Энварсус таблетки пролонгированного действия по 4 мг, 30 шт.

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера вместе с влагопоглотителем в пакете из алюминиевой фольги.

Таблетки пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства: овальные таблетки от белого до почти белого цвета, без оболочки, с гравировкой «4» на одной стороне и «TCS» – на другой.

Механизм действия

На молекулярном уровне эффекты такролимуса предопределяются связыванием с цитозольным белком (FKBP12), который отвечает за внутриклеточное накопление соединения. Комплекс FKBP12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрином и подавляет его, что приводит к кальций-ингибированию путей сигнальной трансдукции Т-клеток, тем самым предотвращая транскрипции дискретного набора генов цитокинов.

Фармакодинамические эффекты

2 Такролимус – высокоактивное иммуносупрессивное средство, активность которого доказана в ходе in vitro и in vivo экспериментов.

В частности, такролимус ингибирует образование цитотоксических лимфоцитов, которые главным образом отвечают за отторжение трансплантата. Такролимус подавляет активность Т-клеток и зависимую от Т-хелперов пролиферацию B-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, -3 и γ-интерферон) и экспрессию рецептора интерлейкина-2.

Клиническая эффективность и безопасность

Результаты клинических исследований такролимуса при приеме один раз в сутки

Трансплантация почки

Сравнивалась эффективность и безопасность препаратов Энварсус и Програф, которые применяли в комбинации с микофенолатом мофетилом (MMF), ГКС и антагонистом рецепторов IL-2 в качестве стандартной терапии в рамках рандомизированного двойного слепого исследования с двойной маскировкой, проведенного с участием 543 de novo пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки.

Процент пациентов с одним или несколькими эпизодами клинически подозреваемых отторжений или отторжений, лечившихся по 360 дней исследования составил 13,8% в группе препарата Энварсус (N = 268) и 15,6% в группе препарата Програф (N = 275). Частота развития подтвержденных биопсией острых отторжений (BPAR) на основании централизованной оценки 360 дней исследования составила 13,1% в группе препарата Энварсус (N = 268) и 13,5% в группе препарата Програф (N = 275). Частота отсутствия эффективности, измеренная с помощью комплексной контрольной точки, включавшей летальный исход, полное отторжение трансплантата, BPAR на основании централизованной оценки и отсутствие дальнейшего наблюдения составила 18,3% в группе препарата Энварсус и 19,6% в группе препарата Програф.

Разница между терапией (Энварсус - Програф) составила -1,35% (доверительный интервал 95% [-7, 94%, 5,27%]). Вызванные терапией побочные реакции с летальным исходом зарегистрированы у 1,8% пациентов в группе препарата Энварсус и у 2,5% пациентов в группе препарата Програф. Сравнивали эффективность и безопасность препаратов Энварсус и Програф, которые применяли в комбинации с микофенолатом мофетилом (MMF) или микофенолатом натрия (MPS) и кортикостероидами 324 стабильным пациентам после трансплантации почки. Частота развития подтвержденных биопсией острых отторжений (BPAR) на основании централизованной оценки во время 360-дневного исследования составила 1,2% в группе препарата Энварсус (N = 162) после перехода с препарата Програф в соотношении доз 1: 0,7 (мг мг) и 1,2% в группе дальнейшего применения препарата Програф (N = 162).

Частота отсутствия эффективности, измеренная с помощью комплексной контрольной точки, включавшей летальный исход, полное отторжение трансплантата, BPAR на основании централизованной оценки и отсутствие дальнейшего наблюдения, составила по 2,5% в группах препаратов Энварсус и Програф. Разница между терапией (Энварсус - Програф) составила 0% (доверительный интервал 95% [-4,21%, 4,21%]).

Показатели отсутствия эффективности, оцененные с помощью той же комплексной контрольной точки BPAR на основании централизованной оценки, составили 1,9% в группе препарата Энварсус и 3,7% в группе препарата Програф (доверительный интервал 95% [-6,51%, 2, 31%]). Вызванные терапией побочные реакции с летальным исходом зарегистрированы у 1,2% пациентов в группе препарата Энварсус и 0,6% пациентов в группе препарата Програф. Разница между терапией (Энварсус - Програф) составила 0% (доверительный интервал 95% [-4,21%, 4,21%]).

Показатели отсутствия эффективности, оцененные с помощью той же комплексной контрольной точки BPAR на основании централизованной оценки, составили 1,9% в группе препарата Энварсус и 3,7% в группе препарата Програф (доверительный интервал 95% [-6,51%, 2, 31%]). Вызванные терапией побочные реакции с летальным исходом зарегистрированы у 1,2% пациентов в группе препарата Энварсус и 0,6% пациентов в группе препарата Програф. Разница между терапией (Энварсус - Програф) составила 0% (доверительный интервал 95% [-4,21%, 4,21%]).

Показатели отсутствия эффективности, оцененные с помощью той же комплексной контрольной точки BPAR на основании централизованной оценки, составили 1,9% в группе препарата Энварсус и 3,7% в группе препарата Програф (доверительный интервал 95% [-6,51%, 2, 31%]). Вызванные терапией побочные реакции с летальным исходом зарегистрированы у 1,2% пациентов в группе препарата Энварсус и 0,6% пациентов в группе препарата Програф. 2,31%]). Вызванные терапией побочные реакции с летальным исходом зарегистрированы у 1,2% пациентов в группе препарата Энварсус и 0,6% пациентов в группе препарата Програф. 2,31%]). Вызванные терапией побочные реакции с летальным исходом зарегистрированы у 1,2% пациентов в группе препарата Энварсус и 0,6% пациентов в группе препарата Програф.

