Флюороурацил Медак 50 мг/мл 5 мл 250 мг №1 раствор для инъекций

По 5 мл препарата во флаконе. По 1 флакону помещают в картонную коробку.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или почти бесцветный раствор.

Флюороурацил является аналогом урацила, компонента рибонуклеиновой кислоты. Считается, что препарат работает как антиметаболит. После внутриклеточного превращения в активный дезоксинуклеотид он препятствует синтезу ДНК, блокируя превращение дезоксиуридиловой кислоты в тимидиловую кислоту с помощью клеточного фермента тимидилата синтетазы. Флюороурацил может также препятствовать синтезу РНК.

Абсорбция Флюороурацил после перорального применения абсорбируется с очень высокой вариабельностью в желудочно-кишечном тракте путем метаболизма первого прохождения, вызванного разными уровнями дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) – первого фермента катаболического превращения флюороурацила.

После внутривенного введения флюороурацил распределяется по всем жидкостям организма и выводится из крови в течение 3 часов. Он преимущественно поглощается активно пролиферирующими тканями и опухолями после превращения его в нуклеотид. Флюороурацил легко проходит через гематоэнцефалический барьер и ткани мозга.

Биотрансформация дигидропиримидиндегидрогеназа – это начальный фермент катаболизма флюороурацила, который приводит катаболизм более 85 % введенной дозы к дигидрофлюорорурацилу. Затем дигидрофлюороурацил превращается во флюоро-β-уреидопропионат, и далее – во флюоро-β-аланин. Дефицит ферментов в этом процессе может привести к тяжелой и даже угрожающей жизни токсичности флюороурацила. При печеночной недостаточности метаболизм флюороурацила замедляется, что может потребовать корректировки дозы.

Внутриклеточно с помощью ряда ферментов флюороурацил превращается в активные метаболиты флюородезоксиуридина монофосфат, флюородезоксиуридин трифосфат и фторуридин трифосфат.

После внутривенного введения период полувыведения флюороурацила из плазмы крови составляет примерно 10-20 мин и зависит от введенной дозы. После однократного введения флюороурацила примерно 15 % дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 6 часов; более 90 % дозы выводится из организма в течение первого часа. Остаток метаболизируется главным образом в печени с помощью обычных механизмов организма для урацила.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина. Код ATX L01B C02.

