Этопозид-Тева концентрат для раствора для инфузий, 20 мг/мл, 5 мл

По 5 мл во флаконе, покрытом защитным покрытием TevaGuard; по 1 флакону в коробке.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.
Основные физико-химические свойства: прозрачный, слегка вязкий раствор желтоватого цвета, практически без видимых частиц.

Этопозид является полусинтетическим производным подофилотоксина. Препарат нарушает синтез ДНК, подавляет митоз, блокирует клетки преимущественно в G2 фазе и поздней S-фазе клеточного цикла. Цитотоксическое действие в отношении здоровых клеток отмечается лишь при применении высоких доз препарата.

После введения фармакокинетика препарата двухфазная с периодом полувыведения в первой фазе примерно 1,5 часа, во второй - 4-11 часов. Общий клиренс меняется в пределах 33-48 мл / мин.
Этопозид в незначительном количестве проникает в плевральную жидкость, определяется в слюне, печени, селезенке, почках, миометрии, в тканях мозга. В желчь поступает минимальное количество препарата.

Этопозид плохо проникает через гематоэнцефалический барьер (концентрация этопозида в спинномозговой жидкости обычно варьирует от количества, которое не поддается определению, до менее чем 5% от концентрации в плазме крови в течение первых 24 часов после внутривенного введения). Этопозид в значительной степени (97%) связывается с белками плазмы крови.

Препарат метаболизируется в печени с образованием неактивной оксикислоты, а также глюкуронидов и сульфатов (5-22%), которые имеют минимальную цитотоксическую активность. Выделяется преимущественно с мочой, в меньшем количестве (примерно 6%) - с желчью. У детей примерно 55% введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде в течение 24 часов. Средний почечный клиренс этопозида составляет 7-10 мл / мин или примерно 35% общего клиренса при назначении препарата в дозе 80-600 мг / м2.

Антинеопластические средства. Производные подофилотоксина. Код АТX L01C B01.

Совместное применение этопозида и циклоспорина в больших дозах может значительно увеличивать концентрацию этопозида в сыворотке крови, что приводит к повышению риска побочных реакций. Вероятно, такой эффект вызывается уменьшением клиренса и увеличением объема распределения этопозида, когда концентрации циклоспорина в сыворотке крови превышают 2000 нг / мл.
Дозу этопозида при одновременном применении инъекций циклоспорина в высоких дозах необходимо уменьшить на 50%.
Комбинированная терапия с цисплатином связана с уменьшением общего клиренса этопозида.

Применение вместе с фенитоином, наоборот, связано с увеличением общего клиренса этопозида и уменьшением его эффективности.
При одновременном применении с пероральными антикоагулянтами действие последних может усиливаться.

Сопутствующая терапия варфарином может привести к увеличению международного нормализованного соотношения (МЧС). Рекомендуется тщательное отслеживание ПВ.

Вакцинация живыми вакцинами пациентов с ослабленным иммунитетом после химиотерапии может привести к развитию тяжелых и летальных инфекций.
При применении этопозида в сочетании с другими цитотоксическими препаратами (в частности метотрексатом и цисплатином) наблюдается синергический терапевтический эффект.
Фенилбутазон, натрия салицилат и салициловая кислота могут уменьшать связывание этопозида с белками плазмы крови.
Экспериментально было установлено наличие перекрестной резистентности между антрациклинами и этопозидом.
Этопозид может усиливать цитотоксическое и миелосупрессивную действие других препаратов.

Сообщалось о случаях острого лейкоза с предлейкозной фазой или без нее у пациентов, применяющих этопозид в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, например блеомицином, цисплатином, ифосфамидом, метотрексатом.

действующее вещество: этопозид;
1 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий содержит 20 мг этопозида;
вспомогательная вещества: лимонная кислота, полисорбат 80, этанол, полиэтиленгликоль.

Нет данных о влиянии этопозида на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Если существует риск развития побочных реакций со стороны центральной нервной системы (сонливость, повышенная утомляемость) или транзиторная корковая слепота, следует избегать управления автотранспортом или работы с механизмами.

По причине отсутствия достаточных данных относительно применения этопозида в период беременности рекомендуется применять препарат только по жизненным показаниям.

Пациенткам репродуктивного возраста следует избегать наступления беременности. Если при применении этопозида наступила беременность, женщину следует проинформировать о возможном риске для плода.
Поскольку этопозид может оказать мутагенное действие, женщинам и мужчинам рекомендуется применять эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 6 месяцев после окончания терапии. Если после завершения терапии этопозидом пациентка желает иметь детей, рекомендуется провести генетическое тестирование.