Трансплантация печени

Сравнивали фармакокинетику, эффективность и безопасность препаратов Энварсус и Такролимус, капсулы немедленного высвобождения, которые применяли в комбинации с кортикостероидами 117 пациентам после трансплантации печени, 88 из которых принимали препарат Энварсус. В ходе 3 исследований de novo с участием пациентов после недавней трансплантации печени, 29 участников принимали препарат Энварсус. Показатели развития подтвержденного биопсией острого отторжения за 360 дней исследования существенно не отличались между группами препарата Энварсус и Такролимус, капсулы немедленного высвобождения. Общая частота развития вызванных терапией побочных реакций с летальным исходом у пациентов, недавно перенесших трансплантацию, и у стабильных пациентов после трансплантации, существенно не отличалась между группами препарата Энварсус и Такролимус, капсулы немедленного высвобождения.

Абсорбция

Биодоступность Энварсус снижалась при пероральном применении лекарственного средства после еды; степень абсорбции уменьшалась на 55%, а максимальная концентрация в плазме уменьшалась на 22% в случае применения препарата сразу после приема пищи с высоким содержанием жиров. Итак, Энварсус следует принимать натощак для достижения максимальной абсорбции.

Было доказано, что в организме человека такролимус может абсорбироваться в желудочно-кишечном тракте. Имеющийся такролимус обычно быстро абсорбируется. Энварсус является лекарственной формой пролонгированного действия такролимуса, что обеспечивает более широкий профиль пероральной абсорбции при среднем времени достижения максимальной концентрации в крови (С макс ) около 6 часов (t макс) в равновесном состоянии.

Абсорбция является переменной величиной и биодоступность такролимуса при пероральном применении составляет 20-25% (индивидуальный диапазон у взрослых пациентов 6-43%). Биодоступность при пероральном применении примерно на 40% выше у препарата Энварсус по сравнению с такой же дозой лекарственной формы с немедленным высвобождением такролимуса (Програф) у пациентов после трансплантации почки.

Существует сильная корреляция между AUC и минимальными уровнями препарата Энварсус в неразведенной крови при достижении равновесного состояния. Мониторинг минимальных уровней в неразведенной крови позволяет достоверно оценить системное воздействие препарата. Результаты анализов in vitro не выявили риска ослабления дозы in vivo в связи с приемом алкоголя.

Распределение

В организме человека распределение такролимуса после инфузии можно описать как двухфазное.

В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами, в результате чего соотношение концентраций в неразведенной крови/плазме составляет 20:1. В плазме такролимус в значительной степени связывается (> 98,8%) с белками плазмы, в основном с сывороточными альбумином и α-1-кислым гликопротеином. Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основании концентрации в плазме составляет около 1300 л (здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основании неразведенной крови в среднем составляет 47,6 л.

Метаболизм

Такролимус широко метаболизируется в печени, главным образом цитохромом P450-3A4. Такролимус также метаболизируется в значительной степени в кишечнике. Установлено несколько метаболитов. Только один из них показал иммуносупрессивную активность in vitro, сходную с такролимусом. Другие метаболиты обладают лишь слабой или нулевой иммуносупрессивной активностью. В системном кровообращении имеется только один неактивный метаболит в низких концентрациях. Итак, метаболиты не влияют на фармакологическую активность такролимуса.

Вывод

Такролимус – вещество с низким клиренсом. У здоровых добровольцев средний общий клиренс, определенный на основании концентраций в неразведенной крови, составил 2,25 л/час. У пациентов после трансплантации печени, почки и сердца полученные значения составляли 4,1 л/ч, 6,7 л/ч и 3,9 л/ч, соответственно. Такие факторы, как низкие уровни гематокрита и белка, которые приводят к увеличению несвязанной фракции такролимуса или повышение кортикостероидиндуцированного метаболизма, считаются ответственными за более высокий клиренс после трансплантации.

Такролимус характеризуется длительным и переменным периодом полувыведения. У здоровых добровольцев период полувыведения в неразведенной крови составляет около 30 часов. После введения и приема такролимуса, меченного 14C изотопом, большинство радиоактивно меченого препарата выводится с калом. Примерно 2% выводится с мочой. Менее 1% неизмененного такролимуса было обнаружено в моче и фекалиях, что указывает на то, что такролимус практически полностью метаболизируется до вывода, причем основным путем выведения желчи.

Доклинические данные по безопасности

Почки и поджелудочная железа были первичными органами, которые изучались в исследованиях токсичности, проведенных на крысах и бабуинах. У крыс такролимус вызвал токсические эффекты на нервную систему и глаза. Оборотные кардиотоксические эффекты наблюдались у кроликов после введения такролимуса. Эмбриофетальная токсичность наблюдалась у крыс и кроликов и была ограничена дозами, которые вызвали значительное токсическое воздействие на материнский организм животных. У крыс наблюдался отрицательный эффект такролимуса на мужскую фертильность уменьшением количества сперматозоидов и их подвижности.

Иммунодепрессанты, ингибиторы кальциневрина. Код АТХ: L04A D02.