Было отмечено биохимическое влияние разных препаратов на противоопухолевую эффективность или токсичность флюороурацила. Известные препараты, такие как метотрексат, метронидазол, фолиновая кислота, интерферон альфа, а также аллопуринол могут влиять на эффективность флюороурацила.
Для достижения максимальной эффективности при комбинированном применении флюороурацила с метотрексатом последний следует применить за 24 часа до введения флюороурацила, а не наоборот.
Флюороурацил может способствовать повышению кардиотоксичности препаратов антрациклинового ряда. Аминофеназон, фенилбутазон и сульфаниламиды не следует принимать перед или во время лечения флюороурацилом. Алопуринол снижает токсичность и эффективность флюороурацила. Хлордиазепоксид, дисульфирам, гризеофульвин, изониазид могут повышать активность флюороурацила. После продолжительного лечения флюороурацилом в сочетании с митомицином наблюдается гемолитический уремический синдром.
Фолиновая кислота
Эффективность и токсичность флюороурацила может увеличиваться при его применении с фолиновой кислотой. Побочные эффекты могут быть более выраженными и может возникнуть тяжелая диарея. При введении 600 мг/м² флюороурацила (в/в болюсное введение 1 раз в неделю) вместе с фолиновой кислотой наблюдалась диарея с угрозой для жизни.
Цитотоксические лекарственные средства
Флюороурацил усиливает действие других цитостатиков и лучевой терапии. В комбинации с другими миелосупрессивными препаратами корректировка дозы не требуется.
Кардиотоксичность антрациклинов может увеличиваться.
Лучевая терапия
При одновременной или предварительной лучевой терапии требуется уменьшение дозы флюороурацила.
Бривудин
Описано клинически значимое взаимодействие между бривудином и фторпиримидинами (например, капецитабином, флюороурацилом, тегафуром), возникающее вследствие ингибирования дигидропиримидиндегидрогеназы бривудином. Взаимодействие, приводящее к повышенной токсичности фторпиримидина, потенциально летально. По этой причине необходимо соблюдать как минимум 4-недельный интервал между приемом флюороурацила и бривудина, соривудина и их аналогов. Лечение бривудином можно начать через 24 ч после применения последней дозы фторурацила.
Нуклеозидные аналоги
Фермент дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) играет важную роль в распаде флюороурацила. Аналоги нуклеозидов, такие как бривудин и соривудин, могут привести к резкому повышению в плазме крови концентрации флюороурацила или других фторпиримидинов и тем самым повысить токсичность. По этой причине необходимо соблюдать как минимум 4-недельный интервал между приемом флюороурацила и бривудина, соривудина и их аналогов. При необходимости назначается исследование активности фермента ДПД до начала проведения терапии с применением 5-фторпиримидинов.
Клозапин Следует избегать применения флюороурацила в комбинации с клозапином из-за увеличения риска агранулоцитоза.
Варфарин Выраженное увеличение протромбинового времени и международного нормализационного индекса (МНИ) были зарегистрированы у нескольких пациентов, стабилизированных варфарином терапией, после начала приема флюороурацила.
Циметидин, метронидазол, интерферон
Циметидин, метронидазол или интерферон могут повышать концентрацию флюороурацила в плазме крови и усугублять токсические эффекты.

Фенитоин
При одновременном применении фенитоина и флюороурацила сообщалось о повышении уровня фенитоина в плазме крови, что приводило к появлению симптомов интоксикации фенитоином.
Левамизол У пациентов, получающих флюороурацил в комбинации с левамизолом, обычно наблюдается гепатотоксичность (увеличение уровня щелочной фосфатазы, трансаминаз или билирубина).
Тамоксифен У пациентов с раком молочной железы комбинированная терапия циклофосфамидом, метотрексатом, флюороурацилом и тамоксифеном увеличивает риск тромбоэмболических осложнений.
Живые вакцины
Следует избегать вакцинации живой вакциной пациентам, получающим флюороурацил, из-за возможности развития тяжелых или угрожающих жизни инфекций. Следует избегать контакта с людьми, недавно получившими вакцину против вируса полиомиелита.
Винорелбин в сочетании с флюороурацилом может вызвать воспаление слизистых.

Действующее вещество: fluorouracil;
1 мл флюороурацила 50 мг
Вспомогательные вещества: натрия гидроксид, вода для инъекций.

Исследования по влиянию на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами не проводились. Флюороурацил может вызвать побочные эффекты, такие как тошнота и рвота. Он может оказывать неблагоприятное влияние на нервную систему и зрение, что может препятствовать управлению автотранспортом или работе с тяжелым оборудованием.

Беременность
Адекватные и хорошо контролируемые исследования у беременных женщин не проводились; однако сообщалось о пороках развития плода и выкидышах у женщин, которые во время беременности применяли флюороурацил. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать избегать беременности и применять эффективные методы контрацепции при лечении флюороурацилом и в течение 6 месяцев после окончания лечения. Если препарат применяется во время беременности или если пациентка забеременела во время приема препарата, она должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода и необходимости генетической консультации.
Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли флюороурацил в грудное молоко, поэтому, если женщины применяют флюороурацил, кормление грудью должно быть прекращено.

Фертильность

Мужчинам, получающим флюороурацил, рекомендуется использовать надежные средства контрацепции во время терапии и в течение 6 месяцев после ее прекращения. Вопрос о криоконсервации спермы следует решить до начала лечения из-за вероятности необратимого бесплодия вследствие терапии флюороурацилом. 

