Этопозид-Эбеве 200 мг 10 мл концентрат

По 2,5 мл (50 мг) или по 5 мл (100 мг), или по 10 мл (200 мг) или по 20 мл (400 мг) во флаконе;

1 флакон вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонной коробке.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный светло-желтый раствор.

Этопозид является полусинтетическим производным подофилотоксина.

Он оказывает выраженное цитотоксическое действие, в значительной степени зависит от доз и схемы лечения. Этопозид влияет на функцию топоизомеразы II (разрезающего ДНК фермента) и ингибирует синтез ДНК в терминальной фазе.

В результате образуются однониточные и двуниточные разрывы в ДНК. Цитотоксическое действие зависит от концентрации и длительности экспозиции этопозида. Препарат блокирует митоз, приводя к гибели клеток в S-фазе и ранней G2-фазе клеточного цикла. В отличие от других известных подофилотоксинов, он не влечет за собой накопление клеток на стадии метафазы.

Наблюдается значительная интериндивидуальная вариабельность фармакокинетических показателей.

Этопозид быстро распределяется в организме. Связывание с белками плазмы крови составляет около 94%.

Фармакокинетика этопозида при внутривенном введении соответствует биэкспоненциальной двухкамерной модели.

Период полураспределения в первой фазе составляет примерно 1,5 часа, а период полувыведения в терминальной фазе – от 4 до 11 часов. Этопозид относительно плохо проникает в цереброспинальную жидкость. Приблизительно 45% дозы выводится с мочой, две трети этого количества экскретируется в течение 72 часов в виде неизмененного исходного соединения. Фенилбутазон, натрия салицилата и салициловая кислота могут вытеснять этопозид, связанный с белками плазмы крови.

Антинеопластические средства. Производные подофилотоксина.

Код ATX L01C B01.

Этопозид может потенцировать цитотоксическое и миелосупрессивное действие других препаратов (в том числе циклоспорина). При сопутствующей терапии высокими дозами циклоспорина наблюдается повышение экспозиции и снижение клиренса этопозида.

Сопутствующая лучевая терапия или химиотерапия препаратами с миелосупрессивным действием может усиливать угнетение функции костного мозга, вызванное этопозидом.

Этопозид может потенцировать действие пероральных антикоагулянтов.

Фенилбутазон, натрия салицилата и салициловая кислота могут уменьшать связывание этопозида с белками плазмы крови.

Экспериментально было установлено наличие перекрестной резистентности между антрациклинами и этопозидом.

Информация о применении этопозида в сочетании с препаратами, ингибирующими активность фосфатазы (например, левамизола гидрохлоридом), отсутствует.

Комбинированная терапия с цисплатином связана с уменьшением общего клиренса этопозида. Применение вместе с фенитоином, напротив, связано с увеличением общего клиренса этопозида и уменьшением его эффективности.

Сопутствующая терапия Варфарином может вызвать увеличение международного нормализованного соотношения (МЧС). Рекомендуется тщательное отслеживание протромбинового времени.

Вакцинация живыми вакцинами пациентов с ослабленным иммунитетом после химиотерапии может вызвать развитие тяжелых и фатальных инфекций.

Потенциально благоприятные взаимодействия

При применении этопозида в сочетании с другими цитотоксическими препаратами (в частности, метотрексатом и цисплатином) наблюдается синергический терапевтический эффект.

Действующее вещество: etoposide;

1 мл раствора содержит 20 мг этопозида;

другие составляющие: кислота лимонная безводная, спирт бензиловый, макрогол 300, полисорбат 80, этанол 96 %.

Исследований влияния этопозида на скорость реакции при управлении автотранспортом и других механизмов не проводилось.

Поскольку этопозид может вызвать утомляемость и транзиторную корковую слепоту, пациентам не рекомендуется управлять автотранспортом или другими механизмами после введения препарата.