Системно доступный такролимус метаболизируется печеночным CYP3A4. Существуют также доказательства желудочно-кишечного метаболизма CYP3A4 в стенке кишечника. Одновременный прием препаратов с установленным ингибирующим или индуцирующим действием на CYP3A4 может влиять на метаболизм такролимуса и, соответственно, повышать или уменьшать концентрации такролимуса в крови. При одновременном применении веществ, которые могут изменять метаболизм CYP3A4 или иным образом влиять на уровни такролимуса в крови, рекомендуется внимательно следить за уровнем такролимуса в крови, а также контролировать функцию почек и другие побочные эффекты, и соответственно, при необходимости, прекратить прием или изменить дозу такролимуса, для поддержания эквивалентной экспозиции такролимуса (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Влияние других лекарственных средств на метаболизм такролимуса

Ингибиторы CYP3A4, которые потенциально приводят к увеличению уровня такролимуса в крови

Для следующих веществ клинически показана возможность увеличения уровня такролимуса в крови: сильные взаимодействия наблюдались с противогрибковыми лекарственными средствами, такими как кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол и изавуконазол, макролидным антибиотиком эритромицином, ингибиторами ВИЧ протеазы (например, ритонавир, нелфинавир, саквинавир), ингибиторами протеазы вируса гепатита C (HCV) (например, телапревир, боцепревир, и комбинации омбитасвира и паритапревира с ритонавиром с или без дазабувира), или летемовиром против цитомегаловирусной инфекции (CMV), фармакокинетическим усилителем кобицистатом и ингибиторами тирозинкиназы. Одновременное использование этих веществ может потребовать уменьшения дозы такролимуса почти у всех пациентов.

Фармакокинетические исследования показали, что повышение уровня такролимуса в крови, в основном, вызвано увеличением пероральной биодоступности вследствие ингибирования желудочно-кишечного метаболизма. Влияние на печеночный клиренс менее выражен.

Слабые взаимодействия наблюдались с клотримазолом, кларитромицином, джозамицином, нифедипином, никардипином, дилтиаземом, верапамилом, амиодароном, даназолом, этинилэстрадиолом, омепразолом и нефазодоном.

В исследованиях in vitro следующие вещества были выделены в качестве потенциальных ингибиторов метаболизма такролимуса: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтистерон, хинидин, тамоксифен и (триацетил) олеандомицином.

Грейпфрутовый сок, как сообщается, может увеличить уровень такролимуса в крови, поэтому следует избегать его применения.

Лансопразол и циклоспорин могут ингибировать процесс CYP3A4-опосредованного метаболизма такролимуса и, тем самым, увеличить концентрации такролимуса в неразведенной крови.

Другие взаимодействия, которые потенциально приводят к увеличению уровня такролимуса в крови

Такролимус в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Возможны взаимодействия с другими активными веществами, для которых установлено, что они обладают высоким сродством к белкам плазмы (например, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), пероральные антикоагулянты или пероральные противодиабетические средства).

Другие потенциальные взаимодействия, которые могут увеличить системное воздействие такролимуса, включают взаимодействия с прокинетическим лекарственными средствами (такими как метоклопрамид и цизаприд), циметидином и магний-алюминий-гидроксидом.

Индукторы CYP3A4, которые потенциально приводят к снижению уровня такролимуса в крови

На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут уменьшить следующие вещества: рифампицин, фенитоин и лекарственные средства, содержащие зверобой (Hypericum perforatum). Клинически значимые взаимодействия наблюдались также с фенобарбиталом. Доказано, что поддерживающие дозы кортикостероидов снижают концентрацию такролимуса в крови.

Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, применяемые для лечения острого отторжения, могут увеличивать или уменьшать уровень такролимуса в крови. Карбамазепин, метамизол и изониазид могут снижать концентрации такролимуса в крови.

Влияние лечения противовирусными препаратами прямого действия (терапия DAA)

Фармакокинетика такролимуса может изменяться из-за изменения функции печени во время терапии DAA, связанной с клиренсом вируса HCV. Для обеспечения длительной эффективности необходим тщательный мониторинг и возможна корректировка дозы такролимуса.

Влияние такролимуса на метаболизм других лекарственных средств

Такролимус – известный ингибитор CYP3A4, поэтому одновременное применение такролимуса с лекарственными средствами, которые метаболизируются с участием CYP3A4, может влиять на метаболизм таких лекарственных средств.

Период полувыведения циклоспорина увеличивается, когда одновременно применяется такролимус. Кроме того, может наблюдаться синергическое/дополнительное нефротоксическое влияние. По этим причинам, комбинированное введение циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, а врачу следует проявлять осторожность при назначении такролимуса пациентам, которые ранее получали циклоспорин (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Было показано, что такролимус приводит к повышению уровня фенитоина в крови.

Поскольку такролимус может уменьшить терапевтический диапазон гормональных контрацептивов, что обычно приводит к увеличению гормональной экспозиции, следует проявлять особую осторожность при принятии решения о методах контрацепции.

Данные о взаимодействии между такролимусом и статинами ограничены. Клинические данные подтверждают, что фармакокинетика статинов в значительной степени не изменяется при одновременном применении с такролимусом. Исследования на животных показали, что такролимус может потенциально уменьшить клиренс и увеличить период полураспада пентобарбитала и антипирина.

МФК

Следует соблюдать осторожность при переходе от лечения циклоспорином, который препятствует кишечно-печеночной рециркуляции МФК на такролимус, который не имеет такого эффекта, так как это может привести к изменениям воздействия МФК. Препараты, которые препятствуют кишечно-печеночной циркуляции МФК, могут снизить уровень в плазме и эффективность МФК. Терапевтический мониторинг лекарственных средств МФК может быть целесообразным при переходе от циклоспорина в такролимус, или наоборот.

Другие взаимодействия, приводящие к клинически вредным последствиям

Одновременное применение такролимуса с лекарственными средствами, для которых установлено ​​нефротоксическое или нейротоксическое действие, может усилить эти эффекты (например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, тримоксазол, НПВС, ганцикловир или ацикловир).

Отмечается повышенная нефротоксичность после применения амфотерицина B и ибупрофена в сочетании с такролимусом.