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования по влиянию на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами не проводились. Флюороурацил может вызывать побочные эффекты, такие как тошнота и рвота. Он также может оказывать неблагоприятное воздействие на нервную систему и зрение, что может препятствовать управлению автотранспортом или работе с тяжелым оборудованием.

Фторурацила не рекомендуется применять детям в связи с недостаточностью данных по безопасности и эффективности.

Лечение метастатического колоректального рака;
адъювантная терапия рака толстой и прямой кишки;
лечения распространенного рака желудка;
лечения распространенного рака поджелудочной железы;
лечения распространенного рака пищевода
лечения распространенного или метастатического рака молочной железы;
адъювантная терапия операбельного первичного инвазивного рака молочной железы;
лечение неоперабельного местнораспространенного плоскоклеточного рака головы и шеи у ранее не леченных пациентов;
лечения локального рецидива или метастазов при плоскоклеточном раке головы и шеи.

Значительные отклонения от нормы количества форменных элементов в крови.

Кровотечения.

Стоматиты, язвы слизистой оболочки рта и желудочно-кишечного тракта.

Тяжелая диарея.

Тяжелые нарушения функции почек.

Уровень билирубина в плазме крови >85 мкмоль/л.

В период лечения флюороурацила необходимо избегать вакцинации живыми организмами.

Повышенная чувствительность к флюороурацилу или другим компонентам препарата.

Тяжелые инфекционные заболевания (опоясывающий герпес, ветряная оспа).

Угнетение костного мозга после лучевой терапии или после лечения другими противоопухолевыми средствами.

Тяжело истощенные больные.

Тяжелые нарушения функции печени.

Не применяется для лечения доброкачественных опухолей.

Не применяется одновременно с бривудином, соривудином или их аналогами (бривудин, соривудин и аналоги — мощные ингибиторы фермента дигидропиримидина дегидрогеназы, что разрушает флюороурацил).

Не следует назначать пациентам с отсутствием/снижением активности дигидропиримидина дегидрогеназы

Препарат абсолютно противопоказан в период беременности или кормления грудью.

Применять только под наблюдением квалифицированного врача с большим опытом работы в области противоопухолевой химиотерапии.
Во время лечения состояние пациента необходимо тщательно и часто контролировать. Перед лечением следует взвесить риск и пользу для каждого отдельного пациента.

Взрослые
Подбор соответствующей дозы и схема терапии зависят от состояния пациента, типа рака, который необходимо лечить, а также в зависимости от того, применяется флюороурацил в качестве монотерапии или в комбинации с другими видами терапии.
Количество применяемых циклов должен определять врач в зависимости от местных лечебных протоколов и руководств, принимая во внимание эффективность лечения и переносимость препарата.
Начинать лечение необходимо в условиях стационара.

Колоректальный рак
Флюороурацил применяют для лечения рака толстой кишки и рака прямой кишки в ряде схем лечения. Фторурацила применяют, главным образом, вместе с фолиновой кислотой. Часто в схемах лечения объединяют флюороурацил и фолиновую кислоту с другими химиотерапевтическими препаратами, такими как иринотекан, оксалиплатин или с обоими вместе.
Обычно фторурацила применяют в диапазоне доз 200 - 2600 мг / м2. Доза также варьирует в зависимости от способа введения - болюсно или непрерывная инфузия.
Режим дозирования зависит от схемы химиотерапии. Дозу флюороурацила можно назначать один раз в неделю, раз в две недели или раз в месяц. Количество циклов зависит от применяемой схемы лечения, а также от клинического решения, которое основывается на эффективности лечения и переносимости.

