Эпирубицин Тева назначать исключительно для внутривенного и внутрипузырного применения.
Внутривенное применение
Красный прозрачный и без видимых частиц раствор рекомендуется вводить через катетер путем струйной внутривенной инфузии с 0,9% раствором хлорида натрия или с 5% раствором глюкозы не дольше 30 минут (в зависимости от дозы и объема вливания). Этот раствор следует готовить непосредственно перед использованием. Иглу нужно правильно вставить в вену. Это минимизирует риск тромбоза и экстравазации, которая может привести к тяжелому целлюлиту и некрозу. При обнаружении экстравазации инфузию препарата необходимо сразу прекратить. Инъекции в малые вены или несколько инъекций в одно и то же место могут вызвать склероз вены.
Стандартный дозовый режим
Если Эпирубицин Тева применять в качестве монотерапии, для взрослых рекомендуемая доза составляет 60-90 мг/м2 площади поверхности тела. Препарат вводят внутривенно в течение 3-5 минут. Через 21 день повторно вводить такую же дозу.
При определении дозы необходимо учитывать гемато-медуллярное состояние пациента.
Если есть признаки токсичности, в частности нейтропении/нейтропенической лихорадки или тромбоцитопении (которая может длиться до 21 дня), может потребоваться корректировка дозы или задержка введения следующей дозы.
Усиленный дозовый режим
При монотерапии рака молочной железы применять высокую дозу Эпирубицин-Тева по следующей схеме: дозу препарата вводить путем внутривенных болюсных инъекций продолжительностью 3-5 минут или внутривенных инфузий продолжительностью до 30 минут.
Рак молочной железы
В адъювантной химиотерапии рака молочной железы на начальных стадиях среди пациенток с поражением региональных лимфатических узлов рекомендуют дозы Эпирубицина-Тева от 100 мг/м2 (однократно в 1-й день курса) до 120 мг/м2 (в разделенных дозах и 8-й день курса) каждые 3-4 недели в комбинации с внутривенным циклофосфамидом, 5-фторурацилом и пероральным применением тамоксифена.
Пациентам, у которых функция костного мозга ослаблена вследствие предыдущих химиотерапии, рентгенотерапии, возрастных изменений или неопластической инфильтрации костного мозга, можно рекомендовать уменьшение дозы (60-75 мг/м2 для обычного лечения или 105-120 мг/м2 для высокой дозы) или задержку введения следующей дозы. Последнюю дозу цикла можно распределить на 2-3 следующих дня.
Обычно в монотерапии и комбинированной терапии различных опухолей следует применять следующие дозы Эпирубицина-Тева (см. таблицу 1).
Таблица 1.
Злокачественные показания |
Доза эпирубицина, мг/м2* |
Монотерапия |
Комбинированная терапия |
Рак желудка |
60 - 90
|
50
|
Рак мочевого пузыря |
50 мг/50 мл или 80 мг/50 мл (карцинома in situ). Профилактика: 50 мг/50 мл в течение 4 недель, затем ежемесячно в течение 11 месяцев. |
* Обычно дозы следует вводить в 1-й день курса или в 1-й, 2-й и 3-й день курса с интервалами в 21 день.
Комбинированная терапия
Если применять Эпирубицин-Тева в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, дозу можно соответственно уменьшить. В таблице выше показаны широко применяемые дозы.
Для пациентов пожилого возраста дозу рекомендуется снизить.
Печеночная недостаточность
Выведение Эпирубицина-Тева осуществляется в основном печенью. Поэтому пациентам с нарушениями функции печени для предупреждения усиления общей токсичности необходимо снизить дозу в соответствии с таблицей 2.
Таблица 2.
Сывороточный билирубин |
АСТ (аспартотаминотрансфераза) |
Уменьшение дозы |
1,4-3 мг/100 мл
|
2-4 значения верхнего предела нормы |
на 50 %
|
> 3 мг/100 мл
|
4 значений верхнего предела нормы |
на 75 %
|
Почечная недостаточность
Умеренная почечная недостаточность является основанием для уменьшения дозы, поскольку почками выводится относительно незначительное количество препарата. Однако пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (сывороточный креатинин > 450 мкмоль/л) рекомендуется снизить дозу.
