Механизм действия.
Анидулофунгин — полусинтетический эхинокандин, липопептид, синтезированный при ферментации продуктов Aspergillus nidulans. Анидулафунгин избирательно угнетает синтазу 1,3-β-D глюкана — важного фермента грибковой клетки, отсутствующего в клетках млекопитающих. Это приводит к нарушению формирования 1,3-β-D-глюкана, основного компонента стенки грибковой клетки. Анидулафунгин обладает фунгицидной активностью против различных видов грибов рода Сандида и активность в участках активного роста клеток гифов гриба .
Активность in vitro.
Анидулафунгин проявлял активность in vitro относительно C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. kruseiи C. tropicalis. Клиническая значимость этих данных описана ниже («Клиническая эффективность и безопасность»). Штаммы с мутациями в зонах «горячих точек» гена-мишени не подвергались терапии или характеризовались как стойкие инфекции. В большинстве клинических случаев применяли каспофунгин. Однако в экспериментах на животных эти мутации придают перекрестную устойчивость ко всем трем эхинокандинам и поэтому такие штаммы классифицируются как устойчивые к эхинокандинам, пока не получен новый клинический опыт относительно анидулафунгина.
Активность анидулафунгина in vitro против различных видов Candida не похожа. А именно, минимальные угнетающие концентрации (МПК) анидулафунгина в отношении C. parapsilosis выше, чем к другим видам Candida. Европейский комитет по определению чувствительности к антимикробным средствам (EUCAST) ввел стандартизированную методику определения чувствительности видов Candida до анидулафунгина, а также установил соответствующие ориентировочные предельные концентрации.
Предельные концентрации, установленные EUCAST
Виды Candida
|
Предельная МПК (мг/л)
|
≤S (чувствительный)
|
>R (резистентный)
|
Candida albicans
|
0,03
|
0,03
|
Candida glabrata
|
0,06
|
0,06
|
Candida tropicalis
|
0,06
|
0,06
|
Candida krusei
|
0,06
|
0,06
|
Candida parapsilosis1
|
0,002
|
4
|
Другие виды Candida2
|
Недостаточно данных
|
1 Возможной причиной более высокой минимальной подавляющей концентрации (МПК) для C. p arapsilosis, чем для других видов Candida, является присущей упомянутому виду изменение гена, являющегося мишенью антимикробных средств. В клинических исследованиях результат терапии C. parapsilosis анидулафунгин статистически не отличался от терапии других видов, однако применение эхинокандинов нельзя считать терапией первой линии при кандидемии из-за C. parapsilosis.
2 EUCAST не установил не зависимые от вида пограничные концентрации для нидулафунгина.
|
Активность in vivo.
При парентеральном введении анидулафунгин был эффективен против грибов видов Candida, что было продемонстрировано на моделях иммунокомпетентных и иммуноскомпрометированных мышей и кроликов. Применение анидулафунгина увеличивало выживаемость у животных, а также снижало нагрузку органов видами рода Candida при определении в период от 24 до 96 часов после последнего введения препарата.
Клиническая эффективность и безопасность.
Кандидемия и другие формы инвазивного кандидоза.
Безопасность и эффективность анидулафунгина оценивали в базовом рандомизированном двойном слепом многоцентровом международном исследовании фазы 3 с участием пациентов с первичным отсутствием нейтропении, которые имели кандидемию, а также с участием ограниченного количества пациентов с кандидозом глубоких тканей или с заболеванием. Пациенты с кандидозным эндокардитом, остеомиелитом или менингитом или те, у кого инфекция была вызвана видом C. krusei, были специально исключены из исследния. Пациенты были рандомизированы для получения либо анидулафунгина (применение внутривенной погрузочной дозы 200 мг, после которой применили 100 мг внутривенно 1 раз в сутки), или флуконазола (применение внутривенной погрузочной дозы 800 мг, после которой применяли стратифицированы по шкале APACHE II (20 и 20) и наличием или отсутствием нейтропении. Лечение применяли не менее 14 суток и не дольше 42 суток. Пациентам в обеих группах исследования было разрешено перейти на пероральное применение флуконазола после по меньшей мере 10 суток внутривенной терапии при условии, что они были способны переносить пероральное лекарственное средство и не имели повышенной температуры по меньшей мере 24 часа, а их последние анализы крови на культуры патогенов были отрицательными видов Candida.
