Π ΠΈΡΠΊ ΡΠ°Π·Π²ΠΈΡΠΈΡ ΠΌΠΈΠΎΠΏΠ°ΡΠΈΠΈ Π²ΠΎ Π²ΡΠ΅ΠΌΡ Π»Π΅ΡΠ΅Π½ΠΈΡ ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π°ΠΌΠΈ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ°Π΅ΡΡΡ ΠΏΡΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ ΠΏΡΠΎΠΈΠ·Π²ΠΎΠ΄Π½ΡΡ
ΡΠΈΠ±ΡΠΎΠ΅Π²ΠΎΠΉ ΠΊΠΈΡΠ»ΠΎΡΡ, Π»ΠΈΠΏΠΈΠ΄ΠΎΠΌΠΎΠ΄ΠΈΡΠΈΠΊΠ°ΡΠΈΠΉΠ½ΠΈΡ
Π΄ΠΎΠ· Π½ΠΈΠ°ΡΠΈΠ½Π°, ΡΠΈΠΊΠ»ΠΎΡΠΏΠΎΡΠΈΠ½Π° ΠΈΠ»ΠΈ ΠΌΠΎΡΠ½ΡΡ
ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΠΎΠ² CYP 3A4 (Π½Π°ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Ρ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π°, ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΠΎΠ² ΠΏΡΠΎΡΠ΅Π°Π·Ρ ΠΠΠ§ ΠΈ ΠΈΡΡΠ°ΠΊΠΎΠ½Π°Π·ΠΎΠ»Π°) (ΡΠΌ. Π Π°Π·Π΄Π΅Π»Ρ «ΠΡΠΎΠ±Π΅Π½Π½ΠΎΡΡΠΈ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ» ΠΈ «Π€Π°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΠ»ΠΎΠ³ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΠ΅ ΡΠ²ΠΎΠΉΡΡΠ²Π°»).
ΠΠΎΡΠ½ΡΠ΅ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΡ CYP 3A4. ΠΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΈΡΡΠ΅ΡΡΡ ΡΠΈΡΠΎΡ
ΡΠΎΠΌΠΎΠΌ P450 3A4. ΠΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ΅ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ Π°ΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° Ρ ΠΌΠΎΡΠ½ΡΠΌΠΈ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΠ°ΠΌΠΈ CYP 3A4 ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ ΠΏΡΠΈΠ²Π΅ΡΡΠΈ ΠΊ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½ΠΈΡ Π΅Π³ΠΎ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΈ Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ (ΡΠΌ. ΠΠΎΠ΄ΡΠΎΠ±Π½ΡΡ ΠΈΠ½ΡΠΎΡΠΌΠ°ΡΠΈΡ, ΠΏΡΠΈΠ²Π΅Π΄Π΅Π½Π½ΡΡ Π½ΠΈΠΆΠ΅). Π‘ΡΠ΅ΠΏΠ΅Π½Ρ Π²Π·Π°ΠΈΠΌΠΎΠ΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΡ ΠΈ ΡΡΠΈΠ»Π΅Π½ΠΈΡ Π΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΡ Π·Π°Π²ΠΈΡΡΡ ΠΎΡ ΠΈΠ·ΠΌΠ΅Π½ΡΠΈΠ²ΠΎΡΡΠΈ Π²ΠΎΠ·Π΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΡ Π½Π° CYP 3A4. Π‘Π»Π΅Π΄ΡΠ΅Ρ ΠΏΠΎ Π²ΠΎΠ·ΠΌΠΎΠΆΠ½ΠΎΡΡΠΈ ΠΈΠ·Π±Π΅Π³Π°ΡΡ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ Π°ΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° Ρ ΠΌΠΎΡΠ½ΡΠΌΠΈ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΠ°ΠΌΠΈ CYP3A4 (Π½Π°ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Ρ Ρ ΡΠΈΠΊΠ»ΠΎΡΠΏΠΎΡΠΈΠ½ΠΎΠΌ, ΡΠ΅Π»ΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½ΠΎΠΌ, ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½ΠΎΠΌ, Π΄Π΅Π»Π°Π²ΠΈΡΠ΄ΠΈΠ½, ΡΡΠΈΡΠΈΠΏΠ΅Π½ΡΠΎΠ»ΠΎΠΌ, ΠΊΠ΅ΡΠΎΠΊΠΎΠ½Π°Π·ΠΎ Π»ΠΎΠΌ, Π²ΠΎΡΠΈΠΊΠΎΠ½Π°Π·ΠΎΠ»ΠΎΠΌ, ΠΈΡΡΠ°ΠΊΠΎΠ½Π°Π·ΠΎΠ»ΠΎΠΌ, ΠΠΎΡΠ°ΠΊΠΎΠ½Π°Π·ΠΎΠ» ΠΈ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΠ°ΠΌΠΈ ΠΏΡΠΎΡΠ΅Π°Π· ΠΠΠ§, Π² ΡΠΎΠΌ ΡΠΈΡΠ»Π΅ ΡΠΈΡΠΎΠ½Π°Π²ΠΈΡΠΎΠΌ, Π»ΠΎΠΏΠΈΠ½Π°Π²ΠΈΡ, Π°ΡΠ°Π·Π°Π½Π°Π²ΠΈΡΠΎΠΌ, ΠΈΠ½Π΄ΠΈΠ½Π°Π²ΠΈΡΠΎΠΌ, Π΄Π°ΡΡΠ½Π°Π²ΠΈΡ ). ΠΡΠ»ΠΈ Π½Π΅Π²ΠΎΠ·ΠΌΠΎΠΆΠ½ΠΎ ΠΈΠ·Π±Π΅ΠΆΠ°ΡΡ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ ΡΡΠΈΡ
ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠΎΠ² Ρ Π°ΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½ΠΎΠΌ, ΡΠ»Π΅Π΄ΡΠ΅Ρ ΡΠ°ΡΡΠΌΠΎΡΡΠ΅ΡΡ Π²ΠΎΠ·ΠΌΠΎΠΆΠ½ΠΎΡΡΡ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ ΠΌΠ΅Π½ΡΡΠ΅ΠΉ Π½Π°ΡΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠΉ ΠΈ ΠΌΠ°ΠΊΡΠΈΠΌΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠΉ Π΄ΠΎΠ· Π°ΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π°. Π’Π°ΠΊΠΆΠ΅ ΡΠ΅ΠΊΠΎΠΌΠ΅Π½Π΄ΡΠ΅ΡΡΡ ΠΏΡΠΎΠ²ΠΎΠ΄ΠΈΡΡ Π½Π°Π΄Π»Π΅ΠΆΠ°ΡΠΈΠΉ ΠΊΠ»ΠΈΠ½ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΠΉ ΠΌΠΎΠ½ΠΈΡΠΎΡΠΈΠ½Π³ ΡΠΎΡΡΠΎΡΠ½ΠΈΡ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠ° (ΡΠΌ. Π’Π°Π±Π»ΠΈΡΡ 1).
