Этрузил 2.5 мг №30 таблетки

По 10 таблеток, покрытых плёночной оболочкой, в блистере; по 3 или 9 блистеров в картонной коробке.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: желтого цвета, круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «L9OO» с одной стороны и числом «2,5» – с другой.

Летрозол – высокоспецифический ингибитор активности ароматазы.

В случаях, когда рост опухолевой ткани зависит от наличия эстрогенов, устранение опосредованного ими стимулирующего воздействия является предпосылкой угнетения роста опухоли. У женщин в постменопаузе эстрогены образуются преимущественно участием фермента ароматазы, который превращает андрогены, синтезируемые в надпочечниках (в первую очередь андростендион и тестостерон), в эстрон и эстрадиол. Поэтому с помощью специфической ингибиции фермента ароматазы можно добиться угнетения биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и опухолевой ткани.

Летрозол ингибирует ароматазу путем конкурентного связывания с небелковой частью гемоглобина ароматазы цитохрома P450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях. У здоровых женщин в постменопаузе однократная доза летрозола, которая составляет 0,1, 0,5 и 2,5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (по сравнению с начальным уровнем) на 75-78% и на 78% соответственно. Максимальное понижение достигается через 48-78 часов.

У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозола в дозе от 0,1 до 5 мг приводит к снижению уровней эстрадиола, эстрона и сульфата эстрона в плазме крови на 75-95% от начального уровня.

При применении препарата в дозе 0,5 мг и более во многих случаях концентрации эстрона и сульфата эстрона выявляются ниже предела чувствительности метода, используемого для определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное угнетение синтеза эстрогенов, поддерживаемое в течение всего периода лечения у этих пациенток.

Нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не выявлено. У пациенток в постменопаузе, которым проводили терапию летрозолом в суточной дозе 0,1-5 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-деоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, АКТГ, а также активности ренина не было выявлено. Проведение теста стимуляции с АКТГ через 6 и 12 недель терапии летрозолом в суточной дозе 0,1; 0,25; 0,5; 1; 2,5 и 5 мг не выявило какого-либо заметного уменьшения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости назначать глюкокортикоиды и минералокортикоиды.

У здоровых женщин в постменопаузе после однократного применения летрозола в дозах 0,1, 0,5 и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не обнаружено.

У пациенток в постменопаузе, получавших летрозол в суточной дозе от 0,1 до 5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не отмечено. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не было отмечено изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, а также не отмечено изменений функций щитовидной железы, оцениваемой по уровням тиреотропного гормона, T4 и T3.

Всасывание. Летрозол быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте (средняя величина биодоступности составляет 99,9%). Пища незначительно снижает скорость абсорбции (среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови (t _max ) составляет 1 час при приеме натощак и 2 часа - при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации летрозола в крови (С _max ) составляет 129 ± 20 ,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7 ± 18,6 нмоль/л - при приеме с пищей), однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой «концентрация-время» (AUC)) не меняется. Незначительные изменения скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно принимать независимо от еды.

Деление. Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет примерно 60% (преимущественно с альбумином - 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80% его уровня в плазме крови. После применения 2,5 мг ¹⁴ С-меченного летрозола примерно 82% радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизмененного активного вещества. Поэтому системное влияние метаболитов летрозола незначительно. Летрозол быстро и полностью распределяется в тканях. Воображаемый объем распределения в период равновесного состояния достигает около

1,87±0,47 л/кг.

Метаболизм и выведение. Летрозол в значительной степени испытывает метаболизм с образованием фармакологически неактивного карбинолового метаболита - основной путь элиминации. Метаболический клиренс летрозола (CL _m ) составляет 2,1 л/ч, что меньше величины печеночного кровотока (около 90 л/ч). Было обнаружено, что изоферменты CYРЗА4 и CYP2А6 цитохрома Р450 способны превращать летрозол в его метаболит. Образование небольшого количества других пока не идентифицированных метаболитов, а также выведение неизмененного препарата с мочой и калом играют лишь незначительную роль в общей элиминации летрозола. В течение 2 нед после введения здоровым добровольцам в постменопаузе 2,5 мг ¹⁴С-меченого летрозола в моче было обнаружено 88,2±7,6% радиоактивности, а в кале - 3,8±0,9%. По крайней мере, 75% радиоактивности, проявляющейся в моче за период до 216 часов (84,7 ± 7,8% от величины дозы летрозола), приходилось на глюкуронидные конъюгаты карбинолового метаболита, почти 9% - на два других неидентифицированных метаболита и 6%. - на неизмененный летрозол.