Учитывая возможное влияние на фертильность, пациентам-мужчинам рекомендуется прибегнуть к криоконсервации их спермы до начала терапии этопозидом.

До сих пор неизвестно, выводится этопозид в грудное молоко, поэтому нельзя исключить развитие побочных эффектов у детей, которых кормят грудью. Учитывая это следует рассмотреть решение отмены препарата или отказ от кормления грудью в случае необходимости со стороны матери в применении этопозида.

Препарат не применять детям.

Мелкоклеточная карцинома легких.

Несеминомных карцинома яичка.

Острый миеломоноцитарный и миелоцитарный лейкоз (ОМЛ, подтипы M4 или M5 по классификации FAB), в составе комбинированной терапии при неэффективности индукционной терапии.

Паллиативная терапия немелкоклеточного рака легких, реиндукцийна терапия болезни Ходжкина, индукционная терапия неходжкинской лимфомы и острого миелоцитарного лейкоза, а также индукционная и реиндукционная терапия хориокарцином.

Повышенная чувствительность к этопозиду или другим компонентам препарата, выраженная миелосупрессия, тяжелые нарушения функции печени, тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <15 мл / мин), острые инфекции, применение вакцины от желтой лихорадки или других живых вакцин в период лечения для пациентов с иммуносупрессией; кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Особые меры безопасности
При работе с препаратом необходимо соблюдать общие правила безопасности при обращении с потенциально токсичными веществами.
Следует избегать любого контакта с этопозидом. При случайном попадании этопозида на кожу могут наблюдаться кожные реакции.
Медицинскому персоналу при работе с препаратом необходимо пользоваться защитной одеждой (перчатками, халатом), очками, маской. При попадании препарата в глаза или на слизистые оболочки необходимо промыть их большим количеством проточной воды с мылом или 0,9% раствора натрия хлорида. Нельзя допускать к работе с препаратом беременных женщин.
Не обрабатывать в автоклаве.

Этопозид нельзя использовать неразбавленным.
Срок хранения после разведения 8 часов. Инфузия физически и химически стабильна до 120 часов при температуре 25 ° C. Однако, исходя из микробиологических особенностей, рекомендуется готовить инфузию централизованно в фармацевтическом подразделении больниц и утилизировать ее в течение 8 часов.

После прокалывания резиновой пробки концентрат этопозида для инфузии остается стабильным в течение 72 часов (3 дня) при 25 ° C. Поэтому он подходит для многократного использования.
Мутные растворы, а также растворы, содержащие осадок, непригодны для применения.

Препарат вводить только путем медленной инфузии в течение 30-60 минут.

Доза Этопозида-Тева составляет 60-120 мг / м² площади поверхности тела в сутки в течение 5 последовательных дней, повторные курсы с интервалом 10-20 дней. При лечении негематологических онкологических заболеваний интервалы между курсами должны быть не менее 21 дня. Содержимое флакона необходимо растворить непосредственно перед применением в 5% растворе глюкозы или 0,9% растворе натрия хлорида (100 мг этопозида на 500 мл). Всего проводить 3-4 курса лечения.

Повторные курсы химиотерапии проводить только после нормализации гематологических показателей.

Дозы и количество циклов лечения следует устанавливать также с учетом состояния костного мозга и реакции опухоли на лечение.

Коррекция дозы

Дозировка препарата этопозид должна модифицироваться в соответствии с миелосупрессивными эффектами других препаратов в комбинации, или результатов предварительной лучевой терапии или химиотерапии, что может уменьшать резерв костного мозга.

Начинать новый курс терапии препаратом этопозид можно только в случае, если количество нейтрофилов не менее 1500 / мм³ (1,5 × 109 / л), а количество тромбоцитов не менее 100 000 / мм³ (100 × 109 / л), кроме случаев снижение показателей, вызванных новообразованиями.

Коррекция доз после начальной дозы должна быть проведена, если количество нейтрофилов меньше в 500 / мм³ (0,5 × 109 / л) в течение 5 и более дней, или снижение является связанным с лихорадкой или инфекцией, если количество тромбоцитов является менее 25000 / мм³ (25 × 109 / л), если возникают другие признаки токсичности степени тяжести 3 или 4, а также если скорость почечного клиренса является менее 50 мл / мин.

Пациенты пожилого возраста коррекции дозы не требуется, кроме основанной на функции почек.