Π£ΠΌΠ΅ΡΠ΅Π½Π½ΡΠ΅ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΡ CYP 3A4 (Π½Π°ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Ρ ΡΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½, Π΄ΠΈΠ»ΡΠΈΠ°Π·Π΅ΠΌ, Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ» ΠΈ ΡΠ»ΡΠΊΠΎΠ½Π°Π·ΠΎΠ») ΠΌΠΎΠ³ΡΡ ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠΈΡΡ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΡ Π°ΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ.
ΠΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ΅ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ ΡΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π° ΠΈ ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½ΠΎΠ² ΡΠΎΠΏΡΠΎΠ²ΠΎΠΆΠ΄Π°Π΅ΡΡΡ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ΠΌ ΡΠΈΡΠΊΠ° ΡΠ°Π·Π²ΠΈΡΠΈΡ ΠΌΠΈΠΎΠΏΠ°ΡΠΈΠΈ. ΠΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠ΅ Π²Π·Π°ΠΈΠΌΠΎΠ΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΡ Π»Π΅ΠΊΠ°ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΡΡ
ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠΎΠ² Π΄Π»Ρ ΠΎΡΠ΅Π½ΠΊΠΈ Π²Π»ΠΈΡΠ½ΠΈΡ Π°ΠΌΠΈΠΎΠ΄Π°ΡΠΎΠ½Π° ΠΈΠ»ΠΈ Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π° Π½Π° Π°ΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½ Π½Π΅ ΠΏΡΠΎΠ²ΠΎΠ΄ΠΈΠ»ΠΈΡΡ. ΠΠ·Π²Π΅ΡΡΠ½ΠΎ, ΡΡΠΎ Π°ΠΌΠΈΠΎΠ΄Π°ΡΠΎΠ½ ΠΈ Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ» ΠΏΠΎΠ΄Π°Π²Π»ΡΡΡ Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΡΡΡ CYP 3A4, Π° ΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°ΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎ, ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ΅ Π½Π°Π·Π½Π°ΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΡΡΠΈΡ
ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠΎΠ² Ρ Π°ΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½ΠΎΠΌ ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ ΠΏΡΠΈΠ²Π΅ΡΡΠΈ ΠΊ ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠ΅Π½ΠΈΡ ΡΠΊΡΠΏΠΎΠ·ΠΈΡΠΈΠΈ Π°ΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π°. Π’Π°ΠΊΠΈΠΌ ΠΎΠ±ΡΠ°Π·ΠΎΠΌ, ΠΏΡΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ Π°ΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° ΠΈ ΡΡΠΈΡ
ΡΠΌΠ΅ΡΠ΅Π½Π½ΡΡ
ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΠΎΠ² CYP 3A4 ΡΠ»Π΅Π΄ΡΠ΅Ρ ΡΠ°ΡΡΠΌΠΎΡΡΠ΅ΡΡ Π²ΠΎΠ·ΠΌΠΎΠΆΠ½ΠΎΡΡΡ Π½Π°Π·Π½Π°ΡΠ΅Π½ΠΈΡ ΠΌΠ΅Π½ΡΡΠΈΡ
ΠΌΠ°ΠΊΡΠΈΠΌΠ°Π»ΡΠ½ΡΡ
Π΄ΠΎΠ· Π°ΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π°. Π’Π°ΠΊΠΆΠ΅ ΡΠ΅ΠΊΠΎΠΌΠ΅Π½Π΄ΡΠ΅ΡΡΡ ΠΏΡΠΎΠ²ΠΎΠ΄ΠΈΡΡ ΠΊΠ»ΠΈΠ½ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΠΉ ΠΌΠΎΠ½ΠΈΡΠΎΡΠΈΠ½Π³ ΡΠΎΡΡΠΎΡΠ½ΠΈΡ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠ°. ΠΠΎΡΠ»Π΅ Π½Π°ΡΠ°Π»Π° Π»Π΅ΡΠ΅Π½ΠΈΡ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΠΎΠΌ ΠΈΠ»ΠΈ ΠΏΠΎΡΠ»Π΅ ΠΊΠΎΡΡΠ΅ΠΊΡΠΈΠΈ Π΅Π³ΠΎ Π΄ΠΎΠ·Ρ ΡΠ΅ΠΊΠΎΠΌΠ΅Π½Π΄ΡΠ΅ΡΡΡ ΠΏΡΠΎΠ²ΠΎΠ΄ΠΈΡΡ ΠΊΠ»ΠΈΠ½ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΠΉ ΠΌΠΎΠ½ΠΈΡΠΎΡΠΈΠ½Π³ ΡΠΎΡΡΠΎΡΠ½ΠΈΡ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠ°.
ΠΡΠ΅ΠΉΠΏΡΡΡΡΠΎΠ²ΡΠΉ ΡΠΎΠΊ.
Π‘ΠΎΠ΄Π΅ΡΠΆΠΈΡ ΠΎΠ΄ΠΈΠ½ ΠΈΠ»ΠΈ Π±ΠΎΠ»Π΅Π΅ ΠΊΠΎΠΌΠΏΠΎΠ½Π΅Π½ΡΠΎΠ², ΠΊΠΎΡΠΎΡΡΠ΅ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΡΡΡ CYP 3A4 ΠΈ ΠΌΠΎΠ³ΡΡ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ°ΡΡ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΈ Π°ΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ, ΠΎΡΠΎΠ±Π΅Π½Π½ΠΎ ΠΏΡΠΈ ΠΈΠ·Π±ΡΡΠΎΡΠ½ΠΎΠΌ ΠΏΠΎΡΡΠ΅Π±Π»Π΅Π½ΠΈΠΈ Π³ΡΠ΅ΠΉΠΏΡΡΡΡΠΎΠ²ΠΎΠ³ΠΎ ΡΠΎΠΊΠ° (Π±ΠΎΠ»Π΅Π΅ 1,2 Π»ΠΈΡΡΠ° Π² ΡΡΡΠΊΠΈ).
ΠΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½. ΠΠ½Π°ΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ AUC Π°ΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° Π·Π½Π°ΡΠΈΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ°Π»ΠΎΡΡ ΠΏΡΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ Π°ΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° Π² Π΄ΠΎΠ·Π΅ 80 ΠΌΠ³ ΠΈ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π° (500 ΠΌΠ³ Π΄Π²Π°ΠΆΠ΄Ρ Π² ΡΡΡΠΊΠΈ) ΠΏΠΎ ΡΡΠ°Π²Π½Π΅Π½ΠΈΡ Ρ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ΠΌ ΡΠΎΠ»ΡΠΊΠΎ Π°ΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° (ΡΠΌ. Π Π°Π·Π΄Π΅Π» «Π€Π°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΠ»ΠΎΠ³ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΠ΅ ΡΠ²ΠΎΠΉΡΡΠ²Π°»). ΠΡΠ°ΠΊ, ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠ°ΠΌ, ΠΊΠΎΡΠΎΡΡΠ΅ ΠΏΡΠΈΠ½ΠΈΠΌΠ°ΡΡ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½, ΡΠ»Π΅Π΄ΡΠ΅Ρ Ρ ΠΎΡΡΠΎΡΠΎΠΆΠ½ΠΎΡΡΡΡ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½ΡΡΡ Π°ΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½ Π² Π΄ΠΎΠ·Π΅ Π²ΡΡΠ΅ 20 ΠΌΠ³ (ΡΠΌ. Π Π°Π·Π΄Π΅Π»Ρ «ΠΡΠΎΠ±Π΅Π½Π½ΠΎΡΡΠΈ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ» ΠΈ «Π‘ΠΏΠΎΡΠΎΠ± ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ ΠΈ Π΄ΠΎΠ·Ρ»).
ΠΠΎΠΌΠ±ΠΈΠ½Π°ΡΠΈΡ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΠΎΠ² ΠΏΡΠΎΡΠ΅Π°Π·. ΠΠ½Π°ΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ AUC Π°ΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° Π·Π½Π°ΡΠΈΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ°Π»ΠΎΡΡ ΠΏΡΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ Π°ΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° Ρ Π½Π΅ΡΠΊΠΎΠ»ΡΠΊΠΈΠΌΠΈ ΠΊΠΎΠΌΠ±ΠΈΠ½Π°ΡΠΈΡΠΌΠΈ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΠΎΠ² ΠΏΡΠΎΡΠ΅Π°Π·Ρ ΠΠΠ§, Π° ΡΠ°ΠΊΠΆΠ΅ Ρ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΠΎΠΌ ΠΏΡΠΎΡΠ΅Π°Π·Ρ Π²ΠΈΡΡΡΠ° Π³Π΅ΠΏΠ°ΡΠΈΡΠ° Π‘ ΡΠ΅Π»Π°ΠΏΡΠ΅Π²ΠΈΡΠΎΠΌ ΠΏΠΎ ΡΡΠ°Π²Π½Π΅Π½ΠΈΡ Ρ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ΠΌ ΡΠΎΠ»ΡΠΊΠΎ Π°ΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° (ΡΠΌ. Π Π°Π·Π΄Π΅Π» «Π€Π°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΠ»ΠΎΠ³ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΠ΅ ΡΠ²ΠΎΠΉΡΡΠ²Π°»). ΠΠΎΡΡΠΎΠΌΡ Π΄Π»Ρ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ², ΠΏΡΠΈΠ½ΠΈΠΌΠ°ΡΡΠΈΡ
ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡ ΠΏΡΠΎΡΠ΅Π°Π·Ρ ΠΠΠ§ ΡΠΈΠΏΡΠ°Π½Π°Π²ΠΈΡ + ΡΠΈΡΠΎΠ½Π°Π²ΠΈΡ ΠΈΠ»ΠΈ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡ ΠΏΡΠΎΡΠ΅Π°Π·Ρ Π²ΠΈΡΡΡΠ° Π³Π΅ΠΏΠ°ΡΠΈΡΠ° C ΡΠ΅Π»Π°ΠΏΡΠ΅Π²ΠΈΡ, ΡΠ»Π΅Π΄ΡΠ΅Ρ ΠΈΠ·Π±Π΅Π³Π°ΡΡ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΈΡ
ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ Ρ ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠΎΠΌ ΠΡΡΠ΅Ρ®. ΠΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°Ρ ΡΠ»Π΅Π΄ΡΠ΅Ρ Ρ ΠΎΡΡΠΎΡΠΎΠΆΠ½ΠΎΡΡΡΡ Π½Π°Π·Π½Π°ΡΠ°ΡΡ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠ°ΠΌ, ΠΊΠΎΡΠΎΡΡΠ΅ ΠΏΡΠΈΠ½ΠΈΠΌΠ°ΡΡ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡ ΠΏΡΠΎΡΠ΅Π°Π·Ρ ΠΠΠ§ Π»ΠΎΠΏΠΈΠ½Π°Π²ΠΈΡ + ΡΠΈΡΠΎΠ½Π°Π²ΠΈΡ, ΠΈ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½ΡΡΡ Π² ΡΠ°ΠΌΠΎΠΉ Π½Π΅ΠΎΠ±Ρ
ΠΎΠ΄ΠΈΠΌΠΎΠΉ Π΄ΠΎΠ·Π΅. ΠΠ»Ρ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ², ΠΏΡΠΈΠ½ΠΈΠΌΠ°ΡΡΠΈΡ
ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΡ ΠΏΡΠΎΡΠ΅Π°Π·Ρ ΠΠΠ§ ΡΠ°ΠΊΠ²ΠΈΠ½Π°Π²ΠΈΡ + ΡΠΈΡΠΎΠ½Π°Π²ΠΈΡ, Π΄Π°ΡΡΠ½Π°Π²ΠΈΡ + ΡΠΈΡΠΎΠ½Π°Π²ΠΈΡ, ΡΠΎΡΠ°ΠΌΠΏΡΠ΅Π½Π°Π²ΠΈΡ ΠΈΠ»ΠΈ ΡΠΎΡΠ°ΠΌΠΏΡΠ΅Π½Π°Π²ΠΈΡ + ΡΠΈΡΠΎΠ½Π°Π²ΠΈΡ, Π΄ΠΎΠ·Π° Π°ΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° Π½Π΅ Π΄ΠΎΠ»ΠΆΠ½Π° ΠΏΡΠ΅Π²ΡΡΠ°ΡΡ 20 ΠΌΠ³ ΠΈ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½ΡΡΡ ΠΈΡ
ΡΠ»Π΅Π΄ΡΠ΅Ρ Ρ ΠΎΡΡΠΎΡΠΎΠΆΠ½ΠΎΡΡΡΡ (ΡΠΌ. Π Π°Π·Π΄Π΅Π»Ρ «ΠΡΠΎΠ±Π΅Π½Π½ΠΎΡΡΠΈ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ», «Π‘ΠΏΠΎΡΠΎΠ± ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ ΠΈ Π΄ΠΎΠ·Ρ» ). ΠΡΠΈ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ Ρ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ², ΠΏΡΠΈΠ½ΠΈΠΌΠ°ΡΡΠΈΡ
ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡ ΠΏΡΠΎΡΠ΅Π°Π·Ρ ΠΠΠ§ Π½Π΅Π»ΡΠΈΠ½Π°Π²ΠΈΡ ΠΈΠ»ΠΈ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡ ΠΏΡΠΎΡΠ΅Π°Π·Ρ Π²ΠΈΡΡΡΠ° Π³Π΅ΠΏΠ°ΡΠΈΡΠ° Π‘ Π±ΠΎΡΠ΅ΠΏΡΠ΅Π²ΠΈΡ, Π΄ΠΎΠ·Π° Π°ΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° Π½Π΅ Π΄ΠΎΠ»ΠΆΠ½Π° ΠΏΡΠ΅Π²ΡΡΠ°ΡΡ 40 ΠΌΠ³. Π’Π°ΠΊΠΆΠ΅ ΡΠ΅ΠΊΠΎΠΌΠ΅Π½Π΄ΡΠ΅ΡΡΡ ΠΏΡΠΎΠ²Π΅Π΄Π΅Π½ΠΈΠ΅ ΡΡΠ°ΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΊΠ»ΠΈΠ½ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠ³ΠΎ ΠΌΠΎΠ½ΠΈΡΠΎΡΠΈΠ½Π³Π° ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ².
