням, пов’язаним із синдромом Олбрайта-Мак-К’юна-Штернберга (MAS). Діти отримували щомісячно внутрішньом’язово 4 мг/кг фулвестранту. У цьому 12-місячному дослідженні вивчали спектр кінцевих точок щодо ефективності застосування лікарського засобу при MAS. Результати дослідження показали зниження частоти вагінальних кровотеч і зниження темпів дозрівання кісткового віку. Мінімальні рівноважні концентрації фулвестранту в дітей у цьому дослідженні узгоджувалися з концентраціями лікарського засобу в дорослих (див. розділ «Фармакокінетика»). Жодних нових питань, пов’язаних із безпекою застосування лікарського засобу, не виникло у ході проведення цього невеликого дослідження, однак п’ятирічні дані ще не доступні. Фармакокінетика. Абсорбція Після введення фулвестранту у вигляді внутрішньом’язової ін’єкції пролонгованої дії він повільно всмоктується, а максимальна концентрація у плазмі крові (C_max) досягається приблизно через 5 діб. При режимі застосування фулвестранту у дозі 500 мг рівні експозиції рівноважного стану або близького до нього досягаються протягом першого місяця лікування (середнє значення [коефіцієнт варіації (КВ)]: AUC 475 [33,4%] нг.добу/мл, C_max 25,1 [35,3%] нг/мл, C_min 16,3 [25,9%] нг/мл відповідно). У рівноважному стані концентрації фулвестранту у плазмі крові зберігаються у межах відносно вузького діапазону із приблизно триразовою різницею між максимальною та мінімальною концентраціями. Після внутрішньом’язового введення в діапазоні дозування від 50 до 500 мг експозиція є приблизно пропорційною до дози. Розподіл Фулвестрант екстенсивно і швидко розподіляється. Значний уявний об’єм розподілу в рівноважному стані (Vd_ss), що становить приблизно від 3 до 5 л/кг, свідчить про переважно екстраваскулярний розподіл. Фулвестрант значною мірою (99%) зв’язується з білками плазми крові. Головними компонентами зв’язування є фракції ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) і ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ). Досліджень взаємодії на предмет конкурентного зв’язування білків не проводили. Роль глобуліну, що зв’язується зі статевими гормонами (ГЗСГ), не встановлена. Біотрансформація Метаболізм фулвестранту повністю не вивчений, але включає комбінацію чисельних можливих метаболічних шляхів біотрансформації, що є аналогічними до метаболічних шляхів біотрансформації ендогенних стероїдів. Ідентифіковані метаболіти (включаючи метаболіти 17-кетон, сульфон, 3-сульфат, 3- і 17-глюкуронід) в антиестрогенних моделях є або менш активними, або демонструють подібну до фулвестранту активність. Дані досліджень з використанням препаратів печінки людини та рекомбінантних людських ферментів показують, що CYP3A4 є єдиним ізоферментом Р450, що бере участь в окисленні фулвестранту; однак вважається, що in vivo переважають не пов’язані з Р450 шляхи. In vitro дані свідчать, що фулвестрант не пригнічує ізоферменти CYP450. Виведення Фулвестрант виводиться переважно у метаболізованій формі. Основний шлях виведення - з калом, при цьому менше 1% виводиться із сечею. Фулвестрант має високий кліренс, 11 ± 1,7 мл/хв/кг, що свідчить про високий печінковий коефіцієнт екстракції. Кінцевий період напіввиведення (t_1/2) після внутрішньом’язового введення визначається швидкістю всмоктування та оцінений як 50 діб. Окремі категорії пацієнтів. Не виявлено жодних відмінностей у фармакокінетичному профілі фулвестранту залежно від віку (діапазон від 33 до 89 років), маси тіла (від 40 до 127 кг) або расової приналежності. Порушення функції нирок Легке і помірне порушення функції нирок не позначилося на фармакокінетиці фулвестранту до будь-якого клінічно значущого ступеня. Порушення функції печінки Фармакокінетика фулвестранту оцінювалась у клінічному дослідженні із застосуванням одноразової дози препарату, проведеному з участю жінок з порушенням функції печінки легкого та помірного ступеня (клас A та B за Чайлдом-П’ю). Нетривало застосовувалися високі дози шляхом внутрішньом’язового введення лікарського засобу. Порівняно зі здоровими особами у жінок з порушенням функції печінки спостерігалося збільшення AUC майже у 2,5 раза. Очікується, що збільшення експозиції до такої величини у пацієнтів, яким вводиться фулвестрант, буде добре переноситись. Педіатрична популяція Фармакокінетику фулвестранту оцінювали серед 30 дівчаток із прогресуючим передчасним статевим дозріванням, пов’язаним із синдромом Олбрайта-Мак-К’юна-Штернберга. Педіатричні пацієнтки (віком від 1 до 8 років) отримували фулвестрант у дозі 4 мг/кг внутрішньом’язово щомісяця. Середнє геометричне значення (стандартне відхилення) мінімальної концентрації у рівноважному стані (C_min, ss) і AUC_ss становило 4,2 (0,9) нг/мл і 3680 (1020) нг*годину/мл відповідно. Хоча отримано обмежені дані, рівноважні мінімальні концентрації фулвестранту у дітей відповідають концентраціям у дорослих.