Кажущийся конечный период полувыведения из плазмы крови составляет около 2 суток. После ежедневного приема 2,5 мг препарата равновесная концентрация летрозола достигается в течение 2-6 недель, при этом она примерно в 7 раз выше, чем после однократного приема той же дозы. В то же время значение равновесной концентрации в 1,5-2 раза превышает значение равновесной концентрации, которое можно было бы предположить на основе расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема однократной дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика носит слегка нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается во время лечения в течение длительного времени, можно заключить, что накопления летрозола не происходит.

Линейность/нелинейность.Фармакокинетика летрозола была пропорциональна дозе после применения однократной пероральной дозы до 10 мг (диапазон доз от 0,01 до 30 мг), а также после ежедневных доз до 1,0 мг (диапазон доз от 0,1 до 5 мг). После применения пероральной однократной дозы 30 мг наблюдалось незначительное, но более чем пропорциональное дозе увеличение показателя AUC. При применении ежедневных доз 2,5 и 5 мг AUC увеличилось примерно в 3,8 и 12 раз вместо 2,5 и 5 раз соответственно по сравнению с дозой 1,0 мг/сут. Таким образом, рекомендуемая доза 2,5 мг/сут может быть предельной дозой, при которой непропорциональность становится видимой, тогда как при применении дозы 5 мг/сут непропорциональность становится более выраженной. Непропорциональность дозы, вероятно, результат насыщения процессов метаболического выведения.

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов.

В исследовании, которое проводили с участием 19 добровольцев с разным состоянием функции почек

(24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл/мин) отмечалось, что фармакокинетика летрозола не изменялась после однократной дозы 2,5 мг. Кроме того, в вышеупомянутом исследовании оценивали влияние нарушения функции почек на летрозол, анализ ковариант был выполнен на основе данных двух базовых исследований (исследования AR/ВС2 и AR/BC3). Рассчитанный клиренс креатинина (диапазон в исследовании AR/ВС2: 19-187 мл/мин; в исследовании AR/ВС3: 10-180 мл/мин) не продемонстрировал статистически значимой связи с минимальными уровнями летрозола в плазме крови в равновесном состоянии _min ). Более того, данные исследований AR/ВС2 и AR/ВС3 лечения второй линии метастатического рака молочной железы продемонстрировали отсутствие негативного влияния летрозола на клиренс креатинина или ухудшение функции почек.

Таким образом, коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина ≥ 10 мл/мин) не требуется. Информация о пациентах с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 10 мл/мин) ограничена.

В подобном исследовании, проведенном с участием лиц с разным состоянием функции печени, было установлено, что у пациентов с умеренно выраженным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлда-Пью) средние величины площади под кривой «концентрация - время» (AUC) были на 37% выше, чем у здоровых добровольцев, но оставались в пределах диапазона значений, которые наблюдались у пациентов без нарушений функции печени. При исследовании фармакокинетики однократной дозы у 8 больных с циррозом печени и тяжелым нарушением ее функции (класс С по шкале Чайлда-Пью) было отмечено увеличение AUC на 95% и t _½на 187% соответственно по сравнению с показателями здоровых добровольцев. Таким образом, у пациенток с раком молочной железы и тяжелым нарушением функции печени ожидаются более высокие уровни летрозола, чем у пациенток без тяжелой дисфункции печени. Итак, препарат Фемара ^®следует с осторожностью применять пациенткам с тяжелым нарушением функции печени, учитывая соотношение польза/риск для каждой отдельной пациентки. В связи с тем, что у пациентов, получавших суточные дозы от 5 до 10 мг/сут, не наблюдалось увеличения показателей токсичности, коррекция дозы в направлении ее снижения не обоснована, хотя таким пациентам нужно находиться под тщательным наблюдением. Кроме того, не было отмечено какого-либо влияния нарушений функции почек (расчетные значения клиренса креатинина составляли 20-50 мл/мин) или нарушение функции печени на концентрацию летрозола в плазме крови у 359 пациенток с распространенными формами рака молочной железы. Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста.

Средства, применяемые для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и подобные средства. Ингибиторы ароматазы. Летрозол.