ΠΡΡΠ°ΠΊΠΎΠ½Π°Π·ΠΎΠ». ΠΠ½Π°ΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ AUC Π°ΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° Π·Π½Π°ΡΠΈΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ°Π»ΠΎΡΡ ΠΏΡΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ Π°ΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° Π² Π΄ΠΎΠ·Π΅ 40 ΠΌΠ³ ΠΈ ΠΈΡΡΠ°ΠΊΠΎΠ½Π°Π·ΠΎΠ»Π° Π² Π΄ΠΎΠ·Π΅ 200 ΠΌΠ³ (ΡΠΌ. Π Π°Π·Π΄Π΅Π» «Π€Π°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΠ»ΠΎΠ³ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΠ΅ ΡΠ²ΠΎΠΉΡΡΠ²Π°»). ΠΡΠ°ΠΊ, ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠ°ΠΌ, ΠΏΡΠΈΠ½ΠΈΠΌΠ°ΡΡΠΈΠΌ ΠΈΡΡΠ°ΠΊΠΎΠ½Π°Π·ΠΎΠ», ΡΠ»Π΅Π΄ΡΠ΅Ρ Π±ΡΡΡ ΠΎΡΡΠΎΡΠΎΠΆΠ½ΡΠΌΠΈ, Π΅ΡΠ»ΠΈ Π΄ΠΎΠ·Π° Π°ΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° ΠΏΡΠ΅Π²ΡΡΠ°Π΅Ρ 20 ΠΌΠ³ (ΡΠΌ. Π Π°Π·Π΄Π΅Π»Ρ «ΠΡΠΎΠ±Π΅Π½Π½ΠΎΡΡΠΈ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ», «Π‘ΠΏΠΎΡΠΎΠ± ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ ΠΈ Π΄ΠΎΠ·Ρ»).
Π¦ΠΈΠΊΠ»ΠΎΡΠΏΠΎΡΠΈΠ½. ΠΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½ ΠΈ Π΅Π³ΠΎ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΡΡ ΡΠ²Π»ΡΡΡΡΡ ΡΡΠ±ΡΡΡΠ°ΡΠ°ΠΌΠΈ ΡΡΠ°Π½ΡΠΏΠΎΡΡΠ΅ΡΠ° OATP1B1. ΠΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΡ OATP1B1 (Π½Π°ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Ρ, ΡΠΈΠΊΠ»ΠΎΡΠΏΠΎΡΠΈΠ½) ΠΌΠΎΠ³ΡΡ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ°ΡΡ Π±ΠΈΠΎΠ΄ΠΎΡΡΡΠΏΠ½ΠΎΡΡΡ Π°ΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π°. ΠΠ½Π°ΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ AUC Π°ΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° Π·Π½Π°ΡΠΈΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ°Π»ΠΎΡΡ ΠΏΡΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ Π°ΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° Π² Π΄ΠΎΠ·Π΅ 10 ΠΌΠ³ ΠΈ ΡΠΈΠΊΠ»ΠΎΡΠΏΠΎΡΠΈΠ½Π° Π² Π΄ΠΎΠ·Π΅ 5,2 ΠΌΠ³/ΠΊΠ³/ΡΡΡ ΠΏΠΎ ΡΡΠ°Π²Π½Π΅Π½ΠΈΡ Ρ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ΠΌ ΡΠΎΠ»ΡΠΊΠΎ Π°ΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° (ΡΠΌ. Π Π°Π·Π΄Π΅Π» «Π€Π°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΠ»ΠΎΠ³ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΠ΅ ΡΠ²ΠΎΠΉΡΡΠ²Π°»). Π‘Π»Π΅Π΄ΡΠ΅Ρ ΠΈΠ·Π±Π΅Π³Π°ΡΡ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ Π°ΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° ΠΈ ΡΠΈΠΊΠ»ΠΎΡΠΏΠΎΡΠΈΠ½Π° (ΡΠΌ. Π Π°Π·Π΄Π΅Π» «ΠΡΠΎΠ±Π΅Π½Π½ΠΎΡΡΠΈ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ»).
ΠΠ΅Π΄ΠΈΡΠΈΠ½ΡΠΊΠΈΠ΅ ΡΠ΅ΠΊΠΎΠΌΠ΅Π½Π΄Π°ΡΠΈΠΈ ΠΏΠΎ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ Π»Π΅ΠΊΠ°ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΡΡ
ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠΎΠ², Π²Π·Π°ΠΈΠΌΠΎΠ΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΡΡΡΠΈΡ
ΠΏΠΎΠ΄Π²Π΅Π΄Π΅Π½Ρ Π² ΡΠ°Π±Π»ΠΈΡΠ΅ 1 (ΡΠΌ. Π’Π°ΠΊΠΆΠ΅ ΡΠ°Π·Π΄Π΅Π»Ρ «Π‘ΠΏΠΎΡΠΎΠ± ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ ΠΈ Π΄ΠΎΠ·Ρ», «ΠΡΠΎΠ±Π΅Π½Π½ΠΎΡΡΠΈ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ», «Π€Π°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΠ»ΠΎΠ³ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΠ΅ ΡΠ²ΠΎΠΉΡΡΠ²Π°»).