Пациенты с нарушениями функции почек

Коррекция доз этопозида в зависимости от клиренса креатинина осуществляется в соответствии с приведенным ниже рекомендациям.

Дальнейшее дозирование должно базироваться на переносимости пациентом и клиническом эффекте. Пока нет данных об оптимальной дозировке в группе пациентов с уровнем клиренса креатинина <15 мл / мин, поэтому рекомендуется снижение дозы в этой группе.

Пациенты с нарушением функции печени

Сообщалось, что гематологическая токсичность, вызванная этопозидом, была более серьезной у пациентов с повышенными концентрациями билирубина в сыворотке крови. Также известно, что общий клиренс и элиминация этопозида могут быть сниженным у пациентов со сниженной печеночной функцией. Поэтому таким пациентам этопозид следует применять с осторожностью и принимать во внимание возможную необходимость уменьшения дозы.

Дозоограничительная миелосупрессия – наиболее значимый токсический эффект, связанный с терапией этопозидом. В клинических исследованиях применения этопозида в качестве монотерапии в общей дозе ≥ 450 мг/м ² наиболее распространенными побочными реакциями любой степени тяжести были лейкопения (91%), нейтропения (88%), анемия (72%), тромбоцитопения (2 (39%), тошнота и/или рвота (37%), алопеция (33%) и озноб и/или лихорадка (24%).

Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы): вторичный острый лейкоз (с или без предлейкозной фазы) у пациентов, которые лечились этопозидом в сочетании с другими антинеопластическими препаратами.

Инфекции и инвазии: сепсис, инфекция.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: миелосупрессия (в т. ч. с летальным исходом), лейкопения, тромбоцитопения, анемия, нейтропения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: инфаркт миокарда, аритмия, боли в области сердца, транзиторная систолическая гипотензия (при очень быстром введении препарата), артериальная гипертензия, приливы (артериальное давление обычно нормализуется в течение нескольких часов после завершения введения препарата), кровотечение.

Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции (в т. ч. с летальным исходом) с такими проявлениями как озноб, приливы, тахикардия, одышка, бронхоспазм, ангионевротический отек.

Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия, боли в пояснице, судороги (иногда связанные с аллергическими реакциями), спутанность сознания, гиперкинезия, акинезия, головокружение, нейротоксичность (в т.ч. сонливость, повышенная утомляемость), транзиторная кора.

Со стороны органов зрения: неврит зрительного нерва, слезотечение.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: апноэ со спонтанным восстановлением дыхания после окончания лечения этопозидом, внезапные летальные реакции, связанные с бронхоспазмом, кашель, ларингоспазм, цианоз, интерстициальный пневмонит, легочный фиброз, насморк.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, анорексия, мукозит (в т.ч. стоматит и эзофагит), боли в области живота, запор, дисфагия, дисгевзия.

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатотоксичность, повышение уровня аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы, билирубина.

Метаболические и алиментарные нарушения: гиперурикемия, метаболический ацидоз, синдром лизиса опухоли.

Со стороны кожи и подкожных тканей: обратимая алопеция (иногда полное выпадение волос), отек лица и языка, усиленное потоотделение, сыпь, крапивница, изменения пигментации кожи, зуд, возврат симптомов лучевого дерматита, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса. ладонно-подошвенный синдром.

Со стороны почек и мочевыводящей системы: поскольку в почках достигаются высокие концентрации этопозида, он может нарушать функцию почек вследствие кумуляции, повышения уровня мочевины и креатинина, ОПН.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: аменорея, ановуляторные циклы, понижение фертильности, гипоменорея, азооспермия.

Общие расстройства и местные реакции: астения, недомогание, экстравазация (в т. ч. реакции со стороны мягких тканей: отек, боль, целлюлит, некроз, включая некроз кожи), флебит, пирексия.

Описание отдельных побочных реакций

Далее изложена информация по побочным явлениям, средняя частота которых (в процентах) рассчитана на основе данных исследований, где использовалась монотерапия этопозидом.

Гематологическая токсичность.

Сообщалось о миелосупрессии с летальным исходом после введения этопозида. Миелосупрессия часто носила дозозависимый характер. Обычно восстановление костного мозга происходило на 20-й день и не наблюдалась кумулятивная токсичность. Самый низкий уровень гранулоцитов и тромбоцитов обычно наблюдался через 10-14 дней после приема лекарственного средства в зависимости от способа введения и схемы лечения. Самый низкий уровень достигается быстрее при внутривенном введении, по сравнению с пероральным. Лейкопения и тяжелая лейкопения (менее 1000/мм ³ ) наблюдались у 91% и 17% пациентов соответственно. Тромбоцитопения и тяжелая тромбоцитопения (менее 50000/мм ³ ) наблюдались у 23% и 9% пациентов соответственно.

