ΠΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠ΅ Π²Π·Π°ΠΈΠΌΠΎΠ΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΡ ΠΏΡΠΎΠ²ΠΎΠ΄ΠΈΠ»ΠΈΡΡ ΡΠΎΠ»ΡΠΊΠΎ Ρ ΡΡΠ°ΡΡΠΈΠ΅ΠΌ Π²Π·ΡΠΎΡΠ»ΡΡ
.
ΠΡΠ»ΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ± ΠΈ Π΄ΡΡΠ³ΠΈΠ΅ ΡΡΠ±ΡΡΡΠ°ΡΡ CYP
ΠΡΠ»ΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ± ΡΠ²Π»ΡΠ΅ΡΡΡ ΠΌΠΎΡΠ½ΡΠΌ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΠΎΠΌ CYP1A1 ΠΈ ΡΠΌΠ΅ΡΠ΅Π½Π½ΡΠΌ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΠΎΠΌ CYP3Π4 ΠΈ CYP2Π‘8, Π° ΡΠ°ΠΊΠΆΠ΅ ΠΌΠΎΡΠ½ΡΠΌ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΠΎΠΌ Π³Π»ΡΠΊΡΡΠΎΠ½ΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡ UGT1A1 in vitro.
Π€ΠΈΠ·ΠΈΠΎΠ»ΠΎΠ³ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠ΅ Π·Π½Π°ΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΌΠΎΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡ CYP1A1 Π½Π΅ΠΈΠ·Π²Π΅ΡΡΠ½ΠΎ Π² ΡΠ²ΡΠ·ΠΈ Ρ ΠΎΡΠ΅Π½Ρ ΠΎΠ³ΡΠ°Π½ΠΈΡΠ΅Π½Π½ΠΎΠΉ ΡΠΊΡΠΏΡΠ΅ΡΡΠΈΠ΅ΠΉ CYP1A1 Π² ΡΠΊΠ°Π½ΡΡ
ΡΠ΅Π»ΠΎΠ²Π΅ΠΊΠ°.
ΠΡΠΈ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ ΡΡΠ»ΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ±Π° Ρ ΡΠΈΠΏΡΠΎΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½ΠΎΠΌ, ΡΠΌΠ΅ΡΠ΅Π½Π½ΡΠΌ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΠΎΠΌ CYP1A2, ΡΠΊΡΠΏΠΎΠ·ΠΈΡΠΈΡ ΡΡΠ»ΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ±Π° (AUC) ΡΡΡΠ΅ΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΠΎ ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠΈΠ²Π°Π΅ΡΡΡ (Π½Π° 39%), Π° Cmax ΡΡΠ°ΡΠΈΡΡΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈ Π΄ΠΎΡΡΠΎΠ²Π΅ΡΠ½ΠΎ Π½Π΅ ΠΌΠ΅Π½ΡΠ΅ΡΡΡ. ΠΠΎΠ΄ΠΎΠ±Π½ΡΠΌ ΠΎΠ±ΡΠ°Π·ΠΎΠΌ AUC Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΡΠ° ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠΈΠ²Π°Π΅ΡΡΡ Π½Π° 60% ΠΈ 48% Π΄Π»Ρ AUC ΠΈ Cmax ΡΠΎΠΎΡΠ²Π΅ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΠΎ. ΠΠ»ΠΈΠ½ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠ΅ Π·Π½Π°ΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΡΠ°ΠΊΠΎΠ³ΠΎ ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠ΅Π½ΠΈΡ ΡΠΊΡΠΏΠΎΠ·ΠΈΡΠΈΠΈ Π½Π΅ ΡΡΡΠ°Π½ΠΎΠ²Π»Π΅Π½ΠΎ. ΠΠΎΡΡΠΎΠΌΡ Π½Π΅ΠΎΠ±Ρ
ΠΎΠ΄ΠΈΠΌΠΎ ΡΠΎΠ±Π»ΡΠ΄Π°ΡΡ ΠΎΡΡΠΎΡΠΎΠΆΠ½ΠΎΡΡΡ ΠΏΡΠΈ Π½Π°Π·Π½Π°ΡΠ΅Π½ΠΈΠΈ ΡΡΠ»ΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ±Π° Ρ ΡΠΈΠΏΡΠΎΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½ΠΎΠΌ ΠΈΠ»ΠΈ ΠΌΠΎΡΠ½ΡΠΌΠΈ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΠ°ΠΌΠΈ CYP1A2 (Π½Π°ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Ρ, ΡΠ»ΡΠ²ΠΎΠΊΡΠ°ΠΌΠΈΠ½ΠΎΠΌ). ΠΡΠ»ΠΈ Π½Π°Π±Π»ΡΠ΄Π°ΡΡΡΡ ΠΏΠΎΠ±ΠΎΡΠ½ΡΠ΅ ΡΠ΅Π°ΠΊΡΠΈΠΈ, ΡΠ²ΡΠ·Π°Π½Π½ΡΠ΅ Ρ ΡΡΠ»ΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ±ΠΎΠΌ, Π΄ΠΎΠ·Ρ ΠΌΠΎΠΆΠ½ΠΎ ΡΠΌΠ΅Π½ΡΡΠΈΡΡ.
ΠΡΠ΅Π΄Π²Π°ΡΠΈΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎΠ΅ Π»Π΅ΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΈΠ»ΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ΅ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠ° Π½Π΅ ΠΏΡΠΈΠ²ΠΎΠ΄ΠΈΠ»ΠΎ ΠΊ ΠΈΠ·ΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ ΠΊΠ»ΠΈΡΠ΅Π½ΡΠ° ΠΏΡΠΎΡΠΎΡΠΈΠΏΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΡ
ΡΡΠ±ΡΡΡΠ°ΡΠΎΠ² CYP3A4 - ΠΌΠΈΠ΄Π°Π·ΠΎΠ»Π°ΠΌΠ° ΠΈ ΡΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π°. ΠΠ΄Π½Π°ΠΊΠΎ ΠΎΡΠΌΠ΅ΡΠ°Π»ΠΎΡΡ ΡΠ½ΠΈΠΆΠ΅Π½ΠΈΠ΅ Π±ΠΈΠΎΠ΄ΠΎΡΡΡΠΏΠ½ΠΎΡΡΠΈ ΠΏΡΠΈ ΠΏΠ΅ΡΠΎΡΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠ΅ΠΌΠ΅ ΠΌΠΈΠ΄Π°Π·ΠΎΠ»Π°ΠΌΠ° Π΄ΠΎ 24%. Π ΠΏΡΠΎΡΠ΅ΡΡΠ΅ Π΄ΡΡΠ³ΠΎΠ³ΠΎ ΠΊΠ»ΠΈΠ½ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠ³ΠΎ ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡ Π±ΡΠ»ΠΎ Π΄ΠΎΠΊΠ°Π·Π°Π½ΠΎ, ΡΡΠΎ ΡΡΠ»ΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ± Π½Π΅ Π²Π»ΠΈΡΠ΅Ρ Π½Π° ΡΠ°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΠΊΠΈΠ½Π΅ΡΠΈΠΊΡ ΡΡΠ±ΡΡΡΠ°ΡΠ° CYP3A4/2Π‘8 ΠΏΠ°ΠΊΠ»ΠΈΡΠ°ΠΊΡΠ΅Π»Π° ΠΏΡΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ. Π ΡΠ²ΡΠ·ΠΈ Ρ ΡΡΠΈΠΌ Π·Π½Π°ΡΠΈΠΌΡΠ΅ Π²Π·Π°ΠΈΠΌΠΎΠ΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΡ Ρ ΠΊΠ»ΠΈΡΠ΅Π½ΡΠΎΠΌ Π΄ΡΡΠ³ΠΈΡ
ΡΡΠ±ΡΡΡΠ°ΡΠΎΠ² CYP3A4 ΠΌΠ°Π»ΠΎΠ²Π΅ΡΠΎΡΡΠ½Ρ.
ΠΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠ΅ Π³Π»ΡΠΊΡΡΠΎΠ½ΠΈΠ·Π°ΡΠΈΠΈ ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ Π²ΡΠ·Π²Π°ΡΡ Π²Π·Π°ΠΈΠΌΠΎΠ΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΡ Ρ Π»Π΅ΠΊΠ°ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΡΠΌΠΈ ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ²Π°ΠΌΠΈ, ΡΠ²Π»ΡΡΡΡΡ ΡΡΠ±ΡΡΡΠ°ΡΠ°ΠΌΠΈ UGT1A1 ΠΈ Π²ΡΠ²ΠΎΠ΄ΡΡΡΡ ΠΈΡΠΊΠ»ΡΡΠΈΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎ Ρ ΠΏΠΎΠΌΠΎΡΡΡ ΡΡΠΎΠ³ΠΎ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΡΡΠΈ. ΠΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠ°ΠΌ Ρ Π½ΠΈΠ·ΠΊΠΈΠΌ ΡΡΠΎΠ²Π½Π΅ΠΌ ΡΠΊΡΠΏΡΠ΅ΡΡΠΈΠΈ UGT1A1 ΠΈΠ»ΠΈ Π³Π΅Π½Π΅ΡΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈ ΠΎΠ±ΡΡΠ»ΠΎΠ²Π»Π΅Π½Π½ΡΠΌΠΈ ΡΠ°ΡΡΡΡΠΎΠΉΡΡΠ²Π°ΠΌΠΈ Π³Π»ΡΠΊΡΡΠΎΠ½ΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡ (Π½Π°ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Ρ, ΡΠΈΠ½Π΄ΡΠΎΠΌ ΠΠΈΠ»ΡΠ±Π΅ΡΠ°), Π²ΠΎΠ·ΠΌΠΎΠΆΠ½ΠΎ ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΈ Π±ΠΈΠ»ΠΈΡΡΠ±ΠΈΠ½Π° Π² ΡΡΠ²ΠΎΡΠΎΡΠΊΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ, ΠΏΠΎΡΡΠΎΠΌΡ ΠΈΡ
Π»Π΅ΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΡΡΠ΅Π±ΡΠ΅Ρ ΠΎΡΡΠΎΡΠΎΠΆΠ½ΠΎΡΡΠΈ.
ΠΡΠ»ΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ± ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΈΡΡΠ΅ΡΡΡ Π² ΠΏΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΈ ΠΏΡΠΈ ΡΡΠ°ΡΡΠΈΠΈ ΠΏΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΎΡΠ½ΡΡ
ΡΠΈΡΠΎΡ
ΡΠΎΠΌΠΎΠ² Π² ΡΠ΅Π»ΠΎΠ²Π΅ΠΊΠ°, Π² ΠΎΡΠ½ΠΎΠ²Π½ΠΎΠΌ ΡΠ΅ΡΠΌΠ΅Π½ΡΠΎΠ² CYP3A4, Π² ΠΌΠ΅Π½ΡΡΠ΅ΠΉ ΡΡΠ΅ΠΏΠ΅Π½ΠΈ - CYP1A2. ΠΠ½Π΅ Π΅Π΅ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΌ Ρ ΡΡΠ°ΡΡΠΈΠ΅ΠΌ CYP3A4 Π² ΡΠΎΠ½ΠΊΠΎΠΌ ΠΊΠΈΡΠ΅ΡΠ½ΠΈΠΊΠ΅, CYP1A1 Π² Π»Π΅Π³ΠΊΠΈΡ
ΠΈ CYP1Π1 Π² ΡΠΊΠ°Π½ΠΈ ΠΎΠΏΡΡ
ΠΎΠ»ΠΈ ΡΠ°ΠΊΠΆΠ΅ ΠΏΠΎΡΠ΅Π½ΡΠΈΠ°Π»ΡΠ½ΠΎ ΡΠΏΠΎΡΠΎΠ±ΡΡΠ²ΡΡΡ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠΌΡ ΠΊΠ»ΠΈΡΠ΅Π½ΡΡ ΡΡΠ»ΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ±Π°. ΠΠΎΠ·ΠΌΠΎΠΆΠ½ΡΠ΅ ΠΏΠΎΡΠ΅Π½ΡΠΈΠ°Π»ΡΠ½ΡΠ΅ Π²Π·Π°ΠΈΠΌΠΎΠ΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΡ Ρ Π΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΡΡΡΠΈΠΌΠΈ Π²Π΅ΡΠ΅ΡΡΠ²Π°ΠΌΠΈ, ΠΊΠΎΡΠΎΡΡΠ΅ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΈΡΡΡΡΡΡ ΠΏΠΎΠ΄ Π²Π»ΠΈΡΠ½ΠΈΠ΅ΠΌ ΡΡΠΈΡ
ΡΠ΅ΡΠΌΠ΅Π½ΡΠΎΠ² ΠΈΠ»ΠΈ ΡΠ²Π»ΡΠ΅ΡΡΡ ΠΈΡ
ΠΈΠ½Π΄ΡΠΊΡΠΎΡΠ°ΠΌΠΈ ΠΈΠ»ΠΈ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΠ°ΠΌΠΈ.