ΠΠ΅ΠΌΡΠΈΠ±ΡΠΎΠ·ΠΈΠ». Π ΡΠ²ΡΠ·ΠΈ Ρ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½Π½ΡΠΌ ΡΠΈΡΠΊΠΎΠΌ ΠΌΠΈΠΎΠΏΠ°ΡΠΈΠΈ/ΡΠ°Π±Π΄ΠΎΠΌΠΈΠΎΠ»ΠΈΠ·Π° ΠΏΡΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠ΅ΠΌΠ΅ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΠΎΠ² ΠΠΠ-ΠΠΎΠ-ΡΠ΅Π΄ΡΠΊΡΠ°Π·Ρ Ρ Π³Π΅ΠΌΡΠΈΠ±ΡΠΎΠ·ΠΈΠ»ΠΎΠΌ ΡΠ»Π΅Π΄ΡΠ΅Ρ ΠΈΠ·Π±Π΅Π³Π°ΡΡ ΡΠΎΠ²ΠΌΠ΅ΡΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ Π°ΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° Ρ Π³Π΅ΠΌΡΠΈΠ±ΡΠΎΠ·ΠΈΠ»ΠΎΠΌ (ΡΠΌ. Π Π°Π·Π΄Π΅Π» «ΠΡΠΎΠ±Π΅Π½Π½ΠΎΡΡΠΈ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ»).
ΠΡΡΠ³ΠΈΠ΅ ΡΠΈΠ±ΡΠ°ΡΡ. ΠΠΎΡΠΊΠΎΠ»ΡΠΊΡ ΠΈΠ·Π²Π΅ΡΡΠ½ΠΎ, ΡΡΠΎ ΡΠΈΡΠΊ ΡΠ°Π·Π²ΠΈΡΠΈΡ ΠΌΠΈΠΎΠΏΠ°ΡΠΈΠΈ Π²ΠΎ Π²ΡΠ΅ΠΌΡ Π»Π΅ΡΠ΅Π½ΠΈΡ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΠ°ΠΌΠΈ ΠΠΠ-ΠΠΎΠ-ΡΠ΅Π΄ΡΠΊΡΠ°Π·Ρ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ°Π΅ΡΡΡ ΠΏΡΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠ΅ΠΌΠ΅ Π΄ΡΡΠ³ΠΈΡ
ΡΠΈΠ±ΡΠ°ΡΠΎΠ², Π°ΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½ ΡΠ»Π΅Π΄ΡΠ΅Ρ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½ΡΡΡ Ρ ΠΎΡΡΠΎΡΠΎΠΆΠ½ΠΎΡΡΡΡ ΠΏΡΠΈ ΡΠΎΠ²ΠΌΠ΅ΡΡΠ½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ Ρ Π΄ΡΡΠ³ΠΈΠΌΠΈ ΡΠΈΠ±ΡΠ°ΡΠ°ΠΌΠΈ (ΡΠΌ. Π Π°Π·Π΄Π΅Π» «ΠΡΠΎΠ±Π΅Π½Π½ΠΎΡΡΠΈ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ).
ΠΠΈΠ°ΡΠΈΠ½. Π ΠΈΡΠΊ Π²ΠΎΠ·Π½ΠΈΠΊΠ½ΠΎΠ²Π΅Π½ΠΈΡ ΠΏΠΎΠ±ΠΎΡΠ½ΡΡ
ΡΠ²Π»Π΅Π½ΠΈΠΉ ΡΠΎ ΡΡΠΎΡΠΎΠ½Ρ ΡΠΊΠ΅Π»Π΅ΡΠ½ΡΡ
ΠΌΡΡΡ ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠΈΠ²Π°ΡΡΡΡ ΠΏΡΠΈ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ Π² ΠΊΠΎΠΌΠ±ΠΈΠ½Π°ΡΠΈΠΈ Ρ Π½ΠΈΠ°ΡΠΈΠ½ΠΎΠΌ, Π° ΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°ΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎ, ΠΏΡΠΈ ΡΠ°ΠΊΠΈΡ
ΡΡΠ»ΠΎΠ²ΠΈΡΡ
ΡΠ»Π΅Π΄ΡΠ΅Ρ ΡΠ°ΡΡΠΌΠΎΡΡΠ΅ΡΡ Π²ΠΎΠ·ΠΌΠΎΠΆΠ½ΠΎΡΡΡ ΡΠ½ΠΈΠΆΠ΅Π½ΠΈΡ Π΄ΠΎΠ·Ρ Π°ΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° (ΡΠΌ. Π Π°Π·Π΄Π΅Π» «ΠΡΠΎΠ±Π΅Π½Π½ΠΎΡΡΠΈ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ»).
Π ΠΈΡΠ°ΠΌΠΏΠΈΡΠΈΠ½ ΠΈΠ»ΠΈ Π΄ΡΡΠ³ΠΈΠ΅ ΠΈΠ½Π΄ΡΠΊΡΠΎΡΡ CYP3A4. ΠΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ΅ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ Π°ΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° Ρ ΠΈΠ½Π΄ΡΠΊΡΠΎΡΠ°ΠΌΠΈ ΡΠΈΡΠΎΡ
ΡΠΎΠΌΠ° P450 3A4 (Π½Π°ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Ρ, ΡΡΠ°Π²ΠΈΡΠ΅Π½Π·, ΡΠΈΡΠ°ΠΌΠΏΠΈΡΠΈΠ½) ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ ΠΏΡΠΈΠ²ΠΎΠ΄ΠΈΡΡ ΠΊ Π½Π΅ΡΡΡΠΎΠΉΡΠΈΠ²ΠΎΠΌΡ ΡΠΌΠ΅Π½ΡΡΠ΅Π½ΠΈΡ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΈ Π°ΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ. Π§Π΅ΡΠ΅Π· ΠΌΠ΅Ρ
Π°Π½ΠΈΠ·ΠΌ Π΄Π²ΠΎΠΉΠ½ΠΎΠ³ΠΎ Π²Π·Π°ΠΈΠΌΠΎΠ΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΡ ΡΠΈΡΠ°ΠΌΠΏΠΈΠ½Π° ΡΠ΅ΠΊΠΎΠΌΠ΅Π½Π΄ΡΠ΅ΡΡΡ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ΅ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠ° ΠΡΡΠ΅Ρ® Ρ ΡΠΈΡΠ°ΠΌΠΏΠΈΠ½ΠΎΠΌ, ΠΏΠΎΡΠΊΠΎΠ»ΡΠΊΡ Π±ΡΠ»ΠΎ ΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°Π½ΠΎ, ΡΡΠΎ ΠΎΡΡΡΠΎΡΠ΅Π½Π½ΠΎΠ΅ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠ° ΠΏΠΎΡΠ»Π΅ Π²Π²Π΅Π΄Π΅Π½ΠΈΡ ΡΠΈΡΠ°ΠΌΠΏΠΈΠ½Π° ΡΠ²ΡΠ·Π°Π½ΠΎ ΡΠΎ Π·Π½Π°ΡΠΈΡΠ΅Π»ΡΠ½ΡΠΌ ΡΠ½ΠΈΠΆΠ΅Π½ΠΈΠ΅ΠΌ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΉ Π°ΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ.