Среди пациентов с нейтропенией, получавших терапию препаратом этопозид, также часто возникали лихорадка и инфекционные заболевания. Сообщалось также о кровотечениях.

Желудочно-кишечная токсичность.

Тошнота и рвота были наиболее распространенными проявлениями желудочно-кишечной токсичности препарата этопозид. Обычно эти симптомы корректировались антиэметическими препаратами. Также наблюдалась диарея.

Алопеция.

Оборотная алопеция, часто приводившая к полному облысению, наблюдалась у 44% пациентов, проходивших терапию препаратом этопозид.

Артериальная гипотензия.

Сообщалось о неустойчивой артериальной гипотензии, возникавшей после быстрого внутривенного введения этопозида, не связанной с изменениями на электрокардиограмме или кардиологической токсичностью. Гипотензия часто реагирует на прекращение инфузии этопозида и/или применение другой поддерживающей терапии, если это необходимо. При продолжении инфузии рекомендуется замедлить введение. Не было зарегистрировано случаев гипотензии, отложенных во времени.

Артериальная гипертензия.

При терапии этопозидом сообщалось о возникновении гипертензии. Если возникает клинически значимая гипертензия, необходимо приступить к соответствующей поддерживающей терапии.

Аллергические реакции.

Также сообщалось о реакциях анафилактического типа во время или сразу после внутривенного введения этопозида. Пока не определена роль, которую играет концентрация или скорость инфузии в развитии реакции анафилактического типа. Обычно давление нормализуется в течение нескольких часов после окончания инфузии. Реакции анафилактического типа могут возникать после первой дозы лекарственного средства. В 3% случаев (7 из 245 пациентов, получавших этопозид в 7 клинических исследованиях) наблюдались анафилактические реакции, проявлявшиеся ознобом, тахикардия, бронхоспазм, одышка, повышенное потоотделение, пирексия, зуд, артериальная гипертензия или гипотензия. Приливы наблюдались у 2% пациентов, кожная сыпь — у 3% пациентов.

Также сообщалось о случаях острой реакции с бронхоспазмом, которые привели к летальному исходу. Также были сообщения об апноэ со спонтанным восстановлением дыхания после прекращения инфузии.

Метаболические осложнения.

Сообщалось о синдроме лизиса опухоли (иногда летально) после применения этопозида в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами. Для выявления ранних признаков синдрома лизиса опухоли необходим тщательный мониторинг, особенно у пациентов с такими факторами риска, как массивные чувствительные к лечению опухоли и почечная недостаточность. Пациентам с риском этого осложнения терапии могут потребоваться соответствующие профилактические меры.

Острая почечная недостаточность.

Сообщалось о случаях обратимой ОПН в постмаркетинговый период.

Острая передозировка сопровождается тяжелыми проявлениями побочных реакций, особенно лейкопенией и тромбоцитопенией.

Введение этопозида в общей дозе 2,4-3,5 г / м2 в течение трех дней повлекло за собой тяжкий мукозит и угнетение функции костного мозга. Сообщалось о тяжелых гепатотоксических эффектах и развитии метаболического ацидоза у пациентов, получавших этопозид в дозах, превышающих рекомендуемые.

Специфический антидот этопозида неизвестен. В случае передозировки назначают симптоматическое и поддерживающее лечение, включая переливание эритроцитарной и / или тромбоцитарной массы и антибиотикотерапию. В случае гиперчувствительности к препарату следует назначать антигистаминные препараты и введение кортикостероидов.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С в защищенном от света и недоступном для детей месте.

Несовместимость
Раствор Этопозида-Тева нельзя смешивать в одном объеме с другими препаратами для парентерального введения, кроме растворителей, указанных в разделе «Способ применения и дозы».
Этопозид-Тева фармацевтически несовместим с растворами, которые имеют щелочные значения рН.
Сообщалось о растрескивание деталей шприцев и инфузионных систем, изготовленных из акриловых полимеров или акрилнитрил-бутадиен-стирола (АБС), при контакте с разведенным концентратом для инфузий Етопозид-Тева 20 мг / мл. С разбавленными растворами для инфузий этот эффект не наблюдается.

Данный фармацевтический препарат входит в группу противоопухолевых средств, применяемых в онкологической практике.