Поскольку лечение такролимусом может быть связано с гиперкалиемией или может увеличить проявления уже существующей гиперкалиемии, следует избегать повышенного потребления калия или применения калийсберегающих диуретиков (например, амилорид, триамтерен или спиронолактон) (см. Раздел «Особенности применения»).

Иммунодепрессанты могут повлиять на ответ на вакцинацию, поэтому проведение вакцинации при лечении такролимусом может быть менее эффективным. Следует избегать применения ослабленных живых вакцин (см. Раздел «Особенности применения»).

Дети

Исследования по взаимодействию с другими лекарственными средствами проводились только на взрослых.

действующее вещество: такролимус (в виде моногидрата);

1 таблетка содержит 4 мг такролимуса (в виде моногидрата);

вспомогательные вещества: гипромеллоза; лактоза моногидрат; макрогол 6000; полоксамер 188; магния стеарат; кислота (Е 334); бутилгидрокситолуол (Е 321); диметикон 350.

Энварсус имеет минимальное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Такролимус может вызвать зрительные и неврологические расстройства. Эти реакции могут усиливаться, если применять препарат Энварсус одновременно с алкоголем.

Беременность

Данные при применении людям показывают, что такролимус проникает через плаценту. Ограниченные данные реципиентов после трансплантации органов показывают отсутствие доказательств существования повышенного риска возникновения побочных реакций на ход и результат беременности при применении такролимуса по сравнению с другими иммуносупрессивными лекарственными средствами. Однако, были зарегистрированы случаи спонтанного аборта. В настоящее время отсутствуют другие соответствующие эпидемиологические данные.

Лечение такролимусом беременных женщин можно допускать лишь в случаях, когда отсутствует безопасная альтернатива и когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода. В случае внутриутробного воздействия рекомендуется обеспечить контроль развития потенциальных побочных эффектов у новорожденного (в частности воздействие на почки). Существует риск возникновения преждевременных родов (< 37 недель) (частота возникновения в 66 из 123 родов, то есть 53,7%; однако, данные показали, что большинство новорожденных имели нормальный вес для их гестационного возраста), а также появление гиперкалиемии у новорожденного (частота появления у 8 из 111 новорожденных, то есть 7,2%), которая, однако, самостоятельно нормализуется. У крыс и кроликов такролимус вызывал эмбриофетальноую токсичность в дозах, которые вызвали токсическое воздействие на материнский организм (см. Раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Кормление грудью

Данные на людях показывают, что такролимус проникает в грудное молоко. Так что исключить неблагоприятное воздействие на новорожденного невозможно. Женщинам, принимающим препарат Энварсус, следует прекратить кормление грудью.

Безопасность и эффективность препарата Энварсус для детей младше 18 лет не установлена. Сведения отсутствуют.

• Профилактика отторжения аллотрансплантата почек или печени у взрослых реципиентов.
• Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к лечению другими иммуносупрессивными лекарственными средствами, у взрослых пациентов.

• Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.
• Гиперчувствительность к другим макролидам.
• Дети.
• Кормление грудью.

Энварсус – лекарственная форма такролимуса, которая применяется перорально один раз сутки. Терапия лекарственным средством Энварсус требует тщательного контроля персоналом, обладающим соответствующей квалификацией и который имеет соответствующее оборудование. Только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии и лечения пациентов после трансплантации, могут назначать и вносить изменения в курс иммуносупрессивной терапии.

Случайная, непреднамеренная или неконтролируемая замена лекарственной формы такролимуса с немедленным или пролонгированным высвобождением опасна. Это может привести к отторжению трансплантата или увеличению случаев побочных реакций, в том числе недостаточной или чрезмерной иммуносупрессии, в связи с клинически значимыми различиями в системном воздействии такролимуса. Пациенты должны соблюдать режим применения одной лекарственной формы такролимуса с соответствующим ежедневным графиком дозирования; изменения в лекарственной форме или режиме применения должны происходить только под наблюдением специалиста по трансплантации (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Дозировка

Приведенные ниже рекомендованные начальные дозы представлены исключительно для справки. В начальном послеоперационном периоде препарат Энварсус обычно следует применять одновременно с другими иммуносупрессивными препаратами. Дозу можно изменять в зависимости от выбранной иммуносупрессивной терапии.

Дозировку следует устанавливать в первую очередь на основе клинической оценки риска отторжения и переносимости препарата Энварсус у каждого пациента индивидуально с помощью мониторинга уровня лекарственного средства в крови (см. ниже «Терапевтический мониторинг лекарственного средства»). При появлении клинических признаков отторжения следует рассмотреть возможность коррекции режима иммуносупрессивной терапии.

Поскольку такролимус является веществом с низким клиренсом, корректировка режима дозирования препарата Энварсус может занять несколько дней до достижения равновесной концентрации. Для профилактики отторжения трансплантата следует постоянно поддерживать иммуносупрессию; следовательно, невозможно установить ограничения по продолжительности пероральной терапии. В послеоперационный период дозы Энварсус, как правило, снижают. Послеоперационные изменения состояния пациента могут изменить фармакокинетику такролимуса и обусловить необходимость дальнейших корректировок дозы.

Пропущенная доза

Пропущенную дозу необходимо принять как можно скорее в тот же день. Не следует принимать двойную дозу на следующий день.

Профилактика отторжения трансплантата почки

Терапию Энварсус следует начинать с дозы 0,17 мг/кг/сут один раз в сутки утром. Прием препарата следует начинать через 24 часа после оперативного вмешательства.