ΠΠΈΠ»ΡΠΈΠ°Π·Π΅ΠΌΠ° Π³ΠΈΠ΄ΡΠΎΡ
Π»ΠΎΡΠΈΠ΄. ΠΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΡΠΉ ΠΏΡΠΈΠ΅ΠΌ Π°ΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° (40 ΠΌΠ³) ΠΈ Π΄ΠΈΠ»ΡΠΈΠ°Π·Π΅ΠΌΠ° (240 ΠΌΠ³) ΡΠΎΠΏΡΠΎΠ²ΠΎΠΆΠ΄Π°Π΅ΡΡΡ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ΠΌ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΈ Π°ΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ.
Π¦ΠΈΠΌΠ΅ΡΠΈΠ΄ΠΈΠ½. Π ΡΠ΅Π·ΡΠ»ΡΡΠ°ΡΠ΅ ΠΏΡΠΎΠ²Π΅Π΄Π΅Π½Π½ΡΡ
ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠΉ ΠΏΡΠΈΠ·Π½Π°ΠΊΠΎΠ² Π²Π·Π°ΠΈΠΌΠΎΠ΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΡ Π°ΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° ΠΈ ΡΠΈΠΌΠ΅ΡΠΈΠ΄ΠΈΠ½Π° Π½Π΅ Π²ΡΡΠ²Π»Π΅Π½ΠΎ.
ΠΠ½ΡΠ°ΡΠΈΠ΄Ρ. ΠΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΡΠΉ ΠΏΠ΅ΡΠΎΡΠ°Π»ΡΠ½ΡΠΉ ΠΏΡΠΈΠ΅ΠΌ Π°ΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° ΠΈ ΡΡΡΠΏΠ΅Π½Π·ΠΈΠΈ Π°Π½ΡΠ°ΡΠΈΠ΄Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠ°, ΡΠΎΠ΄Π΅ΡΠΆΠ°ΡΠ΅Π³ΠΎ ΠΌΠ°Π³Π½ΠΈΠΉ ΠΈ Π°Π»ΡΠΌΠΈΠ½ΠΈΡ Π³ΠΈΠ΄ΡΠΎΠΊΡΠΈΠ΄, ΡΠΎΠΏΡΠΎΠ²ΠΎΠΆΠ΄Π°Π΅ΡΡΡ ΡΠ½ΠΈΠΆΠ΅Π½ΠΈΠ΅ΠΌ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΈ Π°ΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ Π½Π° 35%. ΠΡΠΈ ΡΡΠΎΠΌ Π³ΠΈΠΏΠΎΠ»ΠΈΠΏΠΈΠ΄Π΅ΠΌΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠ΅ Π΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΠ΅ Π°ΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° Π±Π΅Π· ΠΈΠ·ΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΉ.
ΠΠΎΠ»Π΅ΡΡΠΈΠΏΠΎΠ». ΠΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΡ Π°ΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ Π½ΠΈΠΆΠ΅ (ΡΠΎΠΎΡΠ½ΠΎΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΈ Π°ΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π°: 0,74) ΠΏΡΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠ΅ΠΌΠ΅ Π°ΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° ΠΈ ΠΊΠΎΠ»Π΅ΡΡΠΈΠΏΠΎΠ»Π°. ΠΡΠΈ ΡΡΠΎΠΌ Π³ΠΈΠΏΠΎΠ»ΠΈΠΏΠΈΠ΄Π΅ΠΌΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠ΅ Π΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΠ΅ ΠΊΠΎΠΌΠ±ΠΈΠ½Π°ΡΠΈΠΈ Π°ΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° ΠΈ ΠΊΠΎΠ»Π΅ΡΡΠΈΠΏΠΎΠ»Π° ΠΏΡΠ΅Π²ΡΡΠ°Π»Π° ΡΡΡΠ΅ΠΊΡ, ΠΊΠΎΡΠΎΡΡΠΉ Π΄Π°Π΅Ρ ΠΏΡΠΈΠ΅ΠΌ ΠΊΠ°ΠΆΠ΄ΠΎΠ³ΠΎ ΠΈΠ· ΡΡΠΈΡ
ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠΎΠ² Π² ΠΎΡΠ΄Π΅Π»ΡΠ½ΠΎΡΡΠΈ.
ΠΠ·ΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½.
ΠΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ΅ Π½Π°Π·Π½Π°ΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ Π°ΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° (10 ΠΌΠ³ 1 ΡΠ°Π· Π² ΡΡΡΠΊΠΈ) ΠΈ Π°Π·ΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π° (500 ΠΌΠ³ 1 ΡΠ°Π· Π² ΡΡΡΠΊΠΈ) Π½Π΅ ΡΠΎΠΏΡΠΎΠ²ΠΎΠΆΠ΄Π°Π»ΠΎΡΡ ΠΈΠ·ΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡΠΌΠΈ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΈ Π°ΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ.
ΠΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΡ ΡΡΠ°Π½ΡΠΏΠΎΡΡΠ½ΡΡ
Π±Π΅Π»ΠΊΠΎΠ². ΠΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΡ ΡΡΠ°Π½ΡΠΏΠΎΡΡΠ½ΡΡ
Π±Π΅Π»ΠΊΠΎΠ² (Π½Π°ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Ρ ΡΠΈΠΊΠ»ΠΎΡΠΏΠΎΡΠΈΠ½) ΡΠΏΠΎΡΠΎΠ±Π½Ρ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ°ΡΡ ΡΡΠΎΠ²Π΅Π½Ρ ΡΠΈΡΡΠ΅ΠΌΠ½ΠΎΠΉ ΡΠΊΡΠΏΠΎΠ·ΠΈΡΠΈΠΈ Π°ΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π°. ΠΠ»ΠΈΡΠ½ΠΈΠ΅ ΠΏΠΎΠ΄Π°Π²Π»Π΅Π½ΠΈΡ Π½Π°ΠΊΠΎΠΏΠΈΡΠ΅Π»ΡΠ½ΡΡ
ΡΡΠ°Π½ΡΠΏΠΎΡΡΠ½ΡΡ
Π±Π΅Π»ΠΊΠΎΠ² Π½Π° ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΡ Π°ΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° Π² ΠΊΠ»Π΅ΡΠΊΠ°Ρ
ΠΏΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΈ Π½Π΅ΠΈΠ·Π²Π΅ΡΡΠ΅Π½. ΠΡΠ»ΠΈ ΠΈΠ·Π±Π΅ΠΆΠ°ΡΡ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ³ΠΎ Π½Π°Π·Π½Π°ΡΠ΅Π½ΠΈΡ ΡΡΠΈΡ
ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠΎΠ² Π½Π΅Π²ΠΎΠ·ΠΌΠΎΠΆΠ½ΠΎ, ΡΠ΅ΠΊΠΎΠΌΠ΅Π½Π΄ΡΠ΅ΡΡΡ ΡΠ½ΠΈΠΆΠ΅Π½ΠΈΠ΅ Π΄ΠΎΠ·Ρ ΠΈ ΠΏΡΠΎΠ²Π΅Π΄Π΅Π½ΠΈΡ ΠΊΠ»ΠΈΠ½ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠ³ΠΎ ΠΌΠΎΠ½ΠΈΡΠΎΡΠΈΠ½Π³Π° ΡΡΡΠ΅ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΡΡΠΈ Π°ΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π°.