Внутрипузырное применение
Эпирубицин-Тева вводить внутрипузырно для лечения поверхностного рака мочевого пузыря, карциномы in situ и для профилактики рецидивов после трансуретральной резекции. Этот препарат не предназначен для внутрипузырного введения при лечении инвазивных опухолей, проникающих через стенку мочевого пузыря. В этой ситуации более приемлема хирургия или системная терапия.
Применять разные схемы доз. Ниже приведена общая схема применения (см. таблицу 3). Поверхностная карцинома мочевого пузыря: еженедельное промывание мочевого пузыря 50 мг/50 мл (разведение физраствором или стерильной водой) в течение 8 недель. При проявлении местной токсичности (химический цистит) - уменьшение дозы до 30 мг/50 мл.
Карцинома in situ: до 80 мг/50 мл (в зависимости от переносимости пациента).
Профилактика рецидивов после трансуретральной резекции: 4 введения в неделю в дозе 50 мг/50 мл с последующими 11 инстилляциями такой же дозы в месяц.
Для внутрипузырного применения Эпирубицин-Тева следует разводить в 0,9% растворе хлорида натрия или стерильной воде для инъекций. Концентрация раствора должна быть 0,6 - 1,6 мг/мл.
Таблица 3.
Разведение при введении в мочевой пузырь
Необходимая доза эпирубицина, мг
|
Объем инъекции эпирубицина
2 мг/мл
|
Объем 0,9% стерильного физиологического раствора или стерильной воды для разведения, мл
|
Общий объем раствора для введения в мочевой пузырь, мл
|
30
|
15 мл
|
35
|
50
|
50
|
25 мл
|
25
|
50
|
80
|
40 мл
|
10
|
50
|
Раствор должен оставаться в мочевом пузыре 1-2 часа. Для предотвращения чрезмерного разбавления мочой пациент не должен принимать жидкость за 12 часов до процедуры. Пациента во время введения препарата периодически следует переводить на другую сторону и инструктировать в течение следующих 1-2 часов изменять положение тела и опорожнить мочевой пузырь после окончания инстилляции.
Особенности применения
Эпирубицин-Тева следует применять только под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт проведения цитотоксической терапии.
Препарат не следует применять подкожно или внутримышечно.
В начале лечения необходимо провести тщательный мониторинг различных лабораторных параметров и сердечной функции.
Если применять Эпирубицин-Тева в виде постоянной инфузии, рекомендуется проводить такую процедуру с помощью центрального венозного катетера.
Пациенты должны восстановиться после состояний, связанных с острой токсичностью (такие как стоматит, мукозит, нейтропения, тромбоцитопения и генерализованные инфекции) в результате предварительной цитотоксической терапии до начала лечения препаратом.
Лечение высокими дозами гидрохлорида эпирубицина (например, ≥ 90 мг/м2 каждые 3-4 недели) вызывает побочные реакции, в общем сходные с возникающими при применении стандартных доз (< 90 мг/м2 каждые 3-4 недели), тогда как тяжесть нейтропении и стоматита/мукозита может быть больше. В связи с возможностью клинических осложнений вследствие глубокой миелосупрессии лечение высокими дозами гидрохлорида эпирубицина требует особого внимания.
Сердечная функция. Кардиотоксичность является риском лечения антрациклинами и может проявляться в виде ранних (острых) или поздних (отсроченных) проявлений. К таким проявлениям относятся постоянное снижение вольтажа QRS, пролонгация за пределы нормы периода систолы (PEP (период напряжения)/LVET (время выброса левого желудочка) и снижение фракции выброса левого желудочка. Возникает необходимость в раннем клиническом диагнозе сердечной недостаточности. лечение дигиталисом, диуретиками, периферическими вазодилататорами в случае бессолевой диеты и достаточного постельного режима Соответственно, мониторинг сердечной функции у пациентов, получающих лечение Эпирубицином-Тева, очень важен, кроме того, рекомендуется проводить оценку сердечной функции с помощью неинвазивных методов.
Ранние (острые) проявления. Ранние проявления кардиотоксического воздействия Эпирубицина-Тева проявляются главным образом синусовой тахикардией и/или изменениями на электрокардиограмме (ЭКГ), такими как неспецифические изменения волн ST-T. Также могут возникать тахиаритмии, в том числе с преждевременным сокращением желудочков, вентрикулярная тахикардия и брадикардия, а также атриовентрикулярная блокада и блокада ножек пучка Гиса. Обычно эти проявления не сопровождаются возникновением отсроченной кардиотоксичности, редко имеют клиническое значение и не требуют прекращения лечения эпирубицином.