Пациенты, которые применили по меньшей мере одну дозу исследуемого лекарственного средства и которые перед началом исследования оказались положительными относительно видов Candida по результатам анализа на культуры с обычно стерильного места были включены в модифицированную популяцию исследование, куда вошли все пациенты, получавшие лечение (MITT-популяция). В первичном анализе эффективности, в котором оценивался полный ответ MITT-популяции в конце внутривенной терапии, анидулафунгин сравнивали с флуконазолом в ходе предварительно заданного двухэтапного статистического сравнения (сначала применяли подход отсутствия преимущества, а затем подход преимущества). Успешный полный ответ должен включать клиническое улучшение и устранение микробного патогена. За пациентами наблюдали в течение 6 недель после окончания всей терапии.
256 пациентов в возрасте от 16 до 91 года были рандомизированы для лечения и получили по меньшей мере одну дозу исследуемого лекарственного средства. Наиболее распространенным видом среди тех, что были выделены на начальном уровне, оказался C. albicans (63,8% в группе анидулафунгина и 59,3% в группе флуконазола). Менее распространенными были C. glabrata (15,7%, 25,4%), C. parapsilosis (10,2%, 13,6%) и  ;C. tropicalis (11,8 %, 9,3 %), причем в группе анидулафунгина оказалось 20, 13 и 15 штаммов трех последних видов соответственно. У большинства пациентов балл по шкале Apache II был ≤ 20, и было очень мало пациентов с нейтропенией.
Данные об эффективности, как для всей совокупности, так и для различных подгрупп, представлены в таблице 1.
Таблица 1. Успешный полный ответ в MITT-популяции: первичные и вторичные конечные точки
-
|
Анидуллафунгин
|
Флуконазол
|
Межгрупповая разница а
( 95% ДИ)
|
Окончание ВВ терапии (конечная точка 1)
|
96/127 (75,6 %)
|
71/118 (60,2 %)
|
15,42 (3,9; 27,0)
|
Только кандидемия
|
88/116 (75,9 %)
|
63/103 (61,2 %)
|
14,7 (2,5; 26,9)
|
Другие стерильные местаб
|
8/11 (72,7 %)
|
8/15 (53,3 %)
|
-
|
Перитонеальная жидкость / в/чв абсцесс
|
6/8
|
5/8
|
-
|
Другое
|
2/3
|
3/7
|
-
|
C. albicansг
|
60/74 (81,1 %)
|
38/61 (62,3 %)
|
-
|
Виды, не являющиеся С. albicans г
|
32/45 (71,1 %)
|
27/45 (60,0 %)
|
-
|
Бал по шкале Apache II ≤20
|
82/101 (81,2 %)
|
60/98 (61,2 %)
|
-
|
Бал по шкале Apache II >20
|
14/26 (53,8 %)
|
11/20 (55,0 %)
|
-
|
Без нейтропении (АЧН (абсолютное число нейтрофилов), клеток/мм3 >500)
|
94/124 (75,8 %)
|
69/114 (60,5 %)
|
-
|
С нейтропенией (АЧН, клеток/мм3 ≤500)
|
2/3
|
2/4
|
-
|
В других конечных точках
|
-
|
-
|
-
|
Окончание всей терапии
|
94/127 (74,0 %)
|
67/118 (56,8 %)
|
17,24 (2.9, 31.6)д
|
2-недельное дальнейшее наблюдение
|
82/127 (64,6 %)
|
58/118 (49,2 %)
|
15,41 (0,4; 30,4)д
|
6-недельное дальнейшее наблюдение
|
71/127 (55,9 %)
|
52/118 (44,1 %)
|
11.84 (-3,4; 27,0)д
|
а Расчет: анидулафунгин минус флуконазол.
б С сопутствующей кандидемией или без нее.
в Внутрибрюшинный.
г Данные представлены для пациентов с единичным патогеном на начальном уровне.
д 98,3% доверительные интервалы, которые были в дальнейшем откорректированы для множественных сравнений вторичных моментов времени.