Есть основания считать, что при применении в период беременности этопозид может вызвать серьезные пороки развития плода, поэтому препарат не следует назначать в период беременности, кроме как по жизненным показаниям.

Во время лечения препаратом пациенткам репродуктивного возраста необходимо пользоваться эффективными контрацептивными средствами для предотвращения беременности. Если беременность установлена, следует тщательно оценить целесообразность продолжения терапии с учетом потенциальной пользы матери и возможного риска для плода.

До сих пор неизвестно, экскретируется ли этопозид в грудное молоко, поэтому нельзя исключить развитие нежелательных эффектов у кормящих грудью детей. Во время лечения этопозидом кормление грудью необходимо прекратить.

Безопасность и эффективность применения препарата у детей не изучены.

Учитывая ограниченный опыт применения у детей, следует тщательно оценить целесообразность применения этопозида с учетом потенциальной пользы и возможного риска.

• Мелкоклеточный рак легких.
• Несеминомная карцинома яичка.
• Острый миеломоноцитарный и миелоцитарный лейкоз (ГМЛ, подтипы M4 или M5 по классификации FAB) в составе комбинированной терапии в случае неэффективности индукционной терапии.
• Паллиативная терапия немелкоклеточного рака легких, реиндукционная терапия болезни Ходжкина, индукционная терапия неходжкинской лимфомы и острого миелоцитарного лейкоза, а также индукционная и реиндукционная терапия хориокарцином

• Повышенная чувствительность к этопозиду или другим компонентам препарата.
• Выражено угнетение функции костного мозга.
• Беременность, период кормления грудью.
• Этопозид нельзя вводить внутриартериально или внутриполостно (в плевральную, брюшную или другие полости).
• Острые инфекции.
• Применение вакцины от желтой лихорадки или других вакцин в период лечения препаратом для пациентов с иммуносупрессией.

Этопозид "Эбеве" следует вводить только путем медленной внутривенной инфузии (обычно в течение 30-60 минут), поскольку при быстрых внутривенных инфузиях может возникнуть гипотензия.

Непосредственно перед применением необходимое количество препарата разводят 5% раствором глюкозы или 0,9% раствором хлорида натрия до концентрации этопозида 0,2-0,4 мг/мл (обычно не более 0,25 мг/мл). Затем разбавленный раствор вводят путем внутривенной инфузии продолжительностью не менее 30 минут.

Необходимо принимать меры по предотвращению экстравазации.

Этопозид «Эбеве» рекомендуется вводить в дозе 60-120 мг/м2 поверхности тела в сутки в течение 5 дней. Поскольку этопозид ингибирует функцию костного мозга, курсы лечения повторяют с интервалами не менее 10-20 дней. При лечении негематологических онкологических заболеваний интервалы между курсами должны быть не менее 21 дня. Начать следующий курс терапии этопозидом можно только после нормализации количества форменных элементов крови.

Дозировка препарата этопозид должна модифицироваться в соответствии с миелосупрессивными эффектами других препаратов в комбинации, или результатов предварительной лучевой терапии или химиотерапии, что может уменьшать резерв костного мозга.

Следует начинать новый курс терапии препаратом этопозид только если количество нейтрофилов не меньше 1500/мм3 (1,5 × 109/л), а количество тромбоцитов – за 100 000/мм3 (100 × 109/л), кроме случаев падения показателей, вызванных новообразованиями.

Модификация дозирования после начальной дозы должна быть проведена, если количество нейтрофилов меньше 500/мм3 (0,5 × 109/л) в течение 5 и более дней, или снижение связано с лихорадкой или инфекцией, если количество тромбоцитов меньше 25 000/мм3 (25 × 109/л), если возникают другие признаки токсичности степеней тяжести 3 или 4, а также если скорость почечного клиренса меньше 50 мл/мин.

Лечение пациентов пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста коррекция доз не требуется.