Рак желудка и гастроэзофагеального соединения
Пациентам с потенциально излечимым раком желудка рекомендуется интраоперационная химиотерапия с применением такой схемы: эпирубицин, цисплатин, фторурацила. Рекомендуемая доза флюороурацила по этой схеме составляет 200 мг / м поверхности тела в сутки в виде непрерывной инфузии в течение 3 недель. Рекомендуется 6 циклов, но это зависит от эффективности лечения и переносимости лекарственного средства пациентом.
Пациентам с неизлечимым местнораспространенного или метастатическим раком флюороурацил обычно применяют в комбинации с цисплатином и с эпирубицином или доцетакселом или без Фарморубицина или доцетаксела.

Рак пищевода
Флюороурацил обычно применяют в комбинации с цисплатином или с цисплатином и эпирубицином, или эпирубицином и оксалиплатином. Доза варьирует в диапазоне
200-1000 мг / м2 в сутки и вводится в виде непрерывной инфузии; курс лечения составляет несколько дней и циклически повторяется в зависимости от схемы лечения.
Для лечения рака нижней части пищевода рекомендуется интраоперационная химиотерапия по следующей схеме: эпирубицин, цисплатин, флюороурацил. Рекомендуемая доза флюороурацила по этой схеме составляет 200 мг / м поверхности тела в сутки в виде непрерывной инфузии в течение 3 недель, повторяющееся циклически.

Рак поджелудочной железы
Флюороурацил применяют, главным образом, в сочетании с фолиновой кислотой или гемцитабином. Доза варьирует в диапазоне 200-500 мг / м2 в сутки и вводится в зависимости от схемы лечения, в виде болюсной инъекции или инфузии, циклически повторяется.

Рак молочной железы
Флюороурацил часто применяют в химиотерапии в комбинации с циклофосфамидом и метотрексатом, или эпирубицином и циклофосфамидом; или с метотрексатом и лейковорином. Рекомендуемая доза составляет 500-600 мг / м поверхности тела и вводится в виде внутривенного болюса, при необходимости повторяется каждые 3-4 недели.
Продолжительность адъювантной терапии первичного инвазивного рака молочной железы составляет 6 циклов.

Рак головы и шеи
Флюороурацил применяют, главным образом, в комбинации с цисплатином или карбоплатином. Доза варьирует в диапазоне 600-1200 мг / м2 в сутки и вводится в виде непрерывной инфузии в течение нескольких дней. Циклически повторяется в зависимости от схемы лечения.

Почечная или печеночная недостаточность
С осторожностью применяют у больных с почечной или печеночной недостаточностью, при необходимости дозу препарата уменьшают.
Пациенты пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Наиболее частыми побочными эффектами являются желудочно-кишечные расстройства: диарея, тошнота и микозит. Очень часто наблюдается также лейкопения.

Ниже описаны побочные эффекты. Оценка частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: очень часто — инфекции; нечасто — сепсис; очень редко — псевдомембранозный колит.

Кровь и лимфатическая система: очень часто — лейкопения, миелосупрессия, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения; редко — агранулоцитоз.

Иммунная система: очень часто — иммуносупрессия; очень редко — анафилактические реакции, анафилактический шок.

Эндокринные расстройства: редко — увеличение общего количества тироксина (Т4), увеличение общего количества трийодтиронина (Т3).

Метаболизм и расстройства питания: нечасто — гиперурикемия, дегидратация. Психические расстройства: редко — спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: нечасто — нистагм, головная боль, головокружение, симптомы болезни Паркинсона, пирамидные симптомы, эйфория, сонливость; редко — кортикальные расстройства, экстрапирамидные расстройства, неврит зрительного нерва, периферическая нейропатия; очень редко — симптомы лейкоэнцефалопатии, в том числе атаксия, острые мозжечковые нарушения, дизартрия, спутанность сознания, дезориентация, миастения, афазия, судороги или кома у пациентов, получающих высокие дозы флуороурацила, и у пациентов с дефицитом фермента дигидропиримидиндегидрогеназы. Единичные случаи инфаркта головного мозга при комбинированной химиотерапии с митомицином С или цисплатином.