Поздние (отсроченные) проявления. Отсроченная кардиотоксичность обычно возникает в поздний период применения Эпирубицина-Тева или через 2-3 месяца после завершения лечения. Однако также сообщалось о развитии поздних проявлений (в период от нескольких месяцев до года после завершения лечения). Отсроченная кардиомиопатия проявляется уменьшением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и/или симптомами застойной сердечной недостаточности (ЗСН), такими как диспноэ, отек легких, ортостатический отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, олигурия. Самой тяжелой и опасной для жизни формой антрациклининдуцированной кардиомиопатии является ЗСН, которая является кумулятивным дозоограничивающим проявлением токсичности препарата.
Риск развития ЗСН быстро растет вместе с ростом общей кумулятивной дозы гидрохлорида эпирубицина при превышении уровня 900 мг/м2 или с меньшей кумулятивной дозой у пациентов, проходящих облучение средостения; эту кумулятивную дозу можно превышать только в исключительных случаях.
Функцию сердца следует оценивать до начала применения эпирубицина и контролировать с помощью ЭКГ, эхокардиографии или измерений фракции выброса с помощью радиоизотопной ангиографии в течение курса лечения с целью уменьшения риска неизлечимых тяжелых поражений сердца. Риск может снизиться при регулярном мониторинге ФВЛЖ в течение курса лечения с прекращением применения препарата при первых признаках ухудшения функции сердца. Для регулярной оценки функции сердца (величины ФВЛЖ) необходимо применять такие методы количественной оценки, как многоканальная радиоизотопная ангиография (MUGA) или эхокардиография (ЭХО). До начала лечения у больных, в частности у пациентов, имеющих факторы риска развития кардиотоксичности, следует оценить функцию сердца с помощью ЭКГ и MUGA или эхо. Регулярное определение ФВЛЖ с помощью MUGA или эхо особенно важно при применении высоких кумулятивных доз антрациклинов. Методику, выбранную для оценки, следует применять и для дальнейшего наблюдения.
Учитывая риск развития кардиомиопатии, превышение дозы гидрохлорида эпирубицина 900 мг/м2 возможно только в исключительных случаях. При установлении максимальной кумулятивной дозы препарата необходимо обращать внимание на сопутствующую терапию потенциально кардиотоксическим лекарством. Превышение кумулятивной дозы 900-1000 мг/м2 возможно только в исключительных случаях, как при обычных, так и при высоких дозах эпирубицина. При увеличении вышеуказанной дозы значительно повышается риск развития застойной сердечной недостаточности.
Факторы риска развития кардиотоксичности включают сердечно-сосудистые заболевания в активной фазе или в период ремиссии, ранее проводимую или сопутствующую лучевую терапию средостения/перикардиальной зоны, ранее проводимую терапию другими антрациклинами или антраценедионами, одновременное применение препаратов, имеющих способность подавлять сократительность. трастузумаб). Наблюдалась сердечная недостаточность (II-IV класс по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA)) у пациентов, получавших трастузумаб в сочетании с антрациклинами, такими как эпирубицин. СН могла быть средней или тяжелой степени, и даже могла привести к летальному исходу.
Трастузумаб и антрациклины, такие как эпирубицин, не следует применять в комбинации, за исключением контролируемых клинических испытаний, обусловленных мониторингом функции сердца. Пациенты, ранее получавшие антрациклины, также имеют риск кардиотоксичности при лечении трастузумабом, хотя риск ниже, чем при одновременном применении трастузумаба и антрациклинов.
Поскольку период полураспада трастузумаба составляет примерно 28-38 дней, трастузумаб может циркулировать в крови до 27 недель после прекращения лечения трастузумабом. По возможности следует избегать терапии антрациклинами в течение 27 недель после прекращения лечения трастузумабом. Пациентам, которым применили антрациклины (в т.ч. эпирубицин), следует тщательно контролировать функцию сердца.
При развитии симптоматической сердечной недостаточности при лечении трастузумабом и после терапии эпирубицином следует применять стандартную терапию.
Мониторинг функции сердца должен быть особенно тщательным у пациентов, получающих высокие кумулятивные дозы и вышеуказанных факторов риска. Пациенты пожилого возраста, дети и пациенты в анамнезе с болезнью сердца также имеют высокий риск кардиотоксичности. Однако Эпирубицин-Тева может оказывать кардиотоксическое влияние при применении низких кумулятивных доз у пациентов с или без наличия факторов риска. Существует вероятность того, что токсическое влияние эпирубицина и других антрациклинов или антраценедионов может усиливаться.