ΠΠ·Π΅ΡΠΈΠΌΠΈΠ±. ΠΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ ΡΠ·Π΅ΡΠΈΠΌΠΈΠ±Π° Π² ΠΊΠ°ΡΠ΅ΡΡΠ²Π΅ ΠΌΠΎΠ½ΠΎΡΠ΅ΡΠ°ΠΏΠΈΠΈ ΡΠ²ΡΠ·ΡΠ²Π°ΡΡ Ρ ΡΠ°Π·Π²ΠΈΡΠΈΠ΅ΠΌ ΡΠ²Π»Π΅Π½ΠΈΠΉ ΡΠΎ ΡΡΠΎΡΠΎΠ½Ρ ΠΌΡΡΠ΅ΡΠ½ΠΎΠΉ ΡΠΈΡΡΠ΅ΠΌΡ, Π² ΡΠΎΠΌ ΡΠΈΡΠ»Π΅ ΡΠ°Π±Π΄ΠΎΠΌΠΈΠΎΠ»ΠΈΠ·Π°. Π’Π°ΠΊΠΈΠΌ ΠΎΠ±ΡΠ°Π·ΠΎΠΌ, ΠΏΡΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ ΡΠ·Π΅ΡΠΈΠΌΠΈΠ±Π° ΠΈ Π°ΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° ΡΠΈΡΠΊ ΡΠ°Π·Π²ΠΈΡΠΈΡ ΡΡΠΈΡ
ΡΠ²Π»Π΅Π½ΠΈΠΉ ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠΈΠ²Π°Π΅ΡΡΡ. Π Π΅ΠΊΠΎΠΌΠ΅Π½Π΄ΡΠ΅ΡΡΡ ΠΏΡΠΎΠ²ΠΎΠ΄ΠΈΡΡ Π½Π°Π΄Π»Π΅ΠΆΠ°ΡΠΈΠΉ ΠΊΠ»ΠΈΠ½ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΠΉ ΠΌΠΎΠ½ΠΈΡΠΎΡΠΈΠ½Π³ ΡΠΎΡΡΠΎΡΠ½ΠΈΡ ΡΠ°ΠΊΠΈΡ
ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ².
Π€ΡΠ·ΠΈΠ΄ΠΈΠ΅Π²Π°Ρ ΠΊΠΈΡΠ»ΠΎΡΠ°. ΠΡΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΌ ΡΠΈΡΡΠ΅ΠΌΠ½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ ΡΡΠ·ΠΈΠ΄ΠΈΠ΅Π²Π°Ρ ΠΊΠΈΡΠ»ΠΎΡΠ° ΡΠΎ ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π°ΠΌΠΈ ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ°ΡΡΡΡ ΡΠΈΡΠΊ ΡΠ°Π·Π²ΠΈΡΠΈΡ ΠΌΠΈΠΎΠΏΠ°ΡΠΈΠΈ, Π² ΡΠΎΠΌ ΡΠΈΡΠ»Π΅ ΡΠ°Π±Π΄ΠΎΠΌΠΈΠΎΠ»ΠΈΠ·Π°. ΠΠ΅Ρ
Π°Π½ΠΈΠ·ΠΌ ΡΡΠΎΠ³ΠΎ Π²Π·Π°ΠΈΠΌΠΎΠ΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΡ (Π΅ΡΡΡ ΠΎΠ½Π° ΡΠ°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΠ΄ΠΈΠ½Π°ΠΌΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠΉ ΠΈΠ»ΠΈ ΡΠ°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΠΊΠΈΠ½Π΅ΡΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠΉ, ΠΈΠ»ΠΈ ΠΎΠ±ΠΎΠΈΡ
Π²ΠΈΠ΄ΠΎΠ² ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎ) Π²ΡΠ΅ Π΅ΡΠ΅ Π½Π΅ΠΈΠ·Π²Π΅ΡΡΠ΅Π½. Π‘ΠΎΠΎΠ±ΡΠ°Π»ΠΎΡΡ ΠΎ ΡΠ»ΡΡΠ°ΡΡ
ΡΠ°Π±Π΄ΠΎΠΌΠΈΠΎΠ»ΠΈΠ·Π° (Π² ΡΠΎΠΌ ΡΠΈΡΠ»Π΅ Ρ Π»Π΅ΡΠ°Π»ΡΠ½ΡΠΌ ΠΈΡΡ
ΠΎΠ΄ΠΎΠΌ) Ρ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ², ΠΏΠΎΠ»ΡΡΠ°Π²ΡΠΈΡ
ΠΊΠΎΠΌΠ±ΠΈΠ½Π°ΡΠΈΡ ΡΡΠΈΡ
ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠΎΠ². ΠΡΠ»ΠΈ Π½Π΅ΠΎΠ±Ρ
ΠΎΠ΄ΠΈΠΌΠΎ ΡΠΈΡΡΠ΅ΠΌΠ½ΠΎΠ΅ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ ΡΡΠ·ΠΈΠ΄ΠΈΠ΅Π²Π°Ρ ΠΊΠΈΡΠ»ΠΎΡΠ°, ΡΠ»Π΅Π΄ΡΠ΅Ρ ΠΏΡΠ΅ΠΊΡΠ°ΡΠΈΡΡ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ Π°ΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° Π½Π° Π²Π΅ΡΡ ΠΏΠ΅ΡΠΈΠΎΠ΄ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ ΡΡΠ·ΠΈΠ΄ΠΈΠ΅Π²Π°Ρ ΠΊΠΈΡΠ»ΠΎΡΠ° (ΡΠΌ. Π Π°Π·Π΄Π΅Π» «ΠΡΠΎΠ±Π΅Π½Π½ΠΎΡΡΠΈ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ»).
