Флударабин-Виста 50 мг N1 порошок

По 50 мг во флаконе; 1 флакон с порошком в картонной коробке.

Порошок для приготовления инъекций или инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок белого или почти белого цвета.

Препарат Флударабин-Виста содержит флударабин фосфат, водорастворимый фторированный нуклеотидный аналог противовирусного средства отарабину, 9-β-D-арабинофуранозиладенина (ара-А), который относительно устойчив к дезаминированию аденозиндезаминазой.

Флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2Ф-ара-А, который поглощается клетками и затем внутри клеток фосфорилируется дезоксицитидинкиназой до активного трифосфата, 2Ф-ара-АТФ. Было показано, что этот метаболит ингибирует рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полимеразу, α-, δ- и ε-ДНК-примаз и ДНК-лигаза, ингибируя таким образом синтез ДНК. Кроме того, происходит частичное ингибирование РНК-полимеразы II и, как следствие, снижение синтеза белка.

Хотя некоторые аспекты механизма действия 2Ф-ара-АТФ все еще остаются невыясненными, считается, что действие на ДНК, РНК и синтез белка способствует ингибированию роста клеток и ингибирование синтеза ДНК является доминирующим фактором в этом процессе. Кроме того, исследования in vitro продемонстрировали, что действие 2Ф-ара-А на ХЛЛ-лимфоциты влечет за собой масштабную фрагментацию ДНК и увеличивает долю погибших из-за апоптоза клеток.

В 3-й фазе исследования, которое осуществлялось с вовлечением пациентов с ранее не леченным В-клеточным хроническим лимфолейкозом, в котором сравнивалось лечение препаратом флударабин с лечением хлорамбуцилом (40 мг/м ² каждые 4 недели) у 195 и 199 пациентов соответственно, было получено такой результат: статистически значительно больший общий показатель реакции на лечение (эффективности терапии) и показатель полного ответа на лечение после осуществления терапии первого ряда препаратом флударабин по сравнению с лечением хлорамбуцилом (61,1% vs 37,6% и 14,9% vs 3, 4% соответственно); статистически значительно длиннее длительность ответа на лечение (19 vs 12,2 мес.) и время до прогрессирования заболевания (17 vs. 13,2 мес.) у пациентов из группы, где осуществлялось лечение флударабином. Медиана выживаемости пациентов в обеих группах составляла 56,1 месяца для группы, где применяли флударабин, и 55,1 месяца для группы, где применяли хлорамбуцил; незначительная разница также была продемонстрирована относительно общего состояния пациентов. Процент пациентов, у которых наблюдалось развитие токсических реакций, был сравним с таким у пациентов, лечившихся флударабином (89,7%), и пациентов, лечившихся хлорамбуцилом (89,9%). В то время как разница в общем проценте гематологической токсичности не была существенной между двумя группами, у значительно большего процента пациентов, которым применяли препарат флударабин, возникла токсичность лейкоцитов (p=0,0054) и лимфоцитов (p=0,0240), по сравнению с пациентами группы , где применяли хлорамбуцил Процент пациентов у которых возникли такие побочные реакции, как тошнота, рвота и диарея, был значительно ниже в группе, где применяли препарат флударабин (p<0,0001, p<0,0001 и p=0,0489 соответственно), чем в группе, где применяли хлорамбуцил. Сообщалось также о значительно меньшем проценте токсического поражения печени (p=0,0487) у пациентов из группы, где применяли флударабин, по сравнению с группой, где применяли хлорамбуцил.

У пациентов, которые с самого начала хорошо реагировали на лечение препаратом флударабин, вероятна хорошая реакция на монотерапию препаратом флударабин в дальнейшем.

В процессе рандомизированного исследования препарата флударабин по сравнению с циклофосфамидом, адриамицином и преднизоном (ЦАП) с вовлечением 208 пациентов с ХЛЛ ( хроническим лимфолейкозом ) в стадии В или С по Binet в подгруппе из 103 пациентов, которым ранее осуществляли лечение, были получены следующие. показатель реакции на лечение (эффективности терапии) и показатель полного ответа на лечение был выше при применении препарата флударабин по сравнению с ЦАП (45% vs 26% и 13% vs6% соответственно); длительность ответа на лечение и общий показатель выживаемости были подобными при применении препарата флударабин и ЦАП. В пределах предусмотренного периода лечения, составлявшего 6 месяцев, количество летальных исходов составляло 9 (флударабин) vs  4 (ЦАП).