Код ATX L02B G04.

Метаболизм летрозола частично происходит с участием CYP2A6 и CYP3A4. Таким образом, на системное выведение летрозола могут влиять лекарственные средства, влияющие на ферменты CYP3A4 и CYP2A6. Очевидно, метаболизм летрозола имеет низкое родство с CYP3A4, поскольку этот фермент не насыщается при концентрациях в 150 раз больше концентрации летрозола, наблюдаемых в плазме крови в период равновесного состояния при типичных клинических условиях.

В настоящее время клинический опыт применения препарата летрозола в комбинации с эстрогенами или другими противораковыми препаратами, кроме тамоксифена, отсутствует. Тамоксифен, другие антиэстрогенные препараты или эстрогенные лекарственные средства могут нивелировать фармакологическое действие летрозола. Кроме того, доказано, что при одновременном применении тамоксифена и летрозола существенно снижаются плазменные концентрации летрозола.

Следует избегать одновременного применения летрозола с тамоксифеном, другими антагонистами эстрогенов или эстрогенами.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию летрозола в сыворотке крови

Ингибиторы активности CYP3A4 и CYP2A6 могут снижать метаболизм летрозола и таким образом повышать концентрацию летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, сильно подавляющих эти ферменты (мощные ингибиторы CYP3A4 включают, но не ограничиваются: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; CYP2A6 (например метоксален)), может повышать экспозицию. Поэтому пациенткам, которым показаны сильные ингибиторы CYP3A4 и CYP2A6, рекомендуется проявлять осторожность при их применении.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию летрозола в сыворотке крови

Индукторы активности CYP3A4 могут повышать метаболизм летрозола и таким образом снижать концентрацию летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, стимулирующих CYP3A4 (например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой обычный), может снижать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные индукторы CYP3A4, рекомендуется проявлять осторожность при их применении. Индукторы CYP2A6 неизвестны.

Одновременное применение летрозола (2,5 мг) и тамоксифена 20 мг один раз в сутки приводило к снижению уровня летрозола в плазме крови в среднем на 38%. Клинический опыт, полученный на основании исследований терапии второй линии рака молочной железы, показывает, что терапевтический эффект лечения летрозолом, как и частота возникновения нежелательных реакций, не увеличивались, если применяли летрозол сразу после тамоксифена. Механизм этого взаимодействия неизвестен.

Лекарственные средства, системные концентрации которых в сыворотке крови могут изменяться под влиянием летрозола.

In vitro летрозол ингибирует изоферменты цитохрома P450 – CYP2A6 и умеренно CYP2C19, но клиническое значение этого явления неизвестно. Однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных средств, вывод которых преимущественно зависит от CYP2C19 и имеющих узкий терапевтический диапазон (таких как фенитоин, клоподрогель). Субстрат с узким терапевтическим диапазоном для CYP2A6 неизвестен.

Исследование клинического взаимодействия с циметидином (известный неспецифический ингибитор CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительный субстрат для CYP2C9 с узким терапевтическим диапазоном, который часто применяют как сопутствующий препарат для целевой популяции летрозола).

Лекарственного взаимодействия.

Обзор базы этих клинических исследований не выявил никаких доказательств других клинически значимых взаимодействий с часто назначаемыми лекарственными средствами.

Действующее вещество: летрозол;

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит летрозол 2,5 мг;

другие составляющие: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный прежелатинизированный, натрия крахмальгликолят (тип А), магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, гипромелоз.

Влияние Этрузила на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами незначительно.

Поскольку при лечении препаратом у пациентов наблюдались общая слабость и головокружение, а также в редких случаях – сонливость, рекомендуется осторожность при управлении автотранспортом или работе со сложными механизмами.

Женщины в перименопаузальном состоянии или женщины репродуктивного возраста.

Этрузил следует применять только женщинам с четко установленным постменопаузным статусом. Существуют постмаркетинговые сообщения о спонтанных абортах или врожденных аномалиях у новорожденных, матери которых принимали летрозол. Учитывая сообщение о возобновлении функции яичников у женщин на фоне лечения Этрузилом, несмотря на четкий постменопаузный статус в начале терапии, врач в случае необходимости должен обсудить с пациенткой адекватные противозачаточные средства.

Беременность.