Летальность в обеих группах (анидулафунгин и флуконазол) представлена ниже в таблице 2:
Таблица 2. Летальность
-
|
Анидуллафунгин
|
Флуконазол
|
Общая летальность в исследовании
|
29/127 (22,8 %)
|
37/118 (31,4 %)
|
Летальность во время терапии, которая исследовалась
|
10/127 (7,9 %)
|
17/118 (14,4 %)
|
Летальность, которая считается следствием инфекции Сandida
|
2/127 (1,6 %)
|
5/118 (4,2 %)
|
Дополнительные данные о пациентах с нейтропенией
Эффективность анидулафунгина (при применении внутривенной нагрузочной дозы
200 мг, после которой 100 мг лекарственного средства применяли внутривенно 1 раз в сутки для взрослых пациентов с нейтропенией (определяемой по критериям: абсолютное число нейтрофилов ≤ 500 кл/мм3, лейкоциты &le 500 кл/мм 3 и пациент классифицируется исследователем как имеющий нейтропению на начальном уровне) с микробиологически подтвержденным инвазивным кандидозом оценивали путем анализа объединенных данных из 5 проспективных исследований (одно сравнительное против каспофунгина) четыре открытых несравнимых). Терапия для пациентов длилась не менее 14 суток. Для клинически стабильных пациентов переход на пероральную азольную терапию разрешался после терапии анидулафунгином, проводимой по меньшей мере от 5 до 10 суток. Всего 46 пациентов были включены в этот анализ. Большинство пациентов имели только кандидемию (84,8%; 39/46). Наиболее распространенными патогенами среди выделенных на начальном уровне оказались C. tropicalis (34,8 %; 16/46), C. krusei (19,6 %; 9/46), C. parapsilosis (17,4 %; 8/46), C. albicans (15,2 %; 7/46) и C. glabrata (15,2 %; 7/46). Успешный полный ответ в конце внутривенной терапии (первичная конечная точка) наблюдался с частотой 26/46 (56,5%), а в конце всей терапии — 24/46 (52,2%). Летальность по всем причинам к концу исследования (визит дальнейшего наблюдения на 6-й неделе) составляла 21/46 (45,7%).
Эффективность анидулафунгина для взрослых пациентов с нейтропенией (определяемая по критерию: абсолютное число нейтрофилов ≤ 500 кл/мм3 на начальном уровне) и с инвазивным кандидозом оценивали в перспективном двойном . Пациенты, соответствующие критериям, получали либо анидулафунгин (внутривенная нагрузочная доза 200 мг, после которой 100 мг лекарственного средства применили внутривенно 1 раз в сутки), либо каспофунгин (внутривенная нагрузочная доза 70 мг, после которой 50 мг в/в; в сутки) (рандомизация 2:1). Терапия для пациентов длилась не менее 14 суток.
Для клинически стабильных пациентов переход на пероральное применение азолов разрешался после по меньшей мере 10-суточной терапии исследуемым лекарственным средством. В общей сложности 14 пациентов с нейтропенией и микробиол.Огически подтвержденным инвазивным кандидозом (MITT-популяция) были включены в исследования (11 в группу анидулафунгина и 3 – группу каспофунгина). Большинство пациентов имели только кандидемию. Наиболее распространенными патогенами, выделенными на начальном уровне, были C. tropicalis (4 анидулафунгина, 0 каспофунгина), C. parapsilosis (2 анидулафунгин, 1 каспофунгин), C. krusei (2 анидулафунгина, 1 каспофунгина) и C. ciferrii (2 анидулафунгин, 0 каспофунгин). Успешный полный ответ в конце внутривенной терапии (первичная конечная точка) наблюдался с частотой 8/11 (72,7%) для анидулафунгина и 3/3 (100,0%) для каспофунгина (разница -27,3; 95% ДИ-80 ,9;40,3); успешный полный ответ в конце всех видов терапии наблюдался с частотой 8/11 (72,7%) для анидулафунгина и 3/3 (100,0%) для каспофунгина (разница -27,3; 95% ДИ -80,9; 40, 3). Летальность по всем причинам до визита дальнейшего наблюдения на 6-й неделе составляла 4/11 (36,4%) для анидулафунгина и 2/3 (66,7%) для каспофунгина.