Согласно анализу полученных результатов (post-hoc), в котором были использованы только данные через 6 месяцев после начала лечения, выявлена ​​разница между кривыми выживания в группе с применением препарата флударабин и группе с применением ЦАП в пользу группы с применением ЦАП – в подгруппе пациентов со стадией С по Binet, которые предварительно получали лечение.

Фармакокинетические параметры флударабина (2Ф-ара-А) в плазме и моче

Фармакокинетика флударабина (2Ф-ара-А) изучалась после внутривенного введения путем быстрой болюсной инъекции, кратковременной инфузии и последующей непрерывной инфузии, а также после перорального применения флударабина фосфата (флударабин, 2Ф-ара-АМФ).

Не установлена четкая корреляция между фармакокинетикой 2Ф-ара-А и эффективностью лечения пациентов, больных раком.

Однако развитие нейтропении и изменения гематокрита указывают на зависимое от дозы угнетения гемопоэза из-за цитотоксичности флударабина фосфата.

Распределение и метаболизм

2Ф-ара-АМФ являются водорастворимыми пролекарствами флударабина (2Ф-ара-А), которые быстро и количественно дефосфорилируются в организме человека до нуклеозида флударабина (2Ф-ара-А).

Другой метаболит, 2Ф-ара-гипоксантин, являющийся основным метаболитом вещества у собак, наблюдался у людей только в незначительных количествах.

После осуществления инфузии однократной дозы 2Ф-ара-АМФ, составлявшей 25 мг/м ² пациентам с ХЛЛ, в течение 30 мин среднее значение максимальной концентрации 2Ф-ара-А в плазме составило 3,5-3,7 мкМ в конце инфузии. Соответствующие уровни 2Ф-ара-А после пятой дозы показали умеренную кумуляцию со средним значением максимальных уровней 4,4-4,8 мкМ в конце инфузии. В течение лечения по пятидневной схеме низкие уровни 2Ф-ара-А в плазме крови увеличиваются примерно вдвое. Накопление 2Ф-ара-А через несколько циклов лечения не происходит. Постмаксимальные уровни снижаются в течение трех фармакокинетических фаз с начальным периодом полувыведения, что составляет около 5 минут, промежуточным периодом полувыведения – 1-2 часа и конечным периодом полувыведения – примерно 20 часов.

Сравнение фармакокинетических данных 2Ф-ара-А, полученных в ходе различных исследований, позволило определить среднюю скорость общего клиренса из плазмы, составляющую 79±40 мл/мин/м ² (2,2±1,2 мл/мин/кг) и среднее значение объема распределения составляет 83±55 л/м ² (2,4±1,6 л/кг).

Данные показывают высокую индивидуальную вариабельность. После в/в и перорального применения флударабина фосфата уровень 2Ф-ара-А в плазме и площадь под фармакокинетической кривой зависимости уровня в плазме от времени (AVC) увеличиваются линейно вместе с дозой, тогда как период полувыведения, клиренс из плазмы и объем распределения остаются постоянными. независимо от дозы, что указывает на линейный характер зависимости от дозы.

После перорального применения флударабина фосфата максимальный уровень 2Ф-ара-А в плазме крови увеличивается примерно на 20-30% от соответствующего внутривенного уровня в конце инфузии и сохраняется в течение 1-2 часов после применения. Средняя системная доступность 2Ф-ара-А находится в пределах от 50% до 60% после однократной и повторных доз и подобна после применения раствора или таблетки с немедленным высвобождением. После перорального применения 2Ф-ара-АМФ во время еды наблюдалось незначительное увеличение (<10%) AUC, незначительное снижение максимального уровня 2Ф-ара-А в плазме ( _Сmax ) и задержка в достижении _Сmax ; конечный период полувыведения не изменился.

Выведение из организма

Выведение 2Ф-ара-А из организма происходит преимущественно путем почечной экскреции.

40-60% введенной внутривенно дозы выводится вместе с мочой. Результаты исследований соотношения массы у лабораторных животных с помощью ³ Н-2Ф-ара-АМФ указывают на полный вывод радиоактивно меченых веществ с мочой.

Особенности у некоторых пациентов

У лиц с нарушениями функции почек снижен общий клиренс в организме, что свидетельствует о необходимости уменьшения дозы. Результаты исследований белков плазмы человека in vitro не выявили внятной тенденции связывания 2Ф-ара-А с белками.