ΠΠΎΡΠ½ΡΠ΅ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΡ Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΡΡΠΈ CYP3Π4 ΡΠ½ΠΈΠΆΠ°ΡΡ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΌ ΡΡΠ»ΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ±Π° ΠΈ ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠΈΠ²Π°ΡΡ Π΅Π³ΠΎ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΡ Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ. Π ΠΊΠ»ΠΈΠ½ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠΌ ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΡΠΉ ΠΏΡΠΈΠ΅ΠΌ ΡΡΠ»ΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ±Π° Ρ ΠΊΠ΅ΡΠΎΠΊΠΎΠ½Π°Π·ΠΎΠ»ΠΎΠΌ (200 ΠΌΠ³ ΠΏΠ΅ΡΠΎΡΠ°Π»ΡΠ½ΠΎ 2 ΡΠ°Π·Π° Π² ΡΡΡΠΊΠΈ Π² ΡΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ 5 Π΄Π½Π΅ΠΉ) - ΠΌΠΎΡΠ½ΡΠΌ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΠΎΠΌ CYP3A4 - ΠΏΡΠΈΠ²Π΅Π»ΠΎ ΠΊ ΡΠΎΡΡΡ AUC ΡΡΠ»ΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ±Π° (Π½Π° 86% AUC ΠΈ Π½Π° 69% Cmax). ΠΠ΅ΠΎΠ±Ρ
ΠΎΠ΄ΠΈΠΌΠΎ ΡΠΎΠ±Π»ΡΠ΄Π°ΡΡ ΠΎΡΡΠΎΡΠΎΠΆΠ½ΠΎΡΡΡ ΠΏΡΠΈ Π½Π°Π·Π½Π°ΡΠ΅Π½ΠΈΠΈ ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠ° ΠΡΠ»ΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ± ΠΠ»Π²ΠΎΠ³Π΅Π½ Ρ ΠΌΠΎΡΠ½ΡΠΌΠΈ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΠ°ΠΌΠΈ CYP3Π4, Π² ΡΠ°ΡΡΠ½ΠΎΡΡΠΈ ΠΏΡΠΎΡΠΈΠ²ΠΎΠ³ΡΠΈΠ±ΠΊΠΎΠ²ΡΠΌΠΈ ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ²Π°ΠΌΠΈ Π°Π·ΠΎΠ»ΠΎΠ²ΠΎΠ³ΠΎ ΡΡΠ΄Π° (ΠΊΠ΅ΡΠΎΠΊΠΎΠ½Π°Π·ΠΎΠ», ΠΈΡΡΠ°ΠΊΠΎΠ½Π°Π·ΠΎΠ», Π²ΠΎΡΠΈΠΊΠΎΠ½Π°Π·ΠΎΠ»), ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΠ°ΠΌΠΈ ΠΏΡΠΎΡΠ΅Π°Π·Ρ, ΡΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½, ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½. Π ΡΠ»ΡΡΠ°Π΅ ΡΠ°Π·Π²ΠΈΡΠΈΡ ΡΠΎΠΊΡΠΈΡΠ½ΠΎΡΡΠΈ Π½Π΅ΠΎΠ±Ρ
ΠΎΠ΄ΠΈΠΌΠΎ ΡΠΌΠ΅Π½ΡΡΠΈΡΡ Π΄ΠΎΠ·Ρ ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠ°.
ΠΠΎΡΠ½ΡΠ΅ ΠΈΠ½Π΄ΡΠΊΡΠΎΡΡ Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΡΡΠΈ CYP3Π4 ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠΈΠ²Π°ΡΡ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΌ ΡΡΠ»ΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ±Π° ΠΈ Π·Π½Π°ΡΠΈΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎ ΡΠ½ΠΈΠΆΠ°ΡΡ Π΅Π³ΠΎ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΡ Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ. Π ΠΊΠ»ΠΈΠ½ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠΌ ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ΅ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ ΡΡΠ»ΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ±Π° ΠΈ ΡΠΈΡΠ°ΠΌΠΏΠΈΡΠΈΠ½Π° (600 ΠΌΠ³ 1 ΡΠ°Π· Π² ΡΡΡΠΊΠΈ Π² ΡΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ 7 Π΄Π½Π΅ΠΉ) - ΠΌΠΎΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΈΠ½Π΄ΡΠΊΡΠΎΡΠ° CYP3A4 - ΠΏΡΠΈΠ²ΠΎΠ΄ΠΈΡ ΠΊ ΡΠ½ΠΈΠΆΠ΅Π½ΠΈΡ ΠΌΠ΅Π΄ΠΈΠ°Π½Ρ AUC ΡΡΠ»ΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ±Π° Π½Π° 69%. ΠΡΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ ΡΠΈΡΠ°ΠΌΠΏΠΈΡΠΈΠ½Π° Ρ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠ½ΠΎΠΉ Π΄ΠΎΠ·ΠΎΠΉ 450 ΠΌΠ³ ΡΡΠ΅Π΄Π½ΡΡ AUC ΡΡΠ»ΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ±Π° ΡΠΎΡΡΠ°Π²Π»ΡΠ΅Ρ 57,5% ΡΠ°ΠΊΠΎΠ²ΠΎΠΉ ΠΏΠΎΡΠ»Π΅ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΡΠΈΠ΅ΠΌΠ° Π² Π΄ΠΎΠ·Π΅ 150 ΠΌΠ³ ΠΏΡΠΈ ΠΎΡΡΡΡΡΡΠ²ΠΈΠΈ ΡΠ΅ΡΠ°ΠΏΠΈΠΈ ΡΠΈΡΠ°ΠΌΠΏΠΈΡΠΈΠ½ΠΎΠΌ. Π‘Π»Π΅Π΄ΡΠ΅Ρ ΠΈΠ·Π±Π΅Π³Π°ΡΡ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ ΠΈ ΠΈΠ½Π΄ΡΠΊΡΠΎΡΠΎΠ² CYP3Π4. ΠΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠ°ΠΌ, Π½ΡΠΆΠ΄Π°ΡΡΠΈΠΌΡΡ ΡΠΎΠΏΡΡΡΡΠ²ΡΡΡΠ΅Π³ΠΎ Π»Π΅ΡΠ΅Π½ΠΈΡ ΠΈ ΠΌΠΎΡΠ½ΡΠΌ ΠΈΠ½Π΄ΡΠΊΡΠΎΡΠΎΠΌ CYP3A4 (ΡΠ°ΠΊΠΈΠΌ, ΠΊΠ°ΠΊ ΡΠΈΡΠ°ΠΌΠΏΠΈΡΠΈΠ½), ΡΠ»Π΅Π΄ΡΠ΅Ρ ΡΠ°ΡΡΠΌΠΎΡΡΠ΅ΡΡ Π²ΠΎΠΏΡΠΎΡ ΠΎ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½ΠΈΠΈ Π΄ΠΎΠ·Ρ ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠ° Π΄ΠΎ 300 ΠΌΠ³ ΠΏΡΠΈ ΡΡΠ°ΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎΠΌ Π½Π°Π±Π»ΡΠ΄Π΅Π½ΠΈΠΈ Π·Π° ΡΠΎΡΡΠΎΡΠ½ΠΈΠ΅ΠΌ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠ° Ρ ΡΠΎΡΠΊΠΈ Π·ΡΠ΅Π½ΠΈΡ Π±Π΅Π·ΠΎΠΏΠ°ΡΠ½ΠΎΡΡΠΈ (Π² ΡΠΎΠΌ ΡΠΈΡΠ»Π΅ ΡΡΠ½ΠΊΡΠΈΠΈ ΠΏΠΎΡΠ΅ΠΊ, ΠΏΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΈ ΠΈ ΡΡΠΎΠ²Π½Π΅ΠΌ ΡΠ»Π΅ΠΊΡΡΠΎΠ»ΠΈΡΠΎΠ² ΡΡΠ²ΠΎΡΠΎΡΠΊΠΈ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ). ΠΡΠΈ Ρ
