Дутафорс капс. тверд. 0,5 мг + 0,4 мг блистер №30

По 6 твердых капсул в блистере, по 5 блистеров в пачке.

Капсулы жесткие.

Основные физико-химические свойства:капсулы твердые с оранжевой крышкой и коричневым корпусом, содержащие белые или беловатые пеллеты и одну желтую желатиновую капсулу с маслянистой желтоватой жидкостью.

Дутафорс является комбинацией двух лекарственных средств: дутастерида, двойного ингибитора 5-alpha-редуктазы (5 АРИ), и гидрохлорида тамсулозина, антагониста адренорецепторов alpha_1аи alpha_1d. Эти лекарственные средства обладают взаимодополняющим механизмом действия, благодаря которому происходит быстрое ослабление мочеотделения, снижается риск острой задержки мочи (ГЗС) и уменьшается вероятность необходимости проведения хирургической операции по поводу доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Не ожидается, что фармакодинамические эффекты фиксированной дозированной комбинации дутастерида и тамсулозина будут отличаться от полученных при одновременном применении дутастерида и тамсулозина в качестве отдельных компонентов.

Дутастерид

Дутастерид ингибирует активность как 1-го, так и 2-го типа изоферментов 5-alpha-редуктазы, отвечающих за превращение тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ). ДГТ является андрогеном, который в первую очередь отвечает за рост предстательной железы и развитие доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Тамсулозин ингибирует активность адренорецепторов alpha_1аи alpha_1dв стромальной гладкой мускулатуре предстательной железы и шейке мочевого пузыря. Приблизительно 75% рецепторов alpha₁в предстательной железе являются рецепторами подтипа alpha_1а.

Тамсулозин

Тамсулозин повышает максимальную скорость тока мочи за счет снижения тонуса гладких мышц уретры и предстательной железы, что устраняет обструкцию. Препарат также снижает выраженность симптомов раздражения и обструкции, в развитии которых существенную роль играет недержание мочи и сокращение гладких мышц нижних отделов мочевыводящих путей. Такой эффект достигается при длительной терапии. Необходимость оперативного вмешательства или катетеризации значительно снижается.

Антагонисты alpha₁-адренорецепторов могут уменьшать АД путем снижения общего периферического сопротивления. При исследовании влияния тамсулозина не наблюдалось клинически значимого снижения АД.

Между введением комбинации дутастерид-тамсулозин и одновременным введением доз дутастерида и тамсулозина в капсулах отдельно была продемонстрирована биоэквивалентность.

Исследование биоэквивалентности однократных доз было проведено как натощак, так и после еды. По сравнению с состоянием натощак при применении лекарственного средства после приема пищи наблюдалось 30% снижение максимальной концентрации (C_max) тамсулозина в составе комбинации дутастерид-тамсулозин. Еда не влияла на площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) тамсулозина.

Всасывание

Дутастерид

После перорального применения однократной дозы 0,5 мг дутастерида время достижения его максимальной концентрации в сыворотке крови составляло 1 - 3 часа. Абсолютная биодоступность составила примерно 60%. Прием пищи не влиял на биодоступность дутастерида.

Тамсулозин

Тамсулозин всасывается из кишечника и почти полностью биодоступным. Как скорость, так и степень всасывания тамсулозина снижаются, если принимают его в течение 30 минут после еды. Равномерность поглощения обеспечивается приемом лекарственного средства Дутафорса в одно и то же время суток после употребления однотипной пищи. Концентрация тамсулозина в плазме крови пропорциональна дозе.

После приема однократной дозы тамсулозина после еды C_max достигается примерно через 6 часов. Равновесная концентрация достигается на 5-й день многократного введения. Средняя равновесная концентрация у пациентов приблизительно на две трети выше концентрации после однократного введения тамсулозина. Хотя это явление наблюдалось у пациентов пожилого возраста, того же результата можно ожидать и у младших пациентов.

Распределение

Дутастерид

Дутастерид имеет большой объем распределения (300-500 л) и высокую связываемость с белками плазмы крови (> 99,5%). После ежедневного введения доз концентрация дутастерида в сыворотке крови достигает 65% равновесной концентрации через 1 месяц и примерно 90% через 3 месяца.

Равновесная концентрация в сыворотке крови (C_ss), которая составляет примерно 40 нг/мл, достигается через 6 месяцев введения дозы 0,5 мг/сут. Среднее значение поступления дутастерида из сыворотки крови в семенную жидкость составляет 11,5%.

Тамсулозин

У мужчин тамсулозин связывается с белками плазмы крови примерно на 99%. Объем распределения невелик (приблизительно 0,21/кг).

Метаболизм

Дутастерид

Дутастерид активно метаболизируется in vivo.В условиях in vitro дутастерид метаболизируется цитохромом P450 3A4 и 3A5, образуя три моногидроксилированных метаболита и один дигидроксилированный метаболит.

После перорального применения дутастерида в дозе 0,5 мг/сут до достижения равновесной концентрации 1,0-15,4% (среднее значение - 5,4%) введенной дозы дутастерида выделяется в кал в неизмененном виде. Остальные выделяются в кал в виде 4 основных метаболитов, содержащих 39%, 21%, 7% и 7% каждого из веществ, связанных с лекарственным средством, и 6 второстепенных метаболитов (менее 5% каждый). В моче человека обнаружены лишь незначительные количества неизмененного дутастерида (менее 0,1% дозы).

Тамсулозин

Энантиомерная биоконверсия из гидрохлорида тамсулозина [R(-) изомер] в S(+) изомер у человека не происходит. Тамсулозин гидрохлорид активно метаболизируется ферментами цитохрома P450 в печени, и менее 10% дозы выделяется в мочу в неизмененном виде. Но фармакокинетический профиль метаболитов у человека не установлен. Результаты исследований in vitro указывают на то, что к метаболизму тамсулозина вовлекаются ферменты CYP3A4 и CYP2D6, а также незначительно участие других изоферментов CYP.

Угнетение активности ферментов, участвующих в печеночном метаболизме, может привести к усиленному действию тамсулозина. Перед выводом с мочой метаболиты гидрохлорида тамсулозина подвергаются широкому связыванию с глюкуронидом или сульфатом.

Вывод

Дутастерид

Выведение дутастерида зависит от дозы, и этот процесс следует описывать как происходящий двумя параллельными путями: один насыщается при клинически значимых концентрациях, а второй - ненасыщаемым. При низких концентрациях в сыворотке крови менее 3 нг/мл дутастерид быстро выводится как зависимым от концентрации, так и независимым от концентрации путем. При применении однократных доз 5 мг или меньших доз выявлены признаки быстрого клиренса и установлен период полувыведения, который длится от 3 до 9 дней.

При терапевтических концентрациях после повторного введения дозы 0,5 мг/сут доминирует более медленный, линейный путь выведения, а период полувыведения составляет примерно 3-5 недель.

Тамсулозин

Тамсулозин и его метаболиты выводятся преимущественно с мочой, в которой примерно 9% дозы - в виде неизмененного активного вещества.

После внутривенного или перорального применения в лекарственной форме с немедленным высвобождением период полувыведения тамсулозина, содержащийся в плазме крови, колеблется в диапазоне от