На основе опыта применения препарата людям, включающим отдельные случаи врожденных пороков (сращивание губ, наружные половые органы промежуточного типа), известно, что летрозол может вызвать врожденные пороки развития в случае его применения в период беременности. Результаты исследований на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Летрозол противопоказан для применения в период беременности.

Кормление грудью.

Неизвестно, экскретируется ли летрозол и его метаболиты в грудное молоко человека. Риск для новорожденного младенца исключить нельзя.

Этрузил противопоказан для применения в период кормления грудью.

Фертильность.

Фармакологическим действием летрозола является снижение продуцирования эстрогена путем ингибирования ароматазы. У женщин в пременопаузе ингибиция синтеза эстрогена приводит к повышению уровней гонадотропинов (ЛГ, ФСГ). Повышение уровня ФСГ, в свою очередь, стимулирует рост фолликулов, что может индуцировать овуляцию.

Препарат не применять детям, поскольку эффективность и безопасность летрозола для этой категории пациентов не изучали в рамках клинических исследований

Адъювантная терапия гормонположительного инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период.

Расширена адъювантная терапия инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период, которым была проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном в течение 5 лет.

Терапия первой линии гормонозависимого распространенного рака молочной железы у женщин в постменопаузе.

Лечение распространенных форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно) после рецидива или прогрессирования заболевания, получавших предварительную терапию антиэстрогенами.

Неоадъювантная терапия у женщин в постменопаузе с гормоноположительным, HER-2-отрицательным раком молочной железы, которым не подходит химиотерапия и не показано неотложное хирургическое вмешательство.

Эффективность препарата для пациенток с гормоноотрицательным раком молочной железы не доказана.

Гиперчувствительность к летрозолу или любым вспомогательным веществам препарата. Эндокринный статус пременопаузы, беременность, период кормления грудью. Тяжелая печеночная недостаточность. Предоперационное применение препарата, если статус рецепторов отрицательный или неизвестен.

Женщины репродуктивного возраста.

Взрослые, в т.ч. пациенты пожилого возраста.

Рекомендуемая доза Этрузила составляет 2,5 мг 1 раз в сутки. В адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечение препаратом Этрузил должно длиться в течение 5 лет или пока не наступит рецидив заболевания. Пациентам с метастазами терапию препаратом Этрузил следует продолжать, пока признаки прогрессирования заболевания не станут очевидными. В условиях адъювантного лечения также следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на прием тамоксифена в течение 3 лет).

В условиях неадъювантного лечения терапию Этрузилом следует продолжать в течение 4-8 месяцев, чтобы достичь оптимального уменьшения опухоли. Если ответ на лечение недостаточен, следует прекратить терапию Этрузилом и назначить плановое хирургическое вмешательство и/или обсудить с пациенткой варианты дальнейшего лечения.

Для пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата не требуется.

Дети.

Для лечения детей препарат не использовать. Безопасность и эффективность применения Этрузила детям не установлены. Имеющиеся данные ограничены, поэтому невозможно разработать рекомендации по дозировке.

Пациентки с нарушениями функций печени и почек.

Для пациенток с поражением печени от легкой до средней степени (класс А и В по шкале Чайлда-Пью) или почек (при клиренсе креатинина и 10 мл/мин) коррекция дозы препарата не требуется. Имеются данные о пациентах с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина < 10 мл/мин или тяжелым нарушением функции печени недостаточны. Пациенты с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлда-Пью) нуждаются в тщательном надзоре.

Способ применения

Препарат Этрузил следует принимать перорально независимо от еды, поскольку пища не влияет на степень абсорбции препарата.

Пропущенную дозу следует принять сразу, как только пациентка упомянет об этом. Однако если пациентка вспомнит об этом незадолго до приема следующей дозы (за 2-3 часа), пропущенную дозу следует пропустить и принять следующую дозу согласно графику. Не следует принимать двойную дозу, поскольку при приеме суточной дозы выше рекомендованной 2,5 мг наблюдалась системная экспозиция выше пропорциональной.

Особенности по применению

Нарушение функции почек

Нет данных о применении летрозола для лечения пациенток с клиренсом креатинина.

<10 мл/мин. Перед назначением препарата таким пациенткам следует учесть соотношение потенциального риска и ожидаемого эффекта лечения.