Антагоністи гормонів та аналогічні засоби. Антиестрогенні засоби. Код АТХ L02B A03.

діюча речовина: фулвестрант; 1 попередньо заповнений шприц (5 мл) містить фулвестранту 250 мг; допоміжні речовини: етанол 96%, спирт бензиловий (E1519), бензилбензоат, олія рицинова, рафінована.

Безпека та ефективність фулвестранту для дітей у віковій категорії від народження до 18 років не встановлені. Доступна на даний час інформація наведена в розділі «Фармакологічні властивості», однак рекомендацій щодо дозування зробити не можна.

Фулвестрант-Віста показаний:

як монотерапія для лікування місцевопоширеного або метастатичного раку молочної залози з естроген-позитивними рецепторами у жінок у постменопаузі: - які раніше не отримували гормональну терапію, або - у разі рецидиву хвороби під час чи після ад’ювантної антиестрогенної терапії або прогресування хвороби під час антиестрогенної терапії;
у комбінації з палбоциклібом для лікування гормон-рецептор-позитивного (НR-позитивного), негативного за рецептором епідермального фактора росту людини 2 (HER2) місцево поширеного або метастатичного раку молочної залози в жінок, які отримували попередню ендокринну терапію (див. розділ «Фармакодинаміка»). У жінок у пременопаузі або перименопаузі комбіноване лікування палбоциклібом слід проводити в комбінації з агоністом лютеїнізуючого гормон-рилізингового гормону (ЛГРГ).

Резюме профілю безпеки. Монотерапія. У цьому розділі наведена інформація, що ґрунтується на всіх побічних реакціях, інформація про які отримана з клінічних досліджень, після реєстраційних досліджень або спонтанних повідомлень. В об’єднаній вибірці даних монотерапії фулвестрантом, побічними реакціями, про які повідомляли найчастіше, були реакції у місці ін’єкції, астенія, нудота та збільшення рівнів печінкових ферментів (АЛТ (аланінамінотрансфераза), АСТ (аспартамамінотрансфераза), ЛФ (лужна фосфотаза)). Дані про частоту виникнення у таблиці узагальнені на підставі всіх повідомлених подій, незалежно від оцінки дослідником причинно-наслідкового зв’язку. Медіана тривалості лікування фулвестрантом 500 мг в об’єднаній вибірці даних становила 6,5 місяця. Перелік побічних реакцій у вигляді таблиці. Перелічені нижче побічні реакції класифіковані відповідно до частоти виникнення та класу системи органів (КСО). Розподіл на групи за частотою проводили за такими загальноприйнятими правилами: дуже часто (>1/10), часто (від >1/100 до <1/10), рідко (від >1/1 000 до <1/100). У межах кожної групи за частотою побічні реакції зазначені у порядку зменшення ступеня тяжкості. Побічні реакції за класами системи органів і частотою виникнення на лікарський засіб, про які повідомляли у пацієнтів під час лікування фулвестрантом у монотерапії Таблиця 1

Побічні реакції , класифіковані відповідно до частоти і класу систем органів
Інфекції та інвазії	Часто	Інфекції сечовивідних шляхів
З боку імунної системи	Дуже часто	Реакції гіперчутливостіe
	Нечасто	Анафілактичні реакції
З боку метаболізму та харчування	Часто	Анорексіяа
З боку нервової системи	Часто	Головний біль
З боку судин	Дуже часто	Припливиe
	Часто	Венозна тромбоемболіяa
З боку шлунково-кишкового тракту	Дуже часто	Нудота
	Часто	Блювання, діарея
З боку печінки та жовчовивідних шляхів	Дуже часто	Підвищення рівнів печінкових ферментів (АЛТ, АСТ, ЛФ)а
	Часто	Підвищення рівня білірубінуa
	Нечасто	Печінкова недостатністьс, f, гепатитf, підвищення рівнів ГГТf
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Дуже часто	Висипанняe
З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини	Дуже часто	Біль у суглобах та скелетних м’язахd
	Часто	Біль у спиніа
З боку репродуктивної системи та молочних залоз	Часто	Вагінальна кровотечаe
	Нечасто	Вагінальний кандидозf, лейкореяf
Загальні розлади та стани у місці введення	Дуже часто	Астенія,а реакції у місці ін’єкції b
	Часто	Периферична нейропатіяe, ішіасe
	Нечасто	Геморагії у місці ін’єкціїf, гематоми у місці ін’єкціїf, невралгіяc,f
З боку крові та лімфатичної системи	Часто	Зниження кількості тромбоцитівe