ΠΎΡΠΎΡΠ΅ΠΉ ΠΏΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΎΡΠΈΠΌΠΎΡΡΠΈ Π² ΡΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ Π±ΠΎΠ»Π΅Π΅ 2 Π½Π΅Π΄Π΅Π»Ρ Π΄ΠΎΠ·Ρ ΠΡΠ»ΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ± ΠΠ»Π²ΠΎΠ³Π΅Π½ ΠΌΠΎΠΆΠ½ΠΎ ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠΈΡΡ Π΄ΠΎ 450 ΠΌΠ³ ΠΏΡΠΈ ΡΡΠ°ΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎΠΌ ΠΊΠΎΠ½ΡΡΠΎΠ»Π΅ Π±Π΅Π·ΠΎΠΏΠ°ΡΠ½ΠΎΡΡΠΈ. Π‘Π½ΠΈΠΆΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΡΠΊΡΠΏΠΎΠ·ΠΈΡΠΈΠΈ ΡΡΠ»ΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ±Π° Π²ΠΎΠ·ΠΌΠΎΠΆΠ½ΠΎ ΠΏΡΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ Ρ Π΄ΡΡΠ³ΠΈΠΌΠΈ ΠΈΠ½Π΄ΡΠΊΡΠΎΡΠ°ΠΌΠΈ CYP3A4 (ΡΠ΅Π½ΠΈΡΠΎΠΈΠ½, ΠΊΠ°ΡΠ±Π°ΠΌΠ°Π·Π΅ΠΏΠΈΠ½, Π±Π°ΡΠ±ΠΈΡΡΡΠ°ΡΡ, ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΡ, ΡΠΎΠ΄Π΅ΡΠΆΠ°ΡΠΈΠ΅ Π·Π²Π΅ΡΠΎΠ±ΠΎΠΉ). ΠΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ ΡΡΠΈΡ
ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ² Π² ΡΠΎΡΠ΅ΡΠ°Π½ΠΈΠΈ Ρ ΡΡΠ»ΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ±ΠΎΠΌ ΡΡΠ΅Π±ΡΠ΅Ρ ΠΎΡΡΠΎΡΠΎΠΆΠ½ΠΎΡΡΠΈ. ΠΠΎ Π²ΠΎΠ·ΠΌΠΎΠΆΠ½ΠΎΡΡΠΈ ΡΠ»Π΅Π΄ΡΠ΅Ρ Π½Π°Π·Π½Π°ΡΠΈΡΡ Π°Π»ΡΡΠ΅ΡΠ½Π°ΡΠΈΠ²Π½ΡΠ΅ Π»Π΅ΠΊΠ°ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΡΠ΅ ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ²Π°, Π½Π΅ ΡΠ²Π»ΡΡΡΡΡ ΠΌΠΎΡΠ½ΡΠΌΠΈ ΠΈΠ½Π΄ΡΠΊΡΠΎΡΠ°ΠΌΠΈ CYP3A4.
ΠΡΠ»ΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ± ΠΈ Π°Π½ΡΠΈΠΊΠΎΠ°Π³ΡΠ»ΡΠ½ΡΡ, ΠΏΡΠΎΠΈΠ·Π²ΠΎΠ΄Π½ΡΠ΅ ΠΊΡΠΌΠ°ΡΠΈΠ½Π°
ΠΡΠΌΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΎ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΌΠ΅ΠΆΠ΄ΡΠ½Π°ΡΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ³ΠΎ Π½ΠΎΡΠΌΠ°Π»ΠΈΠ·ΠΎΠ²Π°Π½Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΎΡΠ½ΠΎΡΠ΅Π½ΠΈΡ (ΠΠΠ) ΠΈ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΎΡΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΈΠΉ, Π² ΡΠΎΠΌ ΡΠΈΡΠ»Π΅ ΠΎΡΠ΄Π΅Π»ΡΠ½ΡΠ΅ ΡΠ»ΡΡΠ°ΠΈ Ρ Π»Π΅ΡΠ°Π»ΡΠ½ΡΠΌ ΠΈΡΡ
ΠΎΠ΄ΠΎΠΌ, ΠΏΡΠΈ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ ΡΡΠ»ΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ±Π° ΠΈ Π°Π½ΡΠΈΠΊΠΎΠ°Π³ΡΠ»ΡΠ½ΡΠΎΠ², ΠΏΡΠΎΠΈΠ·Π²ΠΎΠ΄Π½ΡΡ
ΠΊΡΠΌΠ°ΡΠΈΠ½Π°, Π²ΠΊΠ»ΡΡΠ°Ρ Π²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½. ΠΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠ°ΠΌ, ΠΏΠΎΠ»ΡΡΠ°ΡΡΠΈΠΌ Π°Π½ΡΠΈΠΊΠΎΠ°Π³ΡΠ»ΡΠ½ΡΡ Π³ΡΡΠΏΠΏΡ ΠΏΡΠΎΠΈΠ·Π²ΠΎΠ΄Π½ΡΡ
ΠΊΡΠΌΠ°ΡΠΈΠ½Π°, Π½Π΅ΠΎΠ±Ρ
ΠΎΠ΄ΠΈΠΌΠΎ ΡΠ΅Π³ΡΠ»ΡΡΠ½ΠΎ ΠΊΠΎΠ½ΡΡΠΎΠ»ΠΈΡΠΎΠ²Π°ΡΡ ΠΏΡΠΎΡΡΠΎΠΌΠ±ΠΈΠ½ΠΎΠ²ΠΎΠ΅ Π²ΡΠ΅ΠΌΡ ΠΈΠ»ΠΈ ΠΠΠ.
ΠΡΠ»ΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ± ΠΈ ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Ρ
ΠΡΠΈ ΠΊΠΎΠΌΠ±ΠΈΠ½ΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½Π½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ ΠΡΠ»ΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ± ΠΠ»Π²ΠΎΠ³Π΅Π½ ΠΈ ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½ΠΎΠ² ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ°ΡΡΡΡ ΡΠΈΡΠΊ Π²ΠΎΠ·Π½ΠΈΠΊΠ½ΠΎΠ²Π΅Π½ΠΈΡ ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½ΠΈΠ½Π΄ΡΡΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½Π½ΠΎΠΉ ΠΌΠΈΠΎΠΏΠ°ΡΠΈΠΈ, Π² ΡΠΎΠΌ ΡΠΈΡΠ»Π΅ ΡΠ°Π±Π΄ΠΎΠΌΠΈΠΎΠ»ΠΈΠ·Π°, ΡΡΠΎ Π½Π°Π±Π»ΡΠ΄Π°Π΅ΡΡΡ ΡΠ΅Π΄ΠΊΠΎ.