Профилактика отторжения трансплантата печени

Перевод пациентов после трансплантации аллотрансплантата с препарата Програф (немедленного высвобождения) два раза в сутки или Адваграф (один раз в сутки) на Энварсус один раз в сутки, требует изменений в соотношении общей суточной дозы 1: 0,7 (мг мг), а следовательно поддерживающая доза Энварсус должна быть на 30% меньше доз препаратов Програф или Адваграф. Энварсус следует применять утром.

У стабильных пациентов, конвертируемых с препаратов, содержащих такролимус немедленного высвобождения (два раза в сутки) на Энварсус (один раз в сутки) в соотношении 1: 0,7 (мг мг) общей суточной дозы, средняя системная экспозиция такролимуса (AUC0-24 ) была схожа с лекарственной формой такролимуса немедленного высвобождения. Соотношение между минимальными уровнями такролимуса (C24) и системной экспозицией (AUC0-24) при приеме препарата Энварсус были схожи с такролимусом немедленного высвобождения. Исследований на пациентах, переведенных с препарата Адваграф на Энварсус не проводилось; однако, данные, полученные для здоровых добровольцев, показали одинаковую скорость конверсии, что и при конверсии с препарата Програф на Энварсус.

При переходе с препаратов, содержащих такролимус немедленного высвобождения (например, Програф, капсулы) или препарата Адваграф, капсулы пролонгированного действия, на Энварсус, минимальные уровни следует измерять во время конверсии и в течение 2 недель после конверсии. Дозу следует корректировать для поддержки одинаковой системной экспозиции после перехода. Следует отметить, что чернокожим пациентам может потребоваться более высокая доза для достижения целевых минимальных уровней.

Переход с циклоспорина на такролимус

Следует соблюдать осторожность при переводе пациентов с базовой терапии циклоспорином на лекарственные средства с базовой терапией такролимусом (см. Разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Назначение комбинированной терапии, включающей циклоспорин и такролимус, не рекомендуется. Терапию Энварсусом необходимо начинать после определения концентрации циклоспорина в крови и анализа клинического состояния пациента. Переход следует отложить при наличии повышенного уровня циклоспорина в крови. На практике терапия такролимусом начинается через 12-24 часа после отмены циклоспорина. После перехода рекомендуется контролировать уровень циклоспорина в крови, поскольку возможно влияние на клиренс циклоспорина.

Лечение отторжения аллотрансплантата

Для лечения случаев отторжения необходимо применение более высоких доз такролимуса вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. При возникновении признаков токсичности, например, тяжелых побочных реакций (см. Раздел «Побочные реакции»), может потребоваться уменьшение дозы Энварсус.

Лечение отторжения аллотрансплантата после трансплантации почки или печени

Для перехода с других иммуносупрессивных средств на такролимус один раз в сутки лечение следует начинать с начальных пероральных доз, рекомендуемых при трансплантации почки или печени соответственно, для профилактики отторжения трансплантата.

Выбор дозы должно базироваться на результатах клинической оценки риска отторжения и переносимости препарата каждым индивидуальным пациентом с помощью мониторинга уровней такролимуса в неразведенной крови.

С целью оптимизации дозирования используются несколько иммунных методов для определения концентраций такролимуса в неразведенной крови. Сравнение данных по концентрации, которые опубликованы в литературе, с индивидуальными клиническими показателями проводят с осторожностью и на основании знаний методов количественного определения. В клинической практике концентрацию в неразведенной крови контролируют с помощью методов иммуноанализа. Соотношения между минимальным уровнем такролимуса и системной экспозицией (AUC0-24) связаны между собой и не отличаются между лекарственными формами с немедленным высвобождением и препаратом Энварсус.

В течение посттрансплантационного периода следует контролировать минимальные уровни такролимуса в крови. Минимальные уровни такролимуса в крови следует определять примерно через 24 часа после приема препарата Энварсус, непосредственно перед приемом следующей дозы. Также необходимо контролировать минимальные уровни такролимуса в крови после изменения препаратов такролимуса, изменения дозы, иммуносупрессивного режима или после совместного применения с веществами, которые могут повлиять на концентрации такролимуса в неразведенной крови (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Периодичность контроля уровней в крови обусловлена ​​клинической необходимостью. Поскольку такролимус является веществом с низким клиренсом, после корректировки режима дозирования препарата Энварсус может понадобиться несколько дней для достижения целевой равновесной концентрации. Согласно данным клинических исследований в большинстве случаев лечение пациентов является успешным при минимальных уровнях такролимуса в крови ниже 20 нг/мл. При интерпретации данных по концентрации препарата в неразведенной крови необходимо учитывать клиническое состояние пациента. В клинической практике в течение раннего периода после трансплантации минимальные уровни препарата в неразведенной крови обычно колебались в пределах 5-20 нг/мл у пациентов после трансплантации почки и 5-15 нг/мл при дальнейшей поддерживающей терапии.

Особая группа пациентов

Пациенты пожилого возраста (> 65 лет)

На данный момент нет доказательств того, что пациентам пожилого возраста требуется коррекция дозы.

Печеночная недостаточность

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью возможно снижение дозы для поддержания минимального уровня такролимуса в крови в пределах рекомендованного терапевтического диапазона.

Почечная недостаточность

Поскольку функция почек не влияет на фармакокинетику такролимуса (см. Раздел «Фармакокинетика»), необходимость в коррекции дозы отсутствует. Однако, в связи с нефротоксическим потенциалом такролимуса, рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг функции почек (включая концентрации креатинина в сыворотке крови, расчет клиренса креатинина и мониторинг диуреза).