Лечение пациентов с нарушениями функции почек

Пациентам с нарушениями функции почек, но нормальной функцией печени следует назначать более низкие дозы и тщательно контролировать главные гематологические показатели и функции почек. Коррекция доз этопозида в зависимости от клиренса креатинина осуществляется в соответствии с нижеследующими рекомендациями.

Дальнейшая дозировка должна основываться на переносимости пациента и клиническом эффекте. В настоящее время нет данных по оптимальной дозировке в группе пациентов с уровнем клиренса креатинина <15 мл/мин, поэтому рекомендуется дальнейшее снижение дозы в данной группе.

Особенности применения.

Концентрат для раствора для инфузий Этопозид «Ебеве» нельзя вводить неразбавленным.

Этопозид «Ебеве» можно разводить только 5% раствором глюкозы или 0,9% раствором хлорида натрия. Концентрация этопозида в растворе для инфузий не должна превышать 0,4 мг/мл из-за риска образования осадка.

Можно вводить только прозрачные растворы для инфузий, практически не содержащие механических включений.

Лечение этопозидом осуществляют под наблюдением врача-онколога.

Если до терапии этопозидом проводилась лучевая и/или химиотерапия, лечение этопозидом нельзя приступать к восстановлению нормальной функции костного мозга.

При применении могут возникать реакции в месте инъекции. Когда этопозид применяют внутривенно, следует быть осторожными во избежание экстравазации. Рекомендуется внимательно наблюдать место введения на предмет возможной инфильтрации во время применения препарата. Пока неизвестно специфическое лечение реакций экстравазации.

Препарат этопозид не рекомендуется применять пациентами с количеством нейтрофилов <1 500/мм³ (1,5 × 10⁹/л) или с количеством тромбоцитов < 100 000/мм³ (100 × 10⁹/л), если это снижение не обусловлено злокачественным образованием. Модификация дозирования после начальной дозы должна быть проведена, если количество нейтрофилов меньше 500/мм³(0,5 × 10⁹/л) в течение 5 и более дней или снижение связано с лихорадкой или инфекцией, если количество тромбоцитов меньше 25 000/мм 3 (25 × 10⁹/л), если возникают другие признаки токсичности степеней тяжести 3 или 4, а также если скорость почечного клиренса меньше 50 мл/мин.

Развитие острой лейкемии, которая может сопровождаться миелодиспластическим синдромом, было зарегистрировано у пациентов, проходивших химиотерапию с применением этопозидсодержащих препаратов.

Может возникнуть тяжелая миелосупрессия с последующим развитием инфекций или возникновением кровотечений. Были зарегистрированы случаи развития миелосупрессии с летальным исходом после введения препарата этопозид. Пациентов, проходящих терапию препаратом этопозид, необходимо регулярно и тщательно проверять наличие миелосупрессии, как во время, так и после терапии.

Необходимо контролировать количество форменных элементов в периферической крови и проводить функциональные тесты печени. При снижении количества лейкоцитов до уровня менее 2000/мм³, а тромбоцитов - менее 50000/мм³(50 × 10⁹/л) лечение необходимо приостанавливать до нормализации гематологических показателей (количества лейкоцитов > 4000/мм³(4 × 10⁹/л), тромбоцитов - > 100000/мм 3 (100 × 10⁹/л)). Время, необходимое для восстановления функции костного мозга зависит от того, применяется этопозид в виде монотерапии или в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами. Обычно гематологические показатели нормализуются в течение 21 дня.

В единичных случаях у пациентов, лечившихся этопозидом в сочетании с другими антинеопластическими препаратами, может развиться острый лейкоз (с предлейкозной фазой или без нее). Риск развития вторичного острого нелимфобластного лейкоза возрастает при кумулятивной дозе этопозида. 2000 мг/м² поверхности тела.

Кумулятивный риск или факторы, способствующие развитию вторичной лейкемии, пока неизвестны. Роль обеих схем лечения и накопления препарата этопозид были отмечены, но не описаны четко.