Фармакокинетические параметры флударабина трифосфата в клетке

2Ф-ара-А активно транспортируется в лейкозные клетки, где он рефосфорилируется в монофосфат, а затем – в ди- и трифосфат. Трифосфат 2Ф-ара-АТФ является главным внутриклеточным метаболитом и единственным метаболитом, который, как известно, имеет цитотоксическую активность. Максимальный уровень 2Ф-ара-АТФ в лейкозных лимфоцитах ХЛЛ пациентов наблюдался в среднем через 4 часа и значительно отличался при средней пиковой концентрации, которая составляла примерно 20 мкМ. Уровень 2Ф-ара-АТФ в лейкозных клетках был всегда значительно выше, чем максимальный уровень 2Ф-ара-А в плазме, что указывает на кумуляцию в целевых участках. При инкубации лейкозных лимфоцитов in vitroнаблюдалась линейная взаимосвязь между внеклеточным действием 2Ф-ара-А (в результате концентрации 2Ф-ара-А и длительности инкубации) и внутриклеточным обогащением 2Ф-ара-АТФ. Выведение 2Ф-ара-АТФ из клеток-мишеней происходит со средним периодом полувыведения, равным 15 и 23 часам.

Доклинические данные по безопасности

Системная токсичность

При проведении исследований острой токсичности применение однократных доз флударабина фосфата, вдвое превышающих терапевтическую дозу, приводило к появлению симптомов тяжелой интоксикации или летальных исходов. Как и ожидалось при применении цитотоксического соединения, применение этого препарата негативно влияет на костный мозг, лимфоидные органы, слизистую желудочно-кишечного тракта, почки и половые железы мужчин. Побочные реакции тяжелой степени у пациентов наблюдались при применении дозы, приближающейся к рекомендуемой терапевтической дозе (фактор 3-4) и включали тяжелую нейротоксичность, в некоторых случаях с летальным исходом (см. раздел «Передозировка»).

Исследование системной токсичности после многократного применения флударабина фосфата также продемонстрировали ожидаемые реакции с быстрой пролиферацией тканей при применении дозы превышающей пороговую дозу. Тяжесть морфологических проявлений усиливалась с увеличением дозы и длительности применения, и наблюдаемые изменения в целом рассматривались как обратимые. Опыт терапевтического применения флударабина указывает на подобный токсикологический профиль у людей, хотя у них наблюдались дополнительные нежелательные реакции, такие как нейротоксичность (см. «Побочные реакции»).

Эмбриотоксичность

Результаты исследований эмбриотоксичности при внутривенном введении животным показали эмбриолетальное и тератогенное действие флударабина фосфата, которое проявлялось в мальформациях скелета, потере массы плода и послеимплантационной гибели зародыша (выкидыш). Учитывая небольшой предел безопасности между тератогенными дозами у животных и терапевтической дозой у людей, а также в соответствии с аналогией с другими антиметаболитами, которые, как считается, препятствуют процессу дифференциации, терапевтическое применение препарата Флударабин-Виста связывается с релевантным риском тератогенных эффектов у людей (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Генотоксическое действие, онкогенность

Было обнаружено, что флударабина фосфат приводит к ДНК-повреждению при исследовании сестринского хроматического обмена, вызывает хромосомные аберрации во время цитогенетического исследования in vitro и приводит к увеличению числа микроядер в микроядерном тесте in vivo на мышах. Мутагенное действие флударабина фосфата не проявилось в процессе исследований мутации генов, а также в тесте доминантных леталей у мышей-самцов. Таким образом, мутагенное действие было продемонстрировано в соматических клетках, но не обнаружено в половых клетках.

Известна активность флударабина фосфата на ДНК-уровне, а результаты исследований на мутагенность лежат в основе подозрения на онкогенность препарата. Никаких исследований на животных, которые непосредственно были бы направлены на определение онкогенности препарата, не проводилось, поскольку подозрение относительно большего риска возникновения других опухолей вследствие терапии препаратом флударабина фосфат можно верифицировать (проверить) исключительно с помощью эпидемиологических данных. 

Противоопухолевые лекарственные средства. Структурные аналоги пурина. Флудорабин. Код ATX L01B B05.

В процессе клинических исследований при применении флударабина вместе с пентостатином (дезоксикоформицином) для лечения хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) наблюдался неприемлемо высокий процент летальной легочной токсичности. Ввиду этого не рекомендуется применять препарат флударабин в комбинации с пентостатином.

Терапевтическая эффективность флударабина может снижаться при применении дипиридамола и других ингибиторов поглощения аденозина.