Холестерин

Следует рассмотреть проведение мониторинга холестерина в сыворотке крови. В ходе исследования с применением адъювантного лечения сообщалось о гиперхолестеринемии у 52,3% пациентов, применявших летрозол, и у 28,6% пациентов, применявших тамоксифен.

По критериям оценки степени тяжести побочных реакций (СТС) сообщали о гиперхолестеринемии 3-4 степени у 0,4% пациентов в группе летрозола и у 0,1% пациентов у

группе тамоксифена Кроме того, в адъювантной терапии увеличение ≥1,5 X ВМН общего холестерина (как правило, не натощак) наблюдалось у пациентов, которые применяли монотерапию и имели начальный уровень общего холестерина в сыворотке крови в пределах нормы (т.е.

<= 1,5 X ВМН) в 151/1843 (8,2%) в группе летрозола против 57/1840 (3,2%) в группе тамоксифена. Применение гиполипидемических препаратов потребовало 25% пациентов, применявших летрозол, и 16% пациентов, применявших тамоксифен.

Нарушение функции печени

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда-Пью) системная экспозиция и время полувыведения летрозола примерно вдвое длиннее, чем у здорового человека. Такие больные нуждаются в более внимательном наблюдении.

Воздействие на кости

Поскольку летрозол является мощным препаратом, снижающим концентрацию эстрогенов, во время адъювантной и расширенной адъювантной терапии летрозолом у женщин с остеопорозом и/или переломами в анамнезе или имеющих повышенный риск развития остеопороза, необходимо оценить минеральную плотность костной ткани. начала лечения, течение лечения и после завершения лечения летрозолом. В условиях адъювантного лечения следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на прием тамоксифена в течение 3 лет) в зависимости от профиля безопасности пациентки.

Менопаузальный статус.

У пациенток с невыясненным менопаузальным статусом необходимо до начала лечения летрозолом определить уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и/или эстрадиола. Принимать летрозол должны только женщины с постменопаузальным эндокринным статусом.

Тендинит и разрыв сухожилия.

Возможны (редко) тендинит и разрыв сухожилия. Необходимо тщательное обследование пациенток и принятие соответствующих мер (например, иммобилизация) по поводу пораженного сухожилия (см.

См. раздел «Побочные реакции»).

Нарушение лабораторных показателей

Дозозависимого влияния летрозола на гематологические или биохимические показатели не наблюдалось. Умеренное уменьшение количества лимфоцитов неопределенного клинического значения наблюдалось у некоторых пациентов, применявших летрозол в дозе 2,5 мг. Такое снижение количества лимфоцитов носило транзиторный характер примерно у половины пациентов, подвергшихся влиянию. У двух пациентов, применявших летрозол, развилась тромбоцитопения; взаимосвязь с исследуемым препаратом была невыясненной. Очень редко пациенты исходили из исследования из-за нарушений лабораторных показателей, которые были или не связаны с применением препарата.

Другие оговорки

Следует избегать одновременного применения летрозола и тамоксифена, других антагонистов эстрогенов или эстрогенных лекарственных средств, поскольку эти вещества могут нивелировать фармакологическое действие летрозола.

Поскольку таблетки содержат лактозу, препарат Этрузил не рекомендуется пациенткам с наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Общий обзор профиля безопасности.

Частоту нежелательных реакций для Этрузила определяли преимущественно на основе данных, полученных в ходе клинических исследований.

Этрузил в целом хорошо переносился во всех исследованиях как терапия первой и второй линии при лечении распространенного рака молочной железы, как адъювантная терапия рака молочной железы на ранних стадиях и как расширенная адъювантная терапия рака молочной железы у женщин, ранее получавших стандартную адъ ювантную терапию тамоксифеном Почти у 1/3 пациенток, лечившихся препаратом Этрузил при метастатических и неоадъювантных состояниях, примерно у 75% пациентов при адъювантном назначении (обе группы принимали и препарат Этрузил, и тамоксифен, медиана лечебного периода составляла 60 месяцев) и почти у 6 80% пациентов при расширенной адъювантной терапии (и Этрузил, и плацебо, медиана лечебного периода составляла 60 месяцев) наблюдались побочные реакции.