В некоторых случаях вторичной лейкемии у пациентов, проходивших терапию эпиподофилотоксинами, наблюдалась аномалия хромосомы 11q23. Эта аномалия также наблюдалась у пациентов с вторичной лейкемией после химиотерапии с применением схем лечения, не включавших препаратов-эпиподофилотоксинов, и с лейкемией, развивавшейся de novo. Другим фактором, связанным с вторичной лейкемией среди пациентов, проходивших терапию эпиподофилотоксинами, был короткий латентный период - медианное время для развития лейкемии было примерно 32 мес.

Бактериальные инфекции необходимо вылечить до начала терапии этопозидом.

Введение препарата этопозид должно происходить только путем медленных внутривенных инфузий (обычно в течение 30-60 мин), из-за того, что гипотензия является возможным побочным эффектом быстрых внутривенных инъекций.

Во всех случаях, когда применение препарата этопозид выбрано для химиотерапии, врач должен оценить потребность и пользу от препарата по сравнению с риском нежелательных реакций. Большинство таких реакций подвергаются коррекции, если их обнаружить вовремя. Если возникают тяжелые реакции, следует уменьшить дозу препарата или прекратить его прием, а также применить корректирующие меры в соответствии с клинической оценкой врача. Повторное назначение препарата следует проводить осторожно и с оценкой дальнейшей потребности в приеме препарата, а также с учетом возможного повторного возникновения токсичности.

У некоторых пациентов отмечаются тошнота и рвота. Применение антиэметиков позволяет снизить интенсивность этих побочных реакций.

Этопозид следует с осторожностью назначать пациентам с сердечными аритмиями, инфарктом миокарда в анамнезе, нарушениями функции печени или почек, периферической нейропатией, нарушениями мочеиспускания, эпилепсией или повреждениями головного мозга, воспалением слизистой оболочки ротовой полости, а также или химиотерапию.

Пациенты с низким уровнем сывороточного альбумина могут иметь повышенный риск возникновения токсичности, связанной с приемом препарата этопозид. Пациенты с печеночной и почечной недостаточностью должны регулярно проводить диагностику функций указанных органов из-за риска накопления.

В 1 мл препарата Этопозид «Эбеве» содержится 260,6 мг этанола. При дозе 120 мг/м² пациент с площадью поверхности тела 1,6 м² получает 2,5 г этанола. Это следует учитывать при назначении препарата пациентам с алкогольной зависимостью в анамнезе или принимающим дисульфирам. Также этот факт должен приниматься во внимание при лечении беременных и кормящих грудью, детей, групп особого риска, таких как пациенты с заболеванием печени или эпилепсией.

Инъекции препарата этипозид содержат полисорбат 80. В группе недоношенных детей применение инъекционного продукта витамина Е, также содержащего полисорбат 80, вызвало такие опасные для жизни явления, как синдром печеночной и почечной недостаточности, нарушение функций легких, тромбоцитопения и асцит.

Поскольку в состав препарата входит бензиловый спирт, его не следует назначать детям до 6 месяцев из-за риска развития метаболического ацидоза. Также бензиловый спирт, что может вызвать токсические и аллергические реакции у детей до 3 лет.

Этопозид является мутагенным и канцерогенным. Это следует учитывать при длительной терапии.

Поскольку этопозид может оказывать генотоксическое действие, мужчинам не рекомендуется начинать детей в процессе лечения и в течение 6 месяцев после окончания терапии этопозидом.

Учитывая возможность развития необратимого бесплодия, пациентам-мужчинам рекомендуется прибегнуть к криоконсервации их спермы до начала терапии этопозидом.

Было продемонстрировано, что препарат Этопозид «Ебеве» является физически и химически стабильным в течение 24 часов после первого открытия упаковки при хранении при комнатной температуре. С микробиологической точки зрения препарат следует применять сразу же после отбора из флакона. Если препарат не использовали немедленно, за продолжительностью и условиями его хранения должен следить медицинский персонал.