ΠΡΠ»ΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ± ΠΈ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΡ, ΠΊΠΎΡΠΎΡΡΠ΅ ΠΊΡΡΡΡ
Π Π΅Π·ΡΠ»ΡΡΠ°ΡΡ ΡΠ°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΠΊΠΈΠ½Π΅ΡΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠ³ΠΎ Π²Π·Π°ΠΈΠΌΠΎΠ΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΡ Ρ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ², ΠΊΠΎΡΠΎΡΡΠ΅ Π½Π΅ ΠΊΡΡΡΡ, ΠΈ ΡΠ΅Ρ
, ΠΊΡΠΎ ΠΊΡΡΠΈΡ Π½Π° Π΄Π°Π½Π½ΡΠΉ ΠΌΠΎΠΌΠ΅Π½Ρ, ΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°Π»ΠΈ, ΡΡΠΎ ΠΊΡΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΡΠΌΠ΅Π½ΡΡΠ°Π΅Ρ AUCinf, Cmax ΠΈ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΡ ΡΡΠ»ΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ±Π° Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ ΡΠ΅ΡΠ΅Π· 24 ΡΠ°ΡΠ° Π² 2,8; 1,5 ΠΈ 9 ΡΠ°Π· ΡΠΎΠΎΡΠ²Π΅ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΠΎ. ΠΠΎΡΡΠΎΠΌΡ ΠΊΡΡΠΈΠ»ΡΡΠΈΠΊΠ°ΠΌ Π½ΡΠΆΠ½ΠΎ ΡΠΎΠ²Π΅ΡΠΎΠ²Π°ΡΡ ΠΏΡΠ΅ΠΊΡΠ°ΡΠΈΡΡ ΠΊΡΡΠΈΡΡ ΠΊΠ°ΠΊ ΠΌΠΎΠΆΠ½ΠΎ ΡΠ°Π½ΡΡΠ΅ Π΄ΠΎ Π½Π°ΡΠ°Π»Π° Π»Π΅ΡΠ΅Π½ΠΈΡ ΠΡΠ»ΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ± ΠΠ»Π²ΠΎΠ³Π΅Π½ Π² ΡΠ²ΡΠ·ΠΈ ΡΠΎ ΡΠ½ΠΈΠΆΠ΅Π½ΠΈΠ΅ΠΌ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΈ ΡΡΠ»ΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ±Π° Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ ΠΏΡΠΈ ΠΏΡΠΎΠ΄ΠΎΠ»ΠΆΠ΅Π½ΠΈΠΈ ΠΊΡΡΠ΅Π½ΠΈΡ. Π£ΡΠΈΡΡΠ²Π°Ρ ΡΠ΅Π·ΡΠ»ΡΡΠ°ΡΡ ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡ CURRENTS Π½ΠΈ Π±ΡΠ»ΠΈ ΠΏΠΎΠ»ΡΡΠ΅Π½Ρ Π΄Π°Π½Π½ΡΠ΅ Π² ΠΏΠΎΠ»ΡΠ·Ρ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ Π²ΡΡΠΎΠΊΠΎΠΉ Π΄ΠΎΠ·Ρ ΡΡΠ»ΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ±Π° 300 ΠΌΠ³ ΠΏΡΠΈ ΡΡΠ°Π²Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ Ρ ΡΠ΅ΠΊΠΎΠΌΠ΅Π½Π΄ΠΎΠ²Π°Π½Π½ΠΎΠΉ Π΄ΠΎΠ·Π΅ 150 ΠΌΠ³ Ρ Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΡΡ
ΠΊΡΡΠΈΠ»ΡΡΠΈΠΊΠΎΠ². ΠΠ°Π½Π½ΡΠ΅ ΠΏΠΎ Π±Π΅Π·ΠΎΠΏΠ°ΡΠ½ΠΎΡΡΠΈ Π±ΡΠ»ΠΈ ΡΡΠ°Π²Π½ΠΈΡΠ΅Π»ΡΠ½ΡΠΌΠΈ Π΄Π»Ρ Π΄ΠΎΠ· 300 ΠΌΠ³ ΠΈ 150 ΠΌΠ³, ΠΎΠ΄Π½Π°ΠΊΠΎ Π½Π°Π±Π»ΡΠ΄Π°Π»ΠΎΡΡ ΡΠΈΡΠ»Π΅Π½Π½ΠΎΠ΅ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΡΠ°ΡΡΠΎΡΡ Π²ΡΡΡΠΏΠ°Π½ΠΈΡ, ΠΈΠ½ΡΠ΅ΡΡΡΠΈΡΠΈΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ Π·Π°Π±ΠΎΠ»Π΅Π²Π°Π½ΠΈΡ Π»Π΅Π³ΠΊΠΈΡ
ΠΈ Π΄ΠΈΠ°ΡΠ΅ΠΈ Ρ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ², ΠΏΠΎΠ»ΡΡΠ°ΡΡΠΈΡ
Π±ΠΎΠ»Π΅Π΅ Π²ΡΡΠΎΠΊΠΈΠ΅ Π΄ΠΎΠ·Ρ ΡΡΠ»ΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ±Π°.
ΠΡΠ»ΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ± ΠΈ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΡ Π -Π³Π»ΠΈΠΊΠΎΠΏΡΠΎΡΠ΅ΠΈΠ½Π°
ΠΡΠ»ΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ± ΡΠ²Π»ΡΠ΅ΡΡΡ ΡΡΠ±ΡΡΡΠ°ΡΠΎΠΌ Π΄Π»Ρ ΡΡΠ°Π½ΡΠΏΠΎΡΡΠ΅ΡΠ° Π΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΡΡΡΠ΅Π³ΠΎ Π²Π΅ΡΠ΅ΡΡΠ²Π° Π -Π³Π»ΠΈΠΊΠΎΠΏΡΠΎΡΠ΅ΠΈΠ½Π°. ΠΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ΅ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ ΡΡΠ»ΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ±Π° ΠΈ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΠΎΠ² Π -Π³Π»ΠΈΠΊΠΎΠΏΡΠΎΡΠ΅ΠΈΠ½Π° (Π½Π°ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Ρ, ΡΠΈΠΊΠ»ΠΎΡΠΏΠΎΡΠΈΠ½Π° ΠΈ Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π°) ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ ΠΏΡΠΈΠ²Π΅ΡΡΠΈ ΠΊ Π½Π°ΡΡΡΠ΅Π½ΠΈΡ ΡΠ°ΡΠΏΡΠ΅Π΄Π΅Π»Π΅Π½ΠΈΡ ΠΈ/ΠΈΠ»ΠΈ Π²ΡΠ²ΠΎΠ΄Π° ΡΡΠ»ΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ±Π°. ΠΠΎΡΠ»Π΅Π΄ΡΡΠ²ΠΈΡ ΡΠ°ΠΊΠΎΠ³ΠΎ Π²Π·Π°ΠΈΠΌΠΎΠ΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΡ, Π² ΡΠ°ΡΡΠ½ΠΎΡΡΠΈ ΡΠΎΠΊΡΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠ΅ Π²ΠΎΠ·Π΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΠ΅ Π½Π° ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°Π»ΡΠ½ΡΡ Π½Π΅ΡΠ²Π½ΡΡ ΡΠΈΡΡΠ΅ΠΌΡ, Π½Π°ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Ρ ΡΠΎΠΊΡΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠ΅ Π²ΠΎΠ·Π΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΠ΅, Π½Π΅ ΡΡΡΠ°Π½ΠΎΠ²Π»Π΅Π½Ρ. ΠΠ΅ΠΎΠ±Ρ
ΠΎΠ΄ΠΈΠΌΠΎ ΡΠΎΠ±Π»ΡΠ΄Π°ΡΡ ΠΎΡΡΠΎΡΠΎΠΆΠ½ΠΎΡΡΡ Π² ΡΠ°ΠΊΠΈΡ
ΡΠΈΡΡΠ°ΡΠΈΡΡ
.