Гематологическая токсичность. Как и другие цитотоксические препараты, Эпирубицин-Тева может вызывать миелосупрессию. Гематологический профиль, включая лейкоцитарную формулу, следует оценивать перед и в течение каждого цикла терапии препаратом. Дозозависимая обратимая лейкопения и/или гранулоцитопения (нейтропения) являются основными проявлениями гематологического токсического воздействия Эпирубицина-Тева и наиболее частой острой дозоограничивающей токсичностью препарата. Лейкопения и нейтропения особенно тяжелы в случаях применения схем лечения с высокими дозами и достигают наибольшего выражения на 10-14-й день после введения препарата; эти явления обычно имеют транзиторный характер с восстановлением лейкоцитарной формулы до 21-х суток в большинстве случаев. Также могут возникать тромбоцитопения и анемия. Клиническими проявлениями тяжелой миелосупрессии являются лихорадка, инфекции, сепсис/септицемия, септический шок, геморрагия, тканевая гипоксия или летальное последствие.
Вторичный лейкоз. Вторичный лейкоз с или без прелейкемической фазы наблюдался у некоторых пациентов, получавших антрациклины, в том числе Эпирубицин-Тева. Вторичный лейкоз возникал чаще, когда эпирубицин применяли в комбинации с ДНК-повреждающими антинеопластическими средствами, в комбинации с лучевой терапией, когда пациенты ранее получали лечение высокими дозами цитотоксических препаратов или при применении антрациклинов в высоких дозах. Вторичный лейкоз может иметь 1-3-летний латентный период.
Желудочно-кишечные проявления. Эпирубицин-Тева оказывает эметогенное действие. Уже в начале использования препарата может развиться мукозит или стоматит, которые в некоторых случаях за несколько дней могут прогрессировать до образования язв на слизистой. У большинства пациентов этот побочный эффект исчезает на третьей неделе лечения.
Функция печени. Основным путем выведения Эпирубицина-Тева является гепатобилиарная система. Поэтому до начала и во время применения препарата необходимо контролировать общий билирубин в сыворотке крови, щелочную фосфатазу и уровни АЛТ и АСТ. У пациентов с повышенным уровнем билирубина и АСТ наблюдается замедление клиренса с дальнейшим ростом общей токсичности. В таких случаях рекомендуется уменьшить дозу препарата. Больным с тяжелой печеночной недостаточностью назначать Эпирубицин-Тева не следует.
Функция почек. До начала и во время применения эпирубицина необходимо контролировать уровень креатинина. Для больных с уровнем сывороточного креатинина > 5 мг/дл необходимо снизить дозу препарата.
Реакции в месте ввода. Введение препарата в сосуд мелкого калибра или повторные введения в одну и ту же вену могут вызвать флебосклероз. При соблюдении рекомендаций по процедуре введения риск флебита/тромбофлебита в месте введения значительно уменьшается.
Экстравазация. Экстравазация Эпирубицина-Тева во время внутривенного введения может вызвать локальную боль, тяжелое поражение тканей (образование пузырей, тяжелый целлюлит) и некроз. При появлении малейших признаков экстравазации следует немедленно прекратить внутривенное введение препарата. Такой побочный эффект действия антрациклинов, как экстравазация, можно предупредить или уменьшить путем немедленного применения специфического лечения, например декстразоксан (см. соответствующую инструкцию для медицинского препарата). Боль пациента может быть облегчена путем охлаждения участка и сохранения охлаждения в течение 24 часов. Локальная инфильтрация кортикостероидами с или без комбинации раствора бикарбоната натрия (8,4%), гиалуроновой кислоты и местной аппликации диметилсульфоксида и холодные компрессы применялись с разным успехом. Необходимо проводить тщательный мониторинг состояния пациента в течение определенного времени, поскольку некроз может развиваться через несколько недель после возникновения экстравазации. В этом случае следует проконсультироваться с хирургом о необходимости вскрытия пораженного участка.
Другое. Как и при применении других цитотоксических препаратов, при применении Эпирубицина-Тева иногда могут наблюдаться тромбофлебит и тромбоэмболия, в том числе эмболия легочных артерий (в некоторых случаях летальная).