Вообще наблюдавшиеся побочные реакции имели преимущественно слабый или умеренно выраженный характер и в большинстве случаев были связаны с дефицитом эстрогенов. Чаще всего в отчетах о клинических исследованиях упоминались побочные реакции в виде приливов, гиперхолестеринемии, артралгии, тошноты, усиленного потоотделения и утомляемости. К важным нежелательным реакциям, которые могут развиваться на фоне лечения летрозолом, относятся такие явления со стороны опорно-двигательного аппарата как остеопороз и/или переломы костей, а также явления со стороны сердечно-сосудистой системы (в том числе цереброваскулярные и тромбоэмболические явления). Многие побочные явления могут быть обусловлены естественными фармакологическими последствиями дефицита эстрогенов (например, приливы, алопеция или вагинальное кровотечение). Большинство нежелательных реакций наблюдалось в первые несколько недель лечения.

Побочные явления указаны по частоте возникновения, первыми отмечаются наиболее распространенные. Для оценки частоты возникновения различных побочных реакций использовались следующие градации: очень часто - (≥ 1/10), часто - (≥ 1/100 - < 1/10), редко - (≥ 1/1000 - < 1/100), редко - (≥ 1/10000 - < 1/1000), очень редко - (< 1/10000); неизвестной частоты (невозможно оценить исходя из имеющихся данных).

Таблица 1

⁽¹⁾ Только при лечении метастатического поражения.

О некоторых нежелательных реакциях сообщали со значительно отличной частотой в условиях адъювантного лечения.

Адъювантная терапия препаратом Этрузил по сравнению с монотерапией тамоксифеном: нежелательные явления, частота которых значительно отличалась

Таблица 2

Примечание. В течение лечения включает 30 дней после последней дозы. В любое время включает период последующего наблюдения после окончания или отмены исследуемого лечения. Разница основана на соотношении рисков и 95% доверительных интервалах.

Последовательное лечение по сравнению с монотерапией препаратом Этрузил: нежелательные явления, частота которых значительно отличалась

Таблица 3

* Значительно меньше, чем в группе монотерапии препаратом Этрузил

** Значительно больше, чем в группе монотерапии препаратом Этрузил

Примечание. Период сообщения включает период лечения или 30 дней после прекращения лечения.

Описание отдельных побочных реакций.

Нежелательные реакции со стороны сердца.

В условиях адъювантного лечения, кроме представленных в таблице 2 данных, сообщали о таких нежелательных явлениях в отношении препарата Этрузил и тамоксифена соответственно (с медианой продолжительности лечения 60 месяцев плюс 30 дней): стенокардия, требующая хирургического лечения (1,0 % против 1 ,0%); сердечная недостаточность (1,1% против 0,6%); артериальная гипертензия (5,6% против 5,7%); нарушение церебрального кровообращения/транзиторная ишемическая атака (2,1% против 1,9%).

В условиях расширенного адъювантного лечения сообщали о таких нежелательных явлениях для препарата Этрузил (медиана продолжительности лечения 5 лет) и плацебо (медиана продолжительности приема 3 года) соответственно: стенокардия, требующая хирургического лечения (0,8% против

0,6%); впервые диагностирована стенокардия или ухудшение течения стенокардии (1,4% против

1,0%); инфаркт миокарда (1,0% против 0,7%); тромбоэмболическое явление* (0,9% против 0,3%); инсульт/транзиторная ишемическая атака* (1,5% против 0,8%).

Частота явлений, обозначенных*, статистически значимо отличалась в двух группах лечения.

Нежелательные реакции со стороны опорно-двигательного аппарата.

Данные по безопасности опорно-двигательного аппарата, полученные в условиях адъювантного лечения, представлены в таблице 2.

В условиях расширенного адъювантного лечения переломы костей или остеопороз наблюдались у статистически значимо большего количества пациенток группы лечения Этрузил (переломы костей - 10,4% и остеопороз - 12,2%), чем у пациенток группы плацебо (5,8% и 6,4% соответственно). Медиана продолжительности лечения составляла 5 лет для препарата Этрузил по сравнению с 3 годами для плацебо.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важно. Это позволяет вести непрерывный мониторинг баланса показателя польза/риск применения препарата. Специалисты отрасли здравоохранения обязаны сообщать о любых случаях подозреваемых побочных реакций через систему фармаконадзора.

Сообщалось об единичных случаях передозировки летрозолом.

Специфическое лечение по поводу передозировки неизвестно; лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим.

Хранить при температуре не выше 25 ° С в недоступном для детей месте.

Средство, применяемое для гормональной терапии.