^a Включено побічні реакції на лікарський засіб, для яких зв’язок із фулвестрантом не можна оцінити точно внаслідок основного захворювання. ^b Термін «реакції у місці ін’єкції» не включає в себе терміни «геморагії у місці ін’єкції» і «гематома у місці ін’єкції», «ішіас», «невралгія», «периферична нейропатія». ^c Реакція не спостерігалася у ході великих клінічних досліджень. Частота була розрахована з використанням верхньої межі 95% довірчого інтервалу для оцінки точки. Вона розраховувалася як 3/560 (де 560 — це кількість пацієнтів у великих клінічних дослідженнях), що відповідає частоті категорії «нечасто». ^d Включає артралгію та менш часто — м’язово-кістковий біль, міалгію та біль у кінцівках. ^e Мають місце деякі відмінності між частотою побічних реакцій у відповідних категоріях щодо органів та систем органів у ході дослідження з безпеки та дослідження FALCON. ^f Небажані реакції не спостерігали у ході дослідження FALCON. Опис окремих побічних реакцій. Наведений опис базується на аналізі безпеки групи пацієнток, які отримали щонайменше 1 дозу фулвестранту, та групи пацієнток, які отримали щонайменше 1 дозу анастрозолу у ході дослідження Фази 3 FALCON. Біль у суглобах та кістково-м’язовий біль. Згідно з даними дослідження FALCON, кількість пацієнтів, які повідомляли про біль у суглобах та кістково-м’язовий біль, становила 65 (31,2%) та 48 (24,1%) при прийомі фулвестранту та анастрозолу відповідно. Із 65 пацієнток, які отримували фулвестрант, 40% (26/65) пацієнток відзначали суглобовий та кістково-м’язовий біль впродовж першого місяця лікування, 66% (43/65) пацієнток — впродовж перших 3 місяців лікування. Жодна із пацієнток не повідомляла про випадки ступеня ≥3 за CTCAE або про випадки, що потребували зниження дози лікарського засобу, тимчасового припинення прийому або відміни лікування у зв’язку з цими побічними реакціями. Комбінована терапія з палбоциклібом. Загальний профіль безпеки фулвестранту, при застосуванні в комбінації з палбоциклібом, ґрунтується на даних 517 пацієнток із HR-позитивним HER2-негативним місцево поширеним або метастатичним раком молочної залози в рандомізованому дослідженні PALOMA3 (див. розділ «Фармакодинаміка»). Найбільш поширеними (≥20%) побічними реакціями будь якого ступеня, про які повідомляли у пацієнток, які отримували фулвестрант у комбінації з палбоциклібом, були нейтропенія, лейкопенія, інфекції, втома, нудота, анемія, стоматит, діарея та тромбоцитопенія. Найбільш поширеними (≥2%) побічними реакціями ≥ІІІ ступеня були нейтропенія, лейкопенія, анемія, інфекції, підвищення рівня АСТ, тромбоцитопенія та втома. У нижченаведеній таблиці наведені дані про побічні реакції, що відзначалися в дослідженні PALOMA3. Середня тривалість лікування фулвестрантом становила 11,2 місяця у групі застосування фулвестранту + палбоциклібу та 4,9 місяця у групі застосування фулвестранту + плацебо. Середня тривалість лікування палбоциклібом у групі застосування фулвестранту + палбоциклібу становила 10,8 місяця. Побічні реакції за даними дослідження PALOMA3 (N=517) Таблиця 2