Результаты клинических исследований и экспериментов in vitro показали, что применение флударабина в комбинации с цитарабином может увеличить внутриклеточную концентрацию и внутриклеточную экспозицию Ara-CTP (активного метаболита цитарабина) в лейкозных клетках. Влияния на концентрацию Ara-C в плазме крови и скорость элиминации Ara-СТР не отмечалось.

действующее вещество: флударабина фосфат;

1 флакон содержит флударабина фосфата 50 мг;

вспомогательное вещество: маннит (Е 421).

Флударабин может снижать способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами, поскольку при его применении наблюдались такие побочные явления как усталость, слабость, нарушение зрения, спутанность сознания, тревожное возбуждение и судороги.

Репродуктивная функция

Пациентам репродуктивного возраста необходимо проинформировать о потенциальном негативном влиянии препарата на плод.

Женщины и мужчины репродуктивного возраста должны обязательно применять эффективные методы контрацепции во время лечения и не менее 6 месяцев после его прекращения (см. раздел «Особенности применения»).

Беременность

Данные доклинических исследований, которые проводились на крысах, продемонстрировали прохождение флударабина фосфата и метаболитов через плацентарный барьер.

Результаты исследований эмбриотоксичности при внутривенном применении у крыс и кроликов указывают на эмбриолетальное и тератогенное действие препарата при применении рекомендованных терапевтических доз (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Существуют очень ограниченные данные по применению флударабина беременным женщинам в I триместре беременности.

Флударабин не следует применять во время беременности, если его применение не необходимо (например, опасная для жизни ситуация, никакое альтернативное безопасное лечение невозможно без ущерба для терапевтической пользы, лечение нельзя избежать). Флударабин оказывает потенциальное негативное влияние препарата на плод (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Применять флударабин беременным можно только тогда, когда ожидаемая польза матери превышает потенциальный риск для плода.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли препарат или его метаболиты в грудное молоко.

Однако данные доклинических исследований свидетельствуют, что флударабина фосфат и его метаболиты проникают из материнской крови в грудное молоко.

Из-за возможности возникновения серьезных побочных реакций у новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, препарат противопоказан применения женщинам, кормящим грудью.

Безопасность и эффективность применения флударабина детям не установлены, поэтому препарат не следует назначать этой категории пациентов.

Лечение В-клеточного хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) у пациентов с достаточным резервом костного мозга.

Терапию первого ряда препаратом флударабин следует проводить только пациентам с прогрессирующим заболеванием, стадии III/IV по Райя (стадия С по Бине) или стадии I/II по Райя (стадия А/В по Бине), при которых пациент имеет симптомы, связанные с заболеванием или признаки прогрессирующего заболевания.

Повышенная чувствительность к активному веществу или любому из компонентов препарата.

Почечная недостаточность с клиренсом креатинина < 30 мл/мин.

Декомпенсированная гемолитическая анемия.

Период кормления грудью.

Взрослые.

Рекомендуемая доза составляет 25 мг флударабина фосфата на 1 м ² площади поверхности тела и вводится внутривенно ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней. Содержимое 1 флакона растворяют в 2 мл воды для инъекций. 1 мл полученного раствора содержит 25 мг флударабина фосфата.

Необходимую дозу раствора (рассчитанную в соответствии с площадью поверхности тела пациента) набирают в шприц. Для в/в болюсного введения эту дозу затем разводят в 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида.

Альтернативно необходимую дозу для инфузий, набранную в шприц, разводят в 100 мл 0,9% раствора хлорида натрия и вводят в течение примерно 30 мин.

Продолжительность лечения зависит от переносимости препарата и эффективности лечения.

Пациентам с ХЛЛ препарат Флударабин-Виста следует применять до достижения максимального ответа на лечение (полная или частичная ремиссия, обычно достигаемая через 6 курсов), после этого следует прекратить применение препарата.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек

При применении флударабина пациентам с почечной недостаточностью дозу следует корректировать. Если клиренс креатинина находится в пределах 30-70 мл/мин, дозу препарата следует снизить до 50%, а для оценки токсичности необходимо проводить тщательный мониторинг гематологических показателей (см. «Особенности применения»).

Лечение флударабином противопоказано, если клиренс креатинина составляет < 30 мл/мин (см. Противопоказания).

Пациенты с нарушениями функции печени

Нет никаких данных о применении препарата флударабин пациентам с нарушениями функции печени, поэтому следует с осторожностью применять препарат этой группе пациентов.