Раса

По сравнению с представителями европеоидной расы, чернокожим пациентам может потребоваться более высокая доза такролимуса для достижения аналогичных уровней препарата в крови. В рамках клинических исследований пациентов переводили с приема препарата Програф, два раза в сутки, на Энварсус, в соотношении 1: 0,85 (мг мг).

Пол

Отсутствуют доказательства, что пациентам мужского и женского пола необходимы различные дозы для достижения одинаковых уровней препарата в крови.

Метод применения

Энварсус является лекарственной формой такролимуса для перорального применения один раз в сутки. Суточную дозу Энварсус для перорального применения следует принимать один раз в сутки.

Пациентов следует предупредить о наличии в упаковке влагопоглотителя, который не предназначен для применения. Таблетки следует принимать целиком, запивая жидкостью (желательно водой), сразу после извлечения из блистера. Энварсус следует принимать натощак для достижения максимальной абсорбции (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Особенности применения

Отмечались ошибки при применении лекарственного средства, в том числе при случайной, непреднамеренной или неконтролируемой замене лекарственных форм такролимуса немедленного или пролонгированного высвобождения. Это может привести к возникновению серьезных побочных реакций, в том числе отторжению трансплантата, или другим побочным реакциям, которые могут быть следствием недостаточного или чрезмерного действия такролимуса. Пациентам следует назначать одну лекарственную форму такролимуса с соответствующим ежедневным режимом дозирования; изменения в лекарственных формах или режимах должны происходить только под наблюдением специалиста по трансплатации (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Клинические исследования по терапии отторжения аллотрансплантата, устойчивого к лечению другими препаратами иммуносупрессивной действия, у взрослых пациентов для лекарственной формы пролонгированного действия препарата Энварсус не проводились.

Нет клинических данных по профилактике отторжения трансплантата у взрослых реципиентов аллотрансплантата сердца, легких, поджелудочной железы или кишечника для препарата Энварсус. В начальном посттрансплантационном периоде следует проводить регулярный мониторинг следующих параметров: артериальное давление, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень глюкозы в крови натощак, концентрация электролитов (особенно калия), показатели печеночной и почечной функции, гематологические показатели, коагуляционная способность и уровень белка в плазме. При наличии клинически значимых изменений, следует рассмотреть возможность коррекции иммуносупрессивной терапии.

При комбинированном применении веществ с потенциальными взаимодействиями (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), в частности, сильных ингибиторов CYP3A4 (например, телапревир, боцепревир, ритонавир, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин или кларитромицин) или индукторов CYP3A4 (например, рифампицин или рифабутин), необходимо контролировать уровень такролимуса в крови, чтобы поддерживать необходимые показатели экспозиции такролимуса.

При применении препарата Энварсус следует избегать приема препаратов растительного происхождения, содержащих зверобой (Hypericum perforatum), из-за риска возникновения взаимодействий, приводящих к снижению концентраций обоих веществ в крови и снижению терапевтического эффекта такролимуса (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие механизмами »). Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса и с осторожностью применять такролимус пациентам, которые ранее получали циклоспорин (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать приема высокого количества калия или калийсберегающих диуретиков (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При одновременном применении такролимуса с лекарственными средствами с известным нефротоксическим или нейротоксичным действием может повышаться риск возникновения нефротоксических и нейротоксических реакций (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Желудочно-кишечные расстройства

Пациенты, получавшие такролимус, сообщали о желудочно-кишечных перфорациях. Перфорация желудочно-кишечного тракта является медико важным осложнением, которое может привести к состоянию, которое угрожает жизни или серьезному заболеванию, поэтому соответствующее лечение следует назначить немедленно после появления подозреваемых симптомов или признаков.

Со стороны зрения

При лечении такролимусом сообщалось о нарушениях со стороны зрения, которые иногда прогрессировали до потери зрения. Существуют случаи разрешения на переход к альтернативным имуносупресантам.

Сердечные заболевания

Случаи гипертрофии желудочков или гипертрофии перегородок сердца, о которых сообщалось как о кардиомиопатии, отмечались редко у пациентов, принимавших такролимус. Большинство случаев имели обратимый характер и развивались тогда, когда остаточные концентрации такролимуса в крови значительно превышали максимальные рекомендуемые уровни. К другим факторам, повышающим риск развития данных клинических проявлений, относятся: предварительное заболевание сердца, применение кортикостероидов, артериальная гипертензия, почечная или печеночная дисфункция, инфекции, гиперволемия или отеки. Соответственно, пациентам, которые имеют высокий риск и получают интенсивную иммуносупрессивную терапию, до и после трансплантации (например, сначала через 3 месяца и затем через 9-12 месяцев), необходимо проводить такие процедуры, как эхокардиографический или ЭКГ-контроль.

Лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования

Установлено, что у пациентов, лечившихся такролимусом, возможно развитие лимфопролиферативных заболеваний, ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барра (EBV) (см. Раздел «Побочные реакции»). Также есть сведения о повышении риска возникновения лимфопролиферативных расстройств у пациентов с отрицательным EBVVCA (капсидный антиген вируса Эпштейна-Барра). Таким образом, пациентам этой группы, перед началом лечения лекарственным средством Энварсус необходимо проводить серологическое исследование для определения EBV-VCA. Во время лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг с помощью EBV-ПЦР (полимеразная цепная реакция).

Как и для других сильных иммуносупрессивных препаратов, риск возникновения вторичного рака неизвестен (см. Раздел «Побочные реакции»).

Как и для других иммуносупрессивных препаратов, в связи с потенциальным риском возникновения злокачественных новообразований кожи необходимо ограничивать влияние солнечного света и ультрафиолетового излучения, следует носить защитную одежду и использовать солнцезащитный крем с высоким фактором защиты.