Клас органів Частота Термін переважного використання	Фулвестрант + палбоцикліб (N=345)		Фулвестрант + плацебо (N=172)
	Всіх ступенів n (%)	≥ІІІ ступеня n (%)	Всіх ступенів n (%)	≥ІІІ ступеня n (%)
Інфекційні та паразитарні захворювання
Дуже часто
Інфекціїb	163 (47,2)	11 (3,2)	54 (31,4)	5 (2,9)
З боку крові та лімфатичної системи
Дуже часто
Нейтропеніяс	287 (83,2)	228 (66,1)	7 (4,1)	1 (0,6)
Лейкопеніяd	183 (53,0)	105 (30,4)	9 (5,2)	2 (1,2)
Анеміяe	102 (29,6)	12 (3,5)	22 (12,8)	3 (1,7)
Тромбоцитопеніяf	78 (22,6)	8 (2,3)	0 (0,0)	0
Нечасто
Фебрильна нейтропенія	3 (0,9)	3 (0,9)	1 (0,6)	1 (0,6)
З боку обміну речовин і харчування
Дуже часто
Погіршення апетиту	55 (15,9)	3 (0,9)	14 (8,1)	1 (0,6)
З боку нервової системи
Часто
Дисгевзія	23 (6,7)	0	5 (2,9)	0
З боку органів зору
Часто
Підвищене сльозовиділення	22 (6,4)	0	2 (1,2)	0
Нечіткість зору	20 (5,8)	0	3 (1,7)	0
Сухість очей	13 (3,8)	0	3 (1,7)	0
З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння
Часто
Носова кровотеча	23 (6,7)	0	3 (1,7)	0
З боку шлунково-кишкового тракту
Дуже часто
Нудота	117 (33,9)	0	48 (27,9)	1 (0,6)
Стоматитg	97 (28,1)	2 (0,6)	22 (12,8)	0
Діарея	81 (23,5)	0	33 (19,2)	2 (1,2)
Блювання	65 (18,8)	2 (0,6)	26 (15,1)	1 (0,6)
З боку шкіри та підшкірної клітковини
Дуже часто
Алопеція	62 (18,0)	0	11 (6,4)	0
Висипанняh	58 (16,8)	2 (0,6)	11 (6,4)	0
Часто
Сухість шкіри	21 (6,1)	0	2 (1,2)	0
Загальні порушення та місцеві реакції
Дуже часто
Втома	142 (41,2)	8 (2,3)	50 (29,1)	2 (1,2)
Гарячка	44 (12,8)	1 (0,3)	9 (5,2)	0
Часто
Астенія	26 (7,5)	0	9 (5,2)	1 (0,6)
Результати лабораторних досліджень
Часто
Підвищення рівня АСТ	26 (7,5)	10 (2,9)	9 (5,2)	3 (1,7)
Підвищення рівня АЛТ	20 (5,8)	6 (1,7)	6 (3,5)	0

АЛТ = аланінамінотрансфераза; АСТ = аспартатамінотрансфераза; N/n = кількість пацієнтів. ^a Зазначено переважні терміни (ПТ) для явищ згідно з MedDRA 17.1. ^b Усі ПТ, що належать до класу системи органів: інфекції та інвазії. ^c Нейтропенія включає такі ПТ: нейтропенія, знижена кількість нейтрофілів. ^d Лейкопенія включає такі ПТ: лейкопенія, знижена кількість лейкоцитів. ^e Анемія включає такі ПТ: анемія, зниження рівня гемоглобіну, зниження рівня гематокриту. ^f Тромбоцитопенія включає такі ПТ: тромбоцитопенія, знижена кількість тромбоцитів. ^g Стоматит включає такі ПТ: афтозний стоматит, хейліт, глосит, глосоденія, виразки у ротовій порожнині, запалення слизових оболонок, біль у ротовій порожнині, орофарингеальний дискомфорт, орофарингеальний біль, стоматит. ^h Висипання включають такі ПТ: висип, макулопапульозний висип, висип зі свербежем, еритематозний висип, папульозний висип, дерматит, вугреподібний дерматит, токсичні шкірні висипання. Опис окремих побічних реакцій. Нейтропенія. У пацієнтів, які отримували фулвестрант у поєднанні з палбоциклібом у дослідженні PALOMA3, повідомляли про нейтропенію будь-якого ступеня у 287 (83,2%) пацієнтів, про нейтропенію ІІІ ступеня повідомляли в 191 (55,4%) пацієнтів, а про нейтропенію ІV ступеня — у 37 (10,7%) пацієнтів. У групі застосування фулвестранту + плацебо (n=172), повідомляли про нейтропенію будь-якого ступеня в 7 (4,1%) пацієнтів, а про нейтропенію ІІІ ступеня — в 1 (0,6%) пацієнта. Про випадки нейтропенії ІV ступеня в групі застосування фулвестранту + плацебо не повідомляли. У пацієнтів, які отримували фулвестрант у комбінації з палбоциклібом, медіана часу до першого епізоду нейтропенії становила 15 днів (діапазон: 13-317), а медіана тривалості нейтропенії ступеня ≥ІІІ становила 7 днів. У 0,9% пацієнтів, які отримували фулвестрант у комбінації палбоциклібом, повідомляли про випадки фебрильної нейтропенії. Повідомлення про підозрювані побічні реакції. Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливою процедурою. Це дозволяє продовжувати моніторинг співвідношення «користь/ризик» для відповідного лікарського засобу. Медичним працівникам необхідно повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень.

Є окремі повідомлення про випадки передозування фулвестранту у людей. У разі передозування рекомендується проводити симптоматичне підтримуюче лікування. У дослідженнях на тваринах високі дози фулвестранту не спричиняли інших ефектів, крім тих, що прямим або непрямим чином пов’язані з антиестрогенною дією.

Зберігати та транспортувати при температурі від 2 до 8 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати попередньо заповнені шприци в оригінальній упаковці для захисту від світла.