Пациенты пожилого возраста

Поскольку данные о применении флударабина пациентам пожилого возраста (>75 лет) ограничены, следует с осторожностью применять препарат этой категории пациентов.

У пациентов старше 65 лет следует определять клиренс креатинина (см. раздел «Особенности применения», подраздел «Пациенты с нарушениями функции почек»).

Способ применения

Назначать флударабин должен квалифицированный врач, имеющий опыт проведения противоопухолевой терапии.

Настоятельно рекомендуется применять препарат Флударабин-Виста только внутривенно.

О случаях, которые привели к тяжелым местным побочным реакциям при применении препарата флударабина паравенозно, не сообщалось. Однако необходимо предотвращать случайное паравенозное введение препарата. 

Растворение

Для приготовления раствора препарата Флударабин-Виста для парентерального применения во флаконе, соблюдая правила асептики, добавляют 2 мл стерильной воды для инъекций. Содержимое флакона должно полностью раствориться в течение 1 минуты. 1 мл полученного раствора содержит 25 мг флударабина фосфата, 25 мг маннита и гидроксид натрия (для доведения рН). Значение рН готового раствора составляет от 7,2 до 8,2.

Разведение

Необходимую дозу (рассчитывают в соответствии с площадью поверхности тела пациента) набирают в шприц.

Для в/в болюсного введения эту дозу затем разводят в 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Альтернативно для инфузии необходимую дозу можно развести в 100 мл 0,9% раствора хлорида натрия и вводить в течение примерно 30 мин.

В процессе клинических исследований препарат разводили в 100 или 125 мл 5% раствора декстрозы или 0,9% раствора натрия хлорида.

Проверка перед применением

Так же, как и другие препараты для парентерального введения, получаемый раствор следует визуально осмотреть перед применением. Раствор должен быть прозрачным и бесцветным без видимых механических включений. Раствор, не отвечающий указанным требованиям или в котором обнаружен осадок, следует уничтожить.

Не следует применять препарат, если он хранился в поврежденном контейнере.

Особые меры безопасности

Учитывая опыт применения флударабина, наиболее распространенными побочными реакциями являются миелосупрессия (нейтропения, тромбоцитопения и анемия), инфекционные заболевания, включая пневмонию, кашель, лихорадку, утомляемость, слабость, тошноту, рвоту и диарею. Другими побочными реакциями, о которых часто сообщается, являются простуда, отеки, недомогание, периферическая невропатия, нарушение зрения, анорексия, мукозит, стоматит и сыпь на коже. У пациентов, леченных флударабином, были случаи серьезных оппортунистических инфекций. Сообщалось о летальных исходах при развитии серьезных побочных реакций.

Побочные реакции, приведенные ниже в таблице, классифицированы по органам и системам и частоте их возникновения.

Применение больших доз лекарственного средства сопровождалось лейкоэнцефалопатией, острой токсичной лейкоэнцефалопатией или обратимым синдромом задней лейкоэнцефалопатии. Симптомы могут включать головные боли, тошноту и рвоту, судороги, нарушения зрения, такие как потеря зрения, изменение сенсориума и фокальный неврологический дефицит. Дополнительные эффекты могут включать неврит зрительного нерва, папиллит, спутанность сознания, сонливость, агитацию, парапарез/квадрипарезис, спастичность мышц, недержание мочи.

Применение больших доз препарата флударабин сопровождалось необратимым токсическим поражением центральной нервной системы, что влекло замедленную слепоту, кому и летальное последствие.

Большие дозы могут также приводить к появлению тяжелой тромбоцитопении и нейтропении, обусловленным поражением костного мозга.

Специфический антидот флударабина до сих пор неизвестен.

Лечение состоит в прекращении применения препарата и проведении поддерживающей терапии.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Приготовленный раствор

Стабильность химических и физических показателей после растворения (в воде для инъекций, в 0,9% растворе хлорида натрия, в 5% растворе глюкозы) была продемонстрирована в течение 7 дней при температуре 5 + 3 °C и 8 часов при температуре 25 °C .

С микробиологической точки зрения препарат следует использовать сразу же после разведения. Если препарат не используется сразу после разведения, ответственность за условия и время хранения несет пользователь. Время хранения разведенного препарата не должно превышать 24 ч при температуре от 2 до 8 С или 8 ч при температуре 25 С.

Для лечения лейкоза используется группа противоопухолевых средств, структурных аналогов пурина. К ним относится Флударабин-Виста. Инструкция указывает, что препарат является нуклеотидным аналогом противовирусного вещества видарабина.