Частота и тяжесть нежелательных реакций зависит от дозы этопозида и интервалов между введениями. Дозолимитирующими нежелательными реакциями являются лейкопения и тромбоцитопения.

При комбинированной химиотерапии частота и тяжесть побочных эффектов растет.

Инфекции и инвазии

Лихорадка, сепсис.

Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы)

Вторичный острый лейкоз (с предлейкозной фазой или без нее) у пациентов, лечившихся этопозидом в сочетании с другими антинеопластическими препаратами.

У некоторых пациентов с вторичным лейкозом после терапии эпиподофилотоксинами была обнаружена аномалия хромосомы 11q23. Продолжительность латентного периода вторичного лейкоза у пациентов, получавших эпиподофилотоксины, была короткой (в среднем 32 месяца).

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Миелосупрессия (с роковым следствием), лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, анемия. Количество лейкоцитов обычно снижается до минимума через 5–15 дней после введения препарата (гранулоцитов – через 7–14 дней). Лейкопения (в том числе III-й или IV-й степени по классификации ВОЗ) отмечается чаще, чем тромбоцитопения. Нормализация гематологических показателей обычно происходит в течение 24–28 дней после введения последней дозы. Кумулятивная токсичность при монотерапии этопозидом не отмечается.

Снижение уровня гемоглобина (приблизительно на 40%).

Наблюдались инфекции и кровотечения вследствие тяжелой миелосупрессии и анемии.

Со стороны иммунной системы

Анафилактические реакции (с такими проявлениями как озноб, приливы крови к лицу, тахикардия, одышка, бронхоспазм, артериальная гипотензия). Анафилактические реакции чаще отмечались у детей, которым вводили растворы для инфузий с концентрацией этопозида выше рекомендованной. Зависимость анафилактических реакций от концентрации растворов для инфузий или скорости введения препарата не установлена. При развитии анафилактических реакций препарат отменяют и назначают симптоматическое лечение вазопрессорными агентами (например адреналином), кортикостероидами, антигистаминными препаратами и, при необходимости, плазмозаменителями. Реакции анафилактического типа могут быть летальными.

В редких случаях реакции гиперчувствительности может вызвать бензиловый спирт, входящий в состав препарата Этопозид «Эбеве».

Со стороны метаболизма

Гиперурикемия.

Со стороны нервной системы

Периферическая нейропатия; у некоторых пациентов отмечается действие на ЦНС.

Сообщалось о случаях судорог (эпизодически связанные с аллергическими реакциями, симптомы нейротоксичности (в т.ч. сонливость, повышенная утомляемость), спутанность сознания, гиперкинезия, акинезия, головокружение, изменения вкуса, транзиторная корковая слепота.

Со стороны органа зрения

Неврит зрительного нерва.

Со стороны сердечной системы

Инфаркт миокарда, сердечные аритмии.

Со стороны сосудистой системы

Неустойчивая систолическая гипотензия, сопровождающая быстрое внутривенное введение. При понижении скорости инфузии кровяное давление нормализуется. артериальная гипертензия и приливы крови к лицу (артериальное давление обычно нормализуется в течение нескольких часов после окончания введения препарата); флебит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Апноэ со спонтанным восстановлением дыхания после окончания лечения этопозидом; внезапные роковые реакции, связанные с бронхоспазмом; кашель, ларингоспазм и цианоз; интерстициальный пневмонит/легочный фиброз. В некоторых случаях – пневмония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота, рвота, диарея, анорексия. Воспаление слизистых оболочек полости рта (включая стоматит и эзофагит), боль в участке живота, запор, дисфагия, дисгевзия

Со стороны гепатобилиарной системы

Повышение уровней печеночных ферментов (поскольку в печени достигаются высокие концентрации этопозида, он может нарушать функцию печени в результате кумуляции).