Инфекции, включая оппортунистические инфекции

У пациентов, получавших иммунодепрессанты, в том числе Энварсус, существует повышенный риск возникновения оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных), таких как нефропатия, обусловленная ВК-вирусами, и прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ), обусловленная JC-вирусами. Пациенты также имеют повышенный риск заражения вирусным гепатитом. Эти инфекции часто связаны с высоким общей иммуносупрессивной нагрузкой и могут приводить к серьезным или летальным последствиям, что следует принимать во внимание врачам при проведении дифференциальной диагностики у пациентов с ослабленным иммунитетом при ухудшении функции почек или при появлении неврологических симптомов. Профилактика и лечение должны отвечать определенным клиническим рекомендациям.

Случаи истинной эритроцитарной аплазии

Пациенты, получавшие такролимус, сообщали про случаи истинной эритроцитарной аплазии (ИЭА). Все пациенты сообщали про факторы риска ИЭА, такие как инфекция парвовируса B19, наличие основного заболевания или одновременный прием лекарственных средств, связанных с ИЭА.

Особые группы пациентов

Клинический опыт применения препарата пациентам не европеоидной расы и пациентам с повышенным риском иммунологических нарушений (например, при ретрансплантации, наличии панели реактивных антител, PRA) ограничен.

Пациентам с тяжелым поражением печени может быть необходимо снижение дозы (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Вспомогательные вещества

Энварсус содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, общей недостаточностью лактазы или мальабсорбции глюкозогалактозы не следует применять данный препарат.

Обзор профиля безопасности

Наиболее частыми побочными реакциями на такролимус (отмечались у > 10% пациентов) является тремор, почечная недостаточность, гипергликемические состояния, сахарный диабет, гиперкалиемия, инфекции, гипертензия и бессонница.

Перечень побочных реакций

Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1000 до <1/100); редко (≥ 1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных). В рамках каждой частотной группы побочные реакции указаны в порядке уменьшения серьезности.

Инфекции и инвазии

Согласно имеющимся данным для других потенциально иммуносупрессивных агентов пациенты, которые принимают такролимус, часто подвержены повышенному риску инфекций (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Течение уже существующих инфекций может ухудшиться. Могут возникать проявления как местных, так и генерализованных инфекций. Пциенты, получающие иммунодепрессанты, в том числе такролимус, сообщали про нефропатию, ассоциированную с ВК-вирусом, а также случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC-вирусом.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы)

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, существует повышенный риск развития злокачественных новообразований. При применении такролимуса сообщалось как о доброкачественных, так и о злокачественных новообразованиях, включая лимфопролиферативные заболевания, ассоциированные с вирусом Эпштейна-Барра, и злокачественные новообразования кожи.

Со стороны иммунной системы

Пациенты, принимавшие такролимус, отмечали аллергические и анафилактоидные реакции (см. Раздел «Особенности применения»).

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто: анемия, тромбоцитопения, лейкопения, отклонения в показателях анализа эритроцитов, лейкоцитоз.

Нечасто: коагулопатии, панцитопения, нейтропения, изменения показателей коагуляции и кровотечения.

Редко: тромбоцитарная тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия, тромботическая микроангиопатия.

Частота неизвестна: истинная эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия.

Со стороны эндокринной системы

Редко: гирсутизм.

Со стороны метаболизма и питания

Очень часто: сахарный диабет, гипергликемические состояния, гиперкалиемия.

Часто: анорексия, метаболический ацидоз, другие нарушения электролитного баланса, гипонатриемия, задержка жидкости, гиперурикемия, гипомагниемия, гипокалиемия, гипокальциемия, снижение аппетита, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, гипофосфатемия.

Нечасто: обезвоживание, гипогликемия, гипопротеинемия, гиперфосфатемия.

Со стороны психики

Очень часто: бессонница.

Часто: спутанность сознания и дезориентация, депрессия, симптомы тревожности, галлюцинации, психические расстройства, подавленное настроение, расстройства и нарушения настроения, ночные кошмары.

Нечасто: психотическое расстройство.

Со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль, тремор.

Часто: расстройства нервной системы, судороги, нарушение сознания, периферические нейропатии, головокружение, парестезии и дизестезии, нарушения почерка.

Нечасто: энцефалопатия, кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушения мозгового кровообращения, кома, нарушения речи и артикуляции, параличи и парезы, амнезия.

Редко: гипертония.

Очень редко: миастения.

Со стороны органов зрения

Часто: нарушения со стороны глаз, затуманивание зрения, светобоязнь.

Нечасто: катаракта.

Редко: слепота.

Частота неизвестна: оптическая невропатия.

Со стороны органов слуха и равновесия

Часто шум в ушах.

Нечасто: снижение слуха.

Редко: нейросенсорная глухота.

Очень редко: нарушение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто: ишемические нарушения коронарной артерии, тахикардия.

Нечасто: сердечная недостаточность, желудочковые аритмии и остановка сердца, суправентрикулярные аритмии, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, учащенное сердцебиение.

Редко: перикардиальный выпот.

Со стороны сосудистой системы

Очень часто: гипертензия.

Часто: тромбоэмболические и ишемические осложнения, сосудистые гипотензивные расстройства, кровотечения, периферические сосудистые расстройства.

Нечасто: венозный тромбоз глубоких вен конечностей, шок, инфаркт.

Со стороны дыхательной системы, торакальные нарушения и нарушения средостения

Часто: легочные паренхиматозные расстройства, одышка, плевральный выпот, кашель, фарингит, заложенность носа и воспалительные процессы.