Пациенты с микробиологически подтвержденным инвазивным кандидозом идентифицированы в анализе объединенных данных от четырех проспективных открытых несравнимых исследований с одинаковым дизайном. Эффективность анидулафунгина (при применении внутривенной нагрузочной дозы 200 мг, после которой 100 мг лекарственного средства применяли внутривенно 1 раз в сутки) была оценена для 35 взрослых пациентов с нейтропенией, которая у 22 пациентов определялась по числу 0; /мм3 или лейкоцитов ≤500 кл/мм3, а 13 пациентов были классифицированы исследователем как имеющие нейтропению на начальном уровне. Терапия для всех пациентов длилась не менее 14 суток. Для клинически стабильных пациентов переход на пероральную азольную терапию разрешался после терапии анидулафунгином, проводимой по меньшей мере от 5 до 10 суток. Большинство пациентов имели только кандидемию (85,7%). Наиболее распространенными патогенами, выделенными на начальном уровне, были C. tropicalis(12 пациентов), C. albicans (7 пациентов), C. glabrata (7 пациентов), C. krusei (7 пациентов) и C. parapsilosis (6 пациентов) . Успешный полный ответ в конце внутривенной терапии (первичная конечная точка) наблюдался с частотой 18/35 (51,4%), а в конце всех видов терапии –; 16/35 (45,7%). Летальность по всем причинам к 28-му дню составляла 10/35 (28,6%). Успешный полный ответ в конце внутривенной терапии и в конце всех видов терапии наблюдался с одинаковой частотой 7/13 (53,8%) у 13 пациентов с нейтропенией, которые были оценены исследователем на начальном уровне.
Дополнительные данные о пациентах с инфекциями глубоких тканей
Эффективность анидулафунгина (при применении внутривенной нагрузочной дозы 200 мг, после которой 100 мг лекарственного средства применяли внутривенно 1 раз в сутки) для взрослых пациентов с микробиологически подтвержденным кандидозом глубоких тканей оценивалась в анализе объединенных данных по пятам. (одно сравнительное и четыре открытых). Терапия для пациентов длилась не менее 14 суток. В четырех открытых исследованиях переход на пероральную азольную терапию разрешался после терапии анидулафунгином, проводимой по меньшей мере от 5 до 10 суток. Всего 129 пациентов были включены в этот анализ. Двадцать один из них (16,3%) имел сопутствующую кандидемию. Средний балл по шкале APACHE II составлял 14,9 (диапазон: 244). Наиболее распространенные локализации инфекции включали внутрибрюшную полость (54,3%; 70 из 129), гепатобилиарный тракт (7,0%; 9 из 129), плевральную полость (5,4%; 7 из 129) и почку (3 ,1 4 из 129). Наиболее распространенными патогенами среди тех, что были выделены на начальном уровне из участка в глубоких тканях, оказались C. albicans (64,3 %; 83 из 129), C. glabrata (31,0%; 40 из 129),C. tropicalis (11,6 %; 15 из 129) и C. krusei (5,4 %; 7 из 129). Данные об успешном полном ответе в конце внутривенной терапии (первичная конечная точка) и конце всей терапии, а также о летальности по всем причинам до визита последующего наблюдения на 6-й неделе представлены в таблице 3.
Таблица 3. Частота успешного полного ответаа и летальности по всем причинам среди пациентов с кандидозом глубоких тканей—объединенный анализ
-
|
Модифицированная популяция, получавшая лечение (MITT), n/N (%)
|
Успешный полный ответ в конце внутривенной терапии (НПВД)
|
В целом
|
102/129 (79,1 %)
|
Внутрибрюшная полость
|
51/70 (72,9 %)
|
Гепатобилиарный тракт
|
7/9 (77,8 %)
|
Плевральная полость
|
6/7 (85,7 %)
|
Почка
|
3/4 (75,0 %)
|
Успешный полный ответ в конце всего курса терапии (НВТ)
|
94/129 (72,9 %)
|
Летальность по всем причинам
|
40/129 (31,0 %)
|
а Успешный полный ответ определялся как успех в клиническом и микробиологическом плане одновременно
|