Органы зрения: часто — конъюнктивит; нечасто — усиленное слезотечение, дакриостеноз, снижение остроты зрения, нарушение движения глазного яблока, фотофобия, диплопия, блефарит, кератит, эктропион.

Сердечные расстройства: очень часто — изменения на ЭКГ; часто — боль в груди, подобный боли при стенокардии; нечасто — аритмия, инфаркт миокарда, миокардит, сердечная недостаточность; редко — инфаркт миокарда, дилатационная кардиомиопатия, острая сердечная слабость; очень редко — остановка сердца, внезапная сердечная смерть. Кардиотоксические побочные реакции в основном появляются во время или в течение нескольких часов после первого цикла лечения. Существует повышенный риск кардиотоксичности у пациентов с ишемической болезнью сердца или кардиомиопатией в анамнезе.

Сосудистые расстройства: нечасто — артериальная гипотензия; редко — мозговая ишемия, желудочковая ишемия, периферическая ишемия, ишемия миокарда, кишечная ишемия, синдром Рейно, васкулит, тромбофлебит/vein tracking, тромбоэмболия.

Органы дыхания: нечасто — носовое кровотечение, одышка, бронхоспазм.

Желудочно-кишечные расстройства: очень часто — желудочно-кишечные побочные эффекты очень распространены и могут быть опасными для жизни: воспаление слизистой оболочки, стоматит, эзофагит, фарингит, гастроэнтерит, энтерит, колит, проктит, водянистая диарея, тошнота, рвота, анорексия; нечасто — язва желудка, желудочно-кишечное кровотечение.

Со стороны печени: нечасто — печеночно-клеточные нарушения; очень редко — некроз печени (случаи с летальным исходом), склероз желчных путей, холецистит.

Кожа и подкожные ткани: очень часто — алопеция. Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии наблюдался при длительной и непрерывной инфузии высокими дозами препарата. Синдром начинался с дизестезии ладоней и подошв, переходящее в боль и болезненность. Параллельно развивался отек и эритема рук и ног; нечасто — дерматит, сыпь, крапивница, изменения состояния кожи (сухость кожи, трещины, эритема, зудящая макулопапулезная сыпь, гиперпигментация, гипопигментация), полосатая гиперпигментация или депигментация вблизи вен, изменение ногтевых пластинок (обесцвечивание, гиперпигментация, дистрофия, ломкость ногтей или воспаление, онихолизис), фоточувствительность, местная воспалительная реакция.;редко — кожная красная волчанка.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто — некроз носовых костей.

Со стороны почек и мочевыводящей системы: нечасто — почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто — нарушение сперматогенеза и овуляции.

<p>Симптомы и признаки передозировки флюороурацилом качественно сходны с побочными реакциями, но обычно более выражены. В частности, могут возникнуть следующие побочные реакции: тошнота, рвота, диарея, желудочно-кишечные язвы и кровотечения, угнетение функции костного мозга (в том числе тромбоцитопения, лейкопения и агранулоцитоз).

Лечение состоит в прекращении применения препарата и проведении поддерживающих мероприятий. Специфический антидот неизвестен. Пациентам необходимо проводить анализы крови по крайней мере в течение 4 недель после передозировки. При появлении патологических изменений следует применять соответствующую терапию.</p>

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.

Не замораживать.

Несовместимость.

Несовместим с фолиновой кислотой, кальция фолинатом, карбоплатином, цисплатином, цитарабином, диазепамом, доксорубицином, дроперидолом, филграстимом, галлия нитратом, метотрексатом, метоклопрамидом, морфеин, ондан. >

Приготовленные растворы являются щелочными, поэтому не рекомендуется смешивать их с кислыми препаратами.

При отсутствии исследований совместимости это лекарственное средство не следует смешивать
с другими лекарственными средствами.

Особые меры предосторожности при утилизации.

Флюороурацил - метаболит, применяемый в лечении злокачественных опухолей.