Нечасто: дыхательная недостаточность, нарушения со стороны дыхательных путей, бронхиальная астма.

Редко: острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: диарея, тошнота.

Часто: желудочно-кишечные проявления и симптомы, рвота, желудочно-кишечная боль в животе, воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные кровотечения, желудочно-кишечные язвы и перфорации, асцит, стоматит и язвы, запор, диспепсические проявления и симптомы, метеоризм, ощущение вздутия и растяжение в животе, жидкий стул.

Нечасто: острый и хронический панкреатит, перитонит, паралитическая кишечная непроходимость, гастроэзофагальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка.

Редко: псевдокисты поджелудочной железы, частичная непроходимость кишечника (субилеус).

Со стороны пищеварительной системы

Часто: нарушения со стороны желчных протоков, гепатоцеллюлярные поражения и гепатит, холестаз и желтуха.

Редко: тромбо,з заболевания печени, тромбоз печеночной артерии.

Очень редко: печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной ткани

Часто: высыпания, зуд, алопеция, акне, гипергидроз.

Нечасто: дерматит, светочувствительность.

Редко: токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Очень редко: синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Часто: боль в суставах, боль в спине, судороги мышц, боль в конечностях.

Нечасто: расстройства суставов.

Редко: снижение подвижности.

Со стороны почек и мочевых органов

Очень часто: почечная недостаточность.

Часто: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, токсическая нефропатия, тубулярный некроз, нарушение показателей мочи, олигурия, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры.

Нечасто: гемолитический уремический синдром, анурия.

Очень редко: нефропатия, геморрагический цистит.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нечасто: дисменорея и маточное кровотечение.

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата

Часто: лихорадочные состояния, боль и дискомфорт, астенические состояния, отеки, нарушения терморегуляции.

Нечасто: гриппоподобный синдром, состояние возбуждения, появление необычных ощущений, функциональная недостаточность многих органов, ощущение давления в груди, нарушение восприятия температуры окружающей среды.

Редко: падения, язвы, сжимающая боль в грудной клетке, жажда.

Очень редко: увеличение массы жировой ткани.

Частота неизвестна: фебрильная нейтропения.

Лабораторные исследования

Очень часто: нарушение функции печени.

Часто: повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела.

Нечасто: повышенный уровень амилазы в крови, патологические показатели ЭКГ, нарушения сердечного ритма и пульса, снижение массы тела, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови.

Очень редко: патологические показатели на эхоКГ.

Травмы, отравления и процедурные осложнения

Часто: первичная дисфункция трансплантата.

Сообщалось об ошибках в лечении, в том числе случайной, непреднамеренной или неконтролируемой замена препаратов такролимуса немедленного или пролонгированного высвобождения. Сообщалось о нескольких сопутствующих случаях отторжения трансплантата.

Клинические исследования пациентов после трансплантации почки, которые принимали препарат Энварсус, показали, что наиболее частыми побочными реакциями (минимум у 2% пациентов) были тремор, сахарный диабет, повышенный уровень креатинина в крови, инфекция мочевыводящих путей, гипертензия, инфекция BK-вируса, почечная недостаточность, диарея, реакции токсичности по отношению к другим веществам и токсическая нефропатия, которые являются известными явлениями в соответствующих популяциях пациентов, проходящих иммуносупрессивное лечение. В целом, установлены существенные различия между нежелательными побочными реакциями, связанными с приемом препарата Энварсус, один раз в сутки, и такролимус, капсулы немедленного высвобождения (Програф).

Среди наиболее частых побочных реакций (минимум у 2% пациентов) в рамках клинических исследований у пациентов после трансплантации печени, получавших препарат Энварсус, были тремор, головная боль, усталость, гиперкалиемия, гипертензия, почечная недостаточность, повышенный уровень креатинина в крови, головокружение, гепатит C, судороги мышц, дерматомикоз, лейкопения, синуситы и инфекции верхних дыхательных путей, которые являются известными явлениями и случаются в соответствующей популяции пациентов, проходящих иммуносупрессивное лечение.

Как и в случае с пациентами после трансплантации почки, не установлено существенных различий между нежелательными побочными реакциями, связанными с приемом препарата Энварсус, один раз в сутки, и такролимус, капсулы немедленного высвобождения (Програф).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет постоянно контролировать соотношение польза/риск лекарственного средства.

Сведения о передозировке ограничены. Сообщалось о нескольких случаях случайных передозировок у пациентов, принимавших такролимус. Симптомы включали тремор, головную боль, тошноту и рвоту, инфекции, крапивницу, летаргическое состояние, повышенное содержание азота мочевины в крови, сывороточного креатинина и аланинаминотрансферазы.

В настоящее время не существует специфических антидотов к терапии такролимусом. В случае передозировки необходимо принять стандартные поддерживающие меры и проводить симптоматическое лечение.

Учитывая высокую молекулярную массу такролимуса, плохую растворимость в воде и выраженное связывание с эритроцитами и белками плазмы диализ неэффективен. У отдельных пациентов с очень высокими концентрациями препарата в плазме крови были эффективны гемофильтрация или диафильтрация для уменьшения токсичных концентраций. В случае приема передозировки могут быть эффективны промывание желудка и/или применение адсорбентов (например, активированного угля), если эти меры начать сразу после приема препарата.

Однако, следует отметить, что непосредственный опыт лечения передозировки препаратом Энварсус отсутствует.

Хранить в оригинальном пакете из алюминиевой фольги для защиты от света при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.

Энварсус таблетки используются для профилактики и лечения отторжения аллотрансплантата почек или печени.