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Оборотная алопеция (иногда полное выпадение волос), отек лица и языка, усиленное потоотделение. Бывают сыпь, крапивница, изменения пигментации кожи, зуд. Был отмечен один случай возвращения симптомов лучевого дерматита и один случай развития токсического эпидермального некролиза; сообщалось о двух случаях развития синдрома Стивенса-Джонсона, однако их взаимосвязь с терапией этопозидом не доказана.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Поскольку в почках достигаются высокие концентрации этопозида, он может нарушать функцию почек в результате кумуляции.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Аменорея, ановуляторные циклы, понижение фертильности, гипоменорея.

Ниже описаны нежелательные явления с приведением среднего уровня распространенности, полученного при исследованиях монотерапии препаратом этопозид.

Системные расстройства и местные реакции

Отмечены астения, общее недомогание

Возможна экстравазация (включая токсичность прилегающих мягких тканей, отек, боль, воспаление соединительной ткани и некроз кожи), флебиты.

Гематологическая токсичность. Были зарегистрированы случаи миелосупрессии со летальным исходом.

Введение препарата этопозид. Миелосупрессия часто носила дозозависимый характер. Обычно восстановление костного мозга происходило на 20-й день и не наблюдалась кумулятивная токсичность. Самый низкий уровень гранулоцитов и тромбоцитов обычно наблюдался через 10-14 дней после приема препарата в зависимости от способа введения и схемы лечения. Самый низкий уровень достигается быстрее внутривенного введения, по сравнению с пероральным.

Среди пациентов с нейтропенией, которые проходили терапию препаратом этопозид, часто возникали лихорадка и инфекционные заболевания.

Желудочно-кишечная токсичность. Тошнота и рвота были наиболее распространенными проявлениями желудочно-кишечной токсичности препарата этопозид. Обычно эти симптомы корректировались антимиетическими препаратами. Также наблюдалась диарея.

Алопеция. Обратная алопеция, часто приводившая к полному полисению, наблюдалась у многих пациентов, проходивших терапию препаратом этопозид.

Изменения артериального давления.

Гипотензия. Были зарегистрированы случаи неустойчивой гипотензии, возникавшей после быстрого введения препарата этипозид, которая не была связана с изменениями в электрокардиограмме или кардиологической токсичностью. Гипотензия часто является ответом на прекращение инфузии препарата этопозид и/или другой поддерживающей терапии. При продолжении инфузии рекомендуется замедлить введение. Не было зарегистрировано случаев гипотензии, отложенных во времени.

Гипертензия. При терапии препаратом этопозид были зарегистрированы случаи возникновения гипертензии. Если возникает клинически значимая гипертензия, необходимо приступить к соответствующей поддерживающей терапии.

Аллергические реакции. Реакции анафилактического типа также были зарегистрированы во время или сразу после введения препарата этопозид. Пока не определена роль, которую играет концентрация или скорость инфузии в развитии реакции анафилактического типа. Обычно давление нормализуется в течение нескольких часов после окончания инфузии. Реакции анафилактического типа могут возникать после первой дозы.

Также были зарегистрированы случаи острой реакции с бронхоспазмом, которые привели к летальному исходу.

Метаболические осложнения

Были зарегистрированы случаи развития синдрома лизиса опухоли (часто с летальным исходом) при терапии препаратом этопозид в сочетании с другими препаратами.

Внутривенное введение этопозида в общей дозе 2,4-3,5 г/м2 поверхности тела в течение трех дней привело к тяжелому мукозиту и угнетению функции костного мозга.

Сообщалось о тяжелых гепатотоксических эффектах и развитии метаболического ацидоза у пациентов, получавших этопозид в дозах выше рекомендованных.

Специфический антидот этопозида неизвестен. При передозировке назначают симптоматическое и поддерживающее лечение.

Хранить при температуре не выше 25 ° С в недоступном для детей месте.

Антинеопластическое средство. Этопозид является полусинтетическим производным подофилотоксина.