Синдром лизиса опухоли. Эпирубицин-Тева может вызвать гиперурикемию как результат экстенсивного катаболизма пуринов, сопровождающего быстрый медикаментозно индуцированный лизис неопластических клеток (синдром лизиса опухоли). Поэтому после начала лечения в крови следует определить уровень мочевой кислоты, калия, фосфата кальция и креатинина. Гидратация, алкализация мочи и профилактика гиперурикемии аллопуринолом могут снизить вероятность осложнений синдрома лизиса опухоли.
Иммунодепрессивное влияние/повышенная чувствительность к инфекциям. Применение живых или живых ослабленных вакцин у пациентов с ослабленным иммунитетом в результате терапии химиотерапевтическими препаратами, включая Эпирубицин-Тева, может привести к серьезным или летальным инфекциям. Пациентам, получающим эпирубицин, следует избегать вакцинации живыми вакцинами. Можно использовать инактивированные или убитые вакцины, но реакция на них может быть уменьшена.
Репродуктивная система. Мужчинам и женщинам, принимающим препарат, необходимо использовать соответствующие контрацептивные средства. Пациентам, желающим иметь детей, после завершения терапии рекомендуется получить генетическую консультацию, если это необходимо и возможно. Эпирубицину-Тева присущи генотоксические эффекты. Поэтому пациентов мужского пола перед терапией Эпирубицином-Тева информируют о нецелесообразности зачатия детей во время лечения и в течение 6 месяцев спустя, а также о возможности консервации спермы до лечения из-за риска бесплодия от Эпирубицина-Тева. При терапии Эпирубицином-Тева женщинам противопоказана беременность. Во время лечения и через шесть месяцев женщины и мужчины должны использовать эффективные средства контрацепции. Пациентам, желающим иметь детей, после завершения терапии рекомендуется получить генетическую консультацию, если это необходимо и возможно.
Дополнительные оговорки относительно других путей введения
Внутрипузырное введение. Внутрипузырное введение Эпирубицина-Тева может повлечь за собой появление симптомов химического цистита (таких как дизурия, полиурия, никтурия, затруднение мочеиспускания, гематурия, дискомфорт в области мочевого пузыря, некроз стенки мочевого пузыря) и спаз. Особое внимание следует обратить на проблемы катетеризации (например, обструкция уретры при массивных интравезикальных опухолях).
Интраартериальное введение. Интраартериальное введение Эпирубицина-Тева (транскатетерная эмболизация артерий с целью локальной или регионарной первичной гепатоцеллюлярной карциномы или метастазов в печень) может вызвать (кроме общетоксических проявлений, качественно подобных тем, что возникают после внутривенного применения. вероятно, связанных с рефлюксом препарата в артерии желудка и стриктуры желчных протоков в результате медикаментозно индуцированного склерозирующего холангита. Этот путь введения может привести к большим некрозам перфузированных тканей.
Как и большинство других противоопухолевых препаратов и иммуносупрессантов, эпирубицин оказывал мутагенное и канцерогенное влияние у животных.
Вспомогательные вещества
Эпирубицин-Тева содержит 3,5 мг натрия на миллилитр раствора для инъекций или инфузий. Этот факт следует учитывать при нахождении пациентов на диете с контролируемым содержанием натрия.
Особые меры безопасности
Следующие меры предосторожности следует соблюдать при применении всех противоопухолевых препаратов:
персонал должен в совершенстве владеть техникой разведения и ввода;
беременных не следует допускать к работе с препаратом;
персонал, работающий с препаратом, должен использовать защитную одежду: защитные очки, защитный халат, одноразовые перчатки и маску;
рабочая зона должна быть приспособлена для растворения препарата (желательно с системой с ламинарным потоком воздуха); рабочая поверхность должна быть защищена одноразовой абсорбирующей бумагой на пластиковой основе;
все средства, используемые при введении препарата или уборке, включая перчатки, следует собрать в одноразовые пакеты для токсичных отходов с целью дальнейшей утилизации при высокой температуре;
при случайном попадании препарата на кожу или в глаза следует немедленно промыть пораженный участок кожи большим количеством воды с мылом, а глаза промыть раствором бикарбоната натрия. Пораженные участки должен осмотреть специалист;
в случае случайного загрязнения предметов раствором препарата их следует промыть 1% раствором гипохлорида натрия, а затем большим количеством воды;
все материалы, использованные для уборки, уничтожать как указано выше.