ΠΡΠ»ΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ± ΠΈ Π»Π΅ΠΊΠ°ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΡΠ΅ ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ²Π°, Π²Π»ΠΈΡΡΡΠΈΠ΅ Π½Π° ΡΠ
ΠΡΠ»ΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ± Ρ
Π°ΡΠ°ΠΊΡΠ΅ΡΠΈΠ·ΡΠ΅ΡΡΡ ΠΏΠΎΠ½ΠΈΠΆΠ΅Π½Π½ΠΎΠΉ ΡΠ°ΡΡΠ²ΠΎΡΠΈΠΌΠΎΡΡΡΡ ΠΏΡΠΈ ΡΡΠΎΠ²Π½Π΅ ΡΠ Π²ΡΡΠ΅ 5. ΠΠ΅ΠΊΠ°ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΡΠ΅ ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ²Π°, Π²Π»ΠΈΡΡΡΠΈΠ΅ Π½Π° ΡΠ Π² Π²Π΅ΡΡ
Π½ΠΈΡ
ΠΎΡΠ΄Π΅Π»Π°Ρ
ΠΆΠ΅Π»ΡΠ΄ΠΎΡΠ½ΠΎ-ΠΊΠΈΡΠ΅ΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΡΡΠ°ΠΊΡΠ° (ΠΠΠ’), ΠΌΠΎΠ³ΡΡ Π²Π»ΠΈΡΡΡ Π½Π° ΡΠ°ΡΡΠ²ΠΎΡΠΈΠΌΠΎΡΡΡ ΡΡΠ»ΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ±Π° ΠΈ Π΅Π³ΠΎ Π±ΠΈΠΎΠ΄ΠΎΡΡΡΠΏΠ½ΠΎΡΡΡ. ΠΡΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ ΠΡΠ»ΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ± ΠΠ»Π²ΠΎΠ³Π΅Π½ Ρ ΠΎΠΌΠ΅ΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ»ΠΎΠΌ, ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΠΎΠΌ ΠΏΡΠΎΡΠΎΠ½Π½ΠΎΠΉ ΠΏΠΎΠΌΠΏΡ, AUC ΡΡΠ»ΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ±Π° ΠΈ Π΅Π³ΠΎ Cmax ΡΠΌΠ΅Π½ΡΡΠ°Π»ΠΈΡΡ Π½Π° 46% ΠΈ 61% ΡΠΎΠΎΡΠ²Π΅ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΠΎ. ΠΡΠΈ ΡΡΠΎΠΌ Tmax ΠΈΠ»ΠΈ ΠΏΠ΅ΡΠΈΠΎΠ΄ ΠΏΠΎΠ»ΡΠ²ΡΠ²Π΅Π΄Π΅Π½ΠΈΡ Π½Π΅ ΠΌΠ΅Π½ΡΠ»ΠΈΡΡ. ΠΡΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ ΡΡΠ»ΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ±Π° Ρ ΡΠ°Π½ΠΈΡΠΈΠ΄ΠΈΠ½ΠΎΠΌ (300 ΠΌΠ³), Π°Π½ΡΠ°Π³ΠΎΠ½ΠΈΡΡΠΎΠΌ Π2-ΡΠ΅ΡΠ΅ΠΏΡΠΎΡΠΎΠ², ΡΠΊΡΠΏΠΎΠ·ΠΈΡΠΈΡ ΡΡΠ»ΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ±Π° (AUC) ΠΈ ΠΌΠ°ΠΊΡΠΈΠΌΠ°Π»ΡΠ½Π°Ρ Π΅Π³ΠΎ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΡ (Cmax) ΡΠΌΠ΅Π½ΡΡΠ°Π»ΠΈΡΡ Π½Π° 33% ΠΈ 54% ΡΠΎΠΎΡΠ²Π΅ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΠΎ. ΠΠ°Π»ΠΎΠ²Π΅ΡΠΎΡΡΠ½ΠΎ, ΡΡΠΎ ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ Π΄ΠΎΠ·Ρ ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠ° ΠΏΡΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠ΅ΠΌΠ΅ Ρ ΡΠ°ΠΊΠΈΠΌΠΈ Π»Π΅ΠΊΠ°ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΡΠΌΠΈ ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ²Π°ΠΌΠΈ ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ ΠΊΠΎΠΌΠΏΠ΅Π½ΡΠΈΡΠΎΠ²Π°ΡΡ ΡΠ½ΠΈΠΆΠ΅Π½ΠΈΠ΅ Π΅Π³ΠΎ ΡΠΊΡΠΏΠΎΠ·ΠΈΡΠΈΠΈ. ΠΠ΄Π½Π°ΠΊΠΎ Π² ΡΠ΅Ρ
ΡΠ»ΡΡΠ°ΡΡ
, ΠΊΠΎΠ³Π΄Π° ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°Ρ ΠΡΠ»ΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ± ΠΠ»Π²ΠΎΠ³Π΅Π½ Π½Π°Π·Π½Π°ΡΠ°Π»ΡΡ Π·Π° 2 ΡΠ°ΡΠ° Π΄ΠΎ ΠΈΠ»ΠΈ ΡΠ΅ΡΠ΅Π· 10 ΡΠ°ΡΠΎΠ² ΠΏΠΎΡΠ»Π΅ ΠΏΡΠΈΠ΅ΠΌΠ° ΡΠ°Π½ΠΈΡΠΈΠ΄ΠΈΠ½Π° (150 ΠΌΠ³ 2 ΡΠ°Π·Π° Π² ΡΡΡΠΊΠΈ), AUC ΠΈ Cmax ΡΡΠ»ΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ±Π° ΡΠΌΠ΅Π½ΡΡΠ°Π»ΠΈΡΡ Π»ΠΈΡΡ Π½Π° 15% ΠΈ 17% ΡΠΎΠΎΡΠ²Π΅ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΠΎ. ΠΠ»ΠΈΡΠ½ΠΈΠ΅ Π°Π½ΡΠ°ΡΠΈΠ΄Π½ΡΡ
ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ² Π½Π° Π²ΡΠ°ΡΡΠ²Π°Π½ΠΈΠ΅ ΡΡΠ»ΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ±Π° Π½Π΅ ΠΈΠ·ΡΡΠ°Π»ΠΈ, ΠΎΠ΄Π½Π°ΠΊΠΎ Π²ΠΎΠ·ΠΌΠΎΠΆΠ½ΠΎ Π½Π°ΡΡΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ Π²ΡΠ°ΡΡΠ²Π°Π½ΠΈΡ ΡΡΠ»ΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ±Π°, ΡΡΠΎ ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ ΠΏΡΠΈΠ²Π΅ΡΡΠΈ ΠΊ ΡΠ½ΠΈΠΆΠ΅Π½ΠΈΡ ΡΡΠΎΠ²Π½Ρ ΡΡΠ»ΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ±Π° Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ. ΠΡΠ°ΠΊ, ΡΠ»Π΅Π΄ΡΠ΅Ρ ΠΈΠ·Π±Π΅Π³Π°ΡΡ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ ΡΡΠ»ΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ±Π° Ρ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΠ°ΠΌΠΈ ΠΏΡΠΎΡΠΎΠ½Π½ΠΎΠΉ ΠΏΠΎΠΌΠΏΡ. Π ΡΠ»ΡΡΠ°Π΅ Π½Π΅ΠΎΠ±Ρ
ΠΎΠ΄ΠΈΠΌΠΎΡΡΠΈ ΡΠ΅ΡΠ°ΠΏΠΈΠΈ Π°Π½ΡΠ°ΡΠΈΠ΄Π½ΡΠΌΠΈ ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ²Π°ΠΌΠΈ ΠΏΡΠΈ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠ° ΠΡΠ»ΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ± ΠΠ»Π²ΠΎΠ³Π΅Π½ ΡΡΠΈ Π»Π΅ΠΊΠ°ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΡΠ΅ ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ²Π° ΡΠ»Π΅Π΄ΡΠ΅Ρ ΠΏΡΠΈΠ½ΠΈΠΌΠ°ΡΡ Π½Π΅ ΠΌΠ΅Π½Π΅Π΅ ΡΠ΅ΠΌ Π·Π° 4 ΡΠ°ΡΠ° Π΄ΠΎ ΠΈΠ»ΠΈ ΡΠ΅ΡΠ΅Π· 2 ΡΠ°ΡΠ° ΠΏΠΎΡΠ»Π΅ ΠΏΡΠΈΠ΅ΠΌΠ° ΡΡΡΠΎΡΠ½ΠΎΠΉ Π΄ΠΎΠ·Ρ ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠ°. ΠΡΠ»ΠΈ Π½Π°Π·Π½Π°ΡΠ°Π΅ΡΡΡ ΡΠ°Π½ΠΈΡΠΈΠ΄ΠΈΠ½, Π΅Π³ΠΎ ΠΏΡΠΈΠ΅ΠΌ Π½Π΅ΠΎΠ±Ρ
ΠΎΠ΄ΠΈΠΌΠΎ ΡΠ΅ΡΠ΅Π΄ΠΎΠ²Π°ΡΡ Ρ ΠΏΡΠΈΠ΅ΠΌΠΎΠΌ ΡΡΠ»ΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ±Π° ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°Ρ ΡΠ»Π΅Π΄ΡΠ΅Ρ ΠΏΡΠΈΠ½ΠΈΠΌΠ°ΡΡ Π½Π΅ ΠΌΠ΅Π½Π΅Π΅ ΡΠ΅ΠΌ Π·Π° 2 ΡΠ°ΡΠ° Π΄ΠΎ ΠΈΠ»ΠΈ ΡΠ΅ΡΠ΅Π· 10 ΡΠ°ΡΠ° ΠΏΠΎΡΠ»Π΅ ΠΏΡΠΈΠ΅ΠΌΠ° ΡΠ°Π½ΠΈΡΠΈΠ΄ΠΈΠ½Π°.
ΠΡΠ»ΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ± ΠΈ Π³Π΅ΠΌΡΠΈΡΠ°Π±ΠΈΠ½
Π ΠΏΡΠΎΡΠ΅ΡΡΠ΅ ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡ Ib ΡΠ°Π·Ρ Π½Π΅ Π±ΡΠ»ΠΎ Π²ΡΡΠ²Π»Π΅Π½ΠΎ Π½ΠΈ ΡΡΡΠ΅ΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΠΎΠ³ΠΎ Π²Π»ΠΈΡΠ½ΠΈΡ Π³Π΅ΠΌΡΠΈΡΠ°Π±ΠΈΠ½Π° Π½Π° ΡΠ°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΠΊΠΈΠ½Π΅ΡΠΈΠΊΡ ΡΡΠ»ΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ±Π°, Π½ΠΈ ΡΡΡΠ΅ΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΠΎΠ³ΠΎ Π²Π»ΠΈΡΠ½ΠΈΡ ΡΡΠ»ΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ±Π° Π½Π° ΡΠ°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΠΊΠΈΠ½Π΅ΡΠΈΠΊΡ Π³Π΅ΠΌΡΠΈΡΠ°Π±ΠΈΠ½Π°.