ΠΠΈΠ³ΠΎΠΊΡΠΈΠ½. ΠΡΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ ΠΌΠ½ΠΎΠ³ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠ½ΡΡ
Π΄ΠΎΠ· Π°ΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° ΠΈ Π΄ΠΈΠ³ΠΎΠΊΡΠΈΠ½Π° ΡΠ°Π²Π½ΠΎΠ²Π΅ΡΠ½ΡΠ΅ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΈ Π΄ΠΈΠ³ΠΎΠΊΡΠΈΠ½Π° Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ°ΡΡΡΡ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅ΡΠ½ΠΎ Π½Π° 20%. Π‘Π»Π΅Π΄ΡΠ΅Ρ Π΄ΠΎΠ»ΠΆΠ½ΡΠΌ ΠΎΠ±ΡΠ°Π·ΠΎΠΌ ΠΊΠΎΠ½ΡΡΠΎΠ»ΠΈΡΠΎΠ²Π°ΡΡ ΡΠΎΡΡΠΎΡΠ½ΠΈΠ΅ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ², ΠΏΡΠΈΠ½ΠΈΠΌΠ°ΡΡΠΈΡ
Π΄ΠΈΠ³ΠΎΠΊΡΠΈΠ½.
ΠΠ΅ΡΠΎΡΠ°Π»ΡΠ½ΡΠ΅ ΠΊΠΎΠ½ΡΡΠ°ΡΠ΅ΠΏΡΠΈΠ²Ρ. ΠΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ΅ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ Π°ΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° Ρ ΠΎΡΠ°Π»ΡΠ½ΡΠΌΠΈ ΠΊΠΎΠ½ΡΡΠ°ΡΠ΅ΠΏΡΠΈΠ²Π°ΠΌΠΈ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ°Π»ΠΎ Π·Π½Π°ΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ AUC Π΄Π»Ρ Π½ΠΎΡΡΡΠΈΡΡΠ΅ΡΠΎΠ½Π° ΠΈ ΡΡΠΈΠ½ΠΈΠ»ΡΡΡΡΠ°Π΄ΠΈΠΎΠ»Π° (ΡΠΌ. Π Π°Π·Π΄Π΅Π» «Π€Π°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΠ»ΠΎΠ³ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΠ΅ ΡΠ²ΠΎΠΉΡΡΠ²Π°»). ΠΡΠΈ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΡΠ»Π΅Π΄ΡΠ΅Ρ ΡΡΠΈΡΡΠ²Π°ΡΡ ΠΏΡΠΈ Π²ΡΠ±ΠΎΡΠ΅ ΠΏΠ΅ΡΠΎΡΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΊΠΎΠ½ΡΡΠ°ΡΠ΅ΠΏΡΠΈΠ²Π° Π΄Π»Ρ ΠΆΠ΅Π½ΡΠΈΠ½Ρ, ΠΊΠΎΡΠΎΡΠ°Ρ ΠΏΡΠΈΠ½ΠΈΠΌΠ°Π΅Ρ ΠΡΡΠ΅Ρ®.
ΠΠ°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½. ΠΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½ Π½Π΅ ΠΎΠΊΠ°Π·ΡΠ²Π°Π» ΠΊΠ»ΠΈΠ½ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈ Π·Π½Π°ΡΠΈΠΌΠΎΠ³ΠΎ Π΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΡ Π½Π° ΠΏΡΠΎΡΡΠΎΠΌΠ±ΠΈΠ½ΠΎΠ²ΠΎΠ΅ Π²ΡΠ΅ΠΌΡ ΠΏΡΠΈ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ Ρ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ², ΠΏΡΠΎΡ
ΠΎΠ΄ΠΈΠ²ΡΠΈΡ
Π΄Π»ΠΈΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎΠ΅ Π»Π΅ΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ Π²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½ΠΎΠΌ.
ΠΠΎΠ»Ρ
ΠΈΡΠΈΠ½. ΠΡΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ Π°ΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° Ρ ΠΊΠΎΠ»Ρ
ΠΈΡΠΈΠ½ΠΎΠΌ ΡΠΎΠΎΠ±ΡΠ°Π»ΠΈ ΠΎ ΡΠ»ΡΡΠ°ΡΡ
ΠΌΠΈΠΎΠΏΠ°ΡΠΈΠΈ, Π² ΡΠΎΠΌ ΡΠΈΡΠ»Π΅ ΡΠ°Π±Π΄ΠΎΠΌΠΈΠΎΠ»ΠΈΠ·Π°, ΠΏΠΎΡΡΠΎΠΌΡ ΡΠ»Π΅Π΄ΡΠ΅Ρ Ρ ΠΎΡΡΠΎΡΠΎΠΆΠ½ΠΎΡΡΡΡ Π½Π°Π·Π½Π°ΡΠ°ΡΡ Π°ΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½ Ρ ΠΊΠΎΠ»Ρ
ΠΈΡΠΈΠ½ΠΎΠΌ.
ΠΡΡΠ³ΠΈΠ΅ Π»Π΅ΠΊΠ°ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΡΠ΅ ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ²Π°.
ΠΠ»ΠΈΠ½ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΠ΅ ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡ ΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°Π»ΠΈ, ΡΡΠΎ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ΅ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ Π°ΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° ΠΈ Π³ΠΈΠΏΠΎΡΠ΅Π½Π·ΠΈΠ²Π½ΡΡ
ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠΎΠ² ΠΈ ΠΈΡ
ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ Π² Ρ
ΠΎΠ΄Π΅ ΡΡΡΡΠΎΠ³Π΅Π½-Π·Π°ΠΌΠ΅ΡΡΠΈΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎΠΉ ΡΠ΅ΡΠ°ΠΏΠΈΠΈ Π½Π΅ ΡΠΎΠΏΡΠΎΠ²ΠΎΠΆΠ΄Π°Π»ΠΎΡΡ ΠΊΠ»ΠΈΠ½ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈ Π·Π½Π°ΡΠΈΠΌΡΠΌΠΈ ΠΏΠΎΠ±ΠΎΡΠ½ΡΠΌΠΈ ΡΡΡΠ΅ΠΊΡΠ°ΠΌΠΈ. ΠΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡ Π²Π·Π°ΠΈΠΌΠΎΠ΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΡ Ρ Π΄ΡΡΠ³ΠΈΠΌΠΈ ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠ°ΠΌΠΈ Π½Π΅ ΠΏΡΠΎΠ²ΠΎΠ΄ΠΈΠ»ΠΎΡΡ.
Π’Π°Π±Π»ΠΈΡΠ° 1.
* ΠΡΠΈΠΌΠ΅Π½ΡΡΡ Ρ ΠΎΡΡΠΎΡΠΎΠΆΠ½ΠΎΡΡΡΡ ΠΈ Π² Π½Π°ΠΈΠΌΠ΅Π½ΡΡΠ΅ΠΉ Π½Π΅ΠΎΠ±Ρ
ΠΎΠ΄ΠΈΠΌΠΎΠΉ Π΄ΠΎΠ·Π΅.