ΠΡΠ»ΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ± ΠΈ ΠΊΠ°ΡΠ±ΠΎΠΏΠ»Π°ΡΠΈΠ½/ΠΏΠ°ΠΊΠ»ΠΈΡΠ°ΠΊΡΠ΅Π»
ΠΡΠ»ΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ± ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠΈΠ²Π°Π΅Ρ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΡ ΠΏΠ»Π°ΡΠΈΠ½Ρ Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ. Π ΠΊΠ»ΠΈΠ½ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠΌ ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ΅ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ ΡΡΠ»ΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ±Π° Ρ ΠΊΠ°ΡΠ±ΠΎΠΏΠ»Π°ΡΠΈΠ½ΠΎΠΌ ΠΈ ΠΏΠ°ΠΊΠ»ΠΈΡΠ°ΠΊΡΠ΅Π»ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠ²Π΅Π»ΠΎ ΠΊ ΡΡΠ°ΡΠΈΡΡΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈ Π·Π½Π°ΡΠΈΠΌΠΎΠΌΡ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½ΠΈΡ ΡΠΊΡΠΏΠΎΠ·ΠΈΡΠΈΠΈ ΠΎΠ±ΡΠ΅ΠΉ ΠΏΠ»Π°ΡΠΈΠ½Ρ AUC0-48 Π½Π° 10,6%. ΠΠ΅ΡΠΌΠΎΡΡΡ Π½Π° ΡΡΠ°ΡΠΈΡΡΠΈΡΠ΅ΡΠΊΡΡ Π΄ΠΎΡΡΠΎΠ²Π΅ΡΠ½ΠΎΡΡΡ, ΡΡΠΈΡΠ°Π΅ΡΡΡ, ΡΡΠΎ Π²Π΅Π»ΠΈΡΠΈΠ½Π° ΡΡΠΎΠΉ ΡΠ°Π·Π½ΠΈΡΡ Π½Π΅ ΠΈΠΌΠ΅Π΅Ρ ΠΊΠ»ΠΈΠ½ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠ³ΠΎ Π·Π½Π°ΡΠ΅Π½ΠΈΡ. Π ΠΊΠ»ΠΈΠ½ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠΉ ΠΏΡΠ°ΠΊΡΠΈΠΊΠ΅ Π²ΠΎΠ·ΠΌΠΎΠΆΠ½Ρ Π΄ΡΡΠ³ΠΈΠ΅ ΡΠΎΠΏΡΡΡΡΠ²ΡΡΡΠΈΠ΅ ΡΠ°ΠΊΡΠΎΡΡ, ΠΎΠ±ΡΡΠ»ΠΎΠ²Π»ΠΈΠ²Π°ΡΡΠΈΠ΅ ΡΠΎΡΡ ΡΠΊΡΠΏΠΎΠ·ΠΈΡΠΈΠΈ ΠΊΠ°ΡΠ±ΠΎΠΏΠ»Π°ΡΠΈΠ½Π°, ΡΠ°ΠΊΠΈΠ΅ ΠΊΠ°ΠΊ Π½Π°ΡΡΡΠ΅Π½ΠΈΡ ΡΡΠ½ΠΊΡΠΈΠΈ ΠΏΠΎΡΠ΅ΠΊ. ΠΠ½Π°ΡΠΈΠΌΠΎΠ³ΠΎ Π²Π»ΠΈΡΠ½ΠΈΡ ΠΊΠ°ΡΠ±ΠΎΠΏΠ»Π°ΡΠΈΠ½Π° ΠΈΠ»ΠΈ ΠΏΠ°ΠΊΠ»ΠΈΡΠ°ΠΊΡΠ΅Π»Π° Π½Π° ΡΠ°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΠΊΠΈΠ½Π΅ΡΠΈΠΊΡ ΡΡΠ»ΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ±Π° Π½Π΅ Π½Π°Π±Π»ΡΠ΄Π°Π»ΠΎΡΡ.
ΠΡΠ»ΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ± ΠΈ ΠΊΠ°ΠΏΠ΅ΡΠΈΡΠ°Π±ΠΈΠ½
ΠΠ°ΠΏΠ΅ΡΠΈΡΠ°Π±ΠΈΠ½ ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠΈΠ²Π°ΡΡ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΡ ΡΡΠ»ΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ±Π°. ΠΠΎΡΠ»Π΅ ΠΏΡΠΈΠ΅ΠΌΠ° ΡΡΠ»ΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ±Π° Π² ΡΠΎΡΠ΅ΡΠ°Π½ΠΈΠΈ Ρ ΠΊΠ°ΠΏΠ΅ΡΠΈΡΠ°Π±ΠΈΠ½ΠΎΠΌ ΠΎΡΠΌΠ΅ΡΠ°Π»ΠΎΡΡ ΡΡΠ°ΡΠΈΡΡΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈ Π·Π½Π°ΡΠΈΠΌΠΎΠ΅ ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ AUC ΡΡΠ»ΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ±Π° ΠΈ ΠΏΠΎΠ³ΡΠ°Π½ΠΈΡΠ½ΠΎΠ΅ ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ Cmax ΠΏΠΎ ΡΡΠ°Π²Π½Π΅Π½ΠΈΡ ΡΠΎ Π·Π½Π°ΡΠ΅Π½ΠΈΡΠΌΠΈ, ΠΏΠΎΠ»ΡΡΠ΅Π½Π½ΡΠΌΠΈ Π² Π΄ΡΡΠ³ΠΎΠΌ ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠΈ, Π² ΠΊΠΎΡΠΎΡΠΎΠΌ ΡΡΠ»ΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ± ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½ΡΠ»ΠΈ Π² Π²ΠΈΠ΄Π΅ ΠΌΠΎΠ½ΠΎΡΠ΅ΡΠ°ΠΏΠΈΠΈ. ΠΠ΅ Π²ΡΡΠ²Π»Π΅Π½ΠΎ Π·Π½Π°ΡΠΈΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ Π²Π»ΠΈΡΠ½ΠΈΡ ΡΡΠ»ΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ±Π° Π½Π° ΡΠ°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΠΊΠΈΠ½Π΅ΡΠΈΠΊΡ ΠΊΠ°ΠΏΠ΅ΡΠΈΡΠ°Π±ΠΈΠ½Π°.
ΠΡΠ»ΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ± ΠΈ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΡ ΠΏΡΠΎΡΠ΅Π°ΡΠ°
Π£ΡΠΈΡΡΠ²Π°Ρ ΠΌΠ΅Ρ
Π°Π½ΠΈΠ·ΠΌ Π΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΡ, ΠΌΠΎΠΆΠ½ΠΎ ΠΎΠΆΠΈΠ΄Π°ΡΡ, ΡΡΠΎ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΡ ΠΏΡΠΎΡΠ΅Π°ΡΠ°, Π² ΡΠΎΠΌ ΡΠΈΡΠ»Π΅ Π±ΠΎΡΡΠ΅Π·ΠΎΠΌΠΈΠ±, Π²Π»ΠΈΡΡΡ Π½Π° Π΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΠ΅ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΠΎΠ² ΡΠ΅ΡΠ΅ΠΏΡΠΎΡΠ° ΡΠΏΠΈΠ΄Π΅ΡΠΌΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΡΠ°ΠΊΡΠΎΡΠ° ΡΠΎΡΡΠ° (EGFR), Π² ΡΠΎΠΌ ΡΠΈΡΠ»Π΅ ΡΡΠ»ΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ±Π°. Π ΠΏΠΎΠ»ΡΠ·Ρ ΡΠ°ΠΊΠΎΠ³ΠΎ Π²Π»ΠΈΡΠ½ΠΈΡ ΡΠ²ΠΈΠ΄Π΅ΡΠ΅Π»ΡΡΡΠ²ΡΡΡ ΠΎΠ³ΡΠ°Π½ΠΈΡΠ΅Π½Π½ΡΠ΅ ΠΊΠ»ΠΈΠ½ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΠ΅ Π΄Π°Π½Π½ΡΠ΅ ΠΈ ΡΠ΅Π·ΡΠ»ΡΡΠ°ΡΡ Π΄ΠΎΠΊΠ»ΠΈΠ½ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΡ
ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠΉ, ΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°Π²ΡΠΈΡ
Π΄Π΅Π³ΡΠ°Π΄Π°ΡΠΈΡ EGFR ΠΏΠΎΠ΄ Π²Π»ΠΈΡΠ½ΠΈΠ΅ΠΌ ΠΏΡΠΎΡΠ΅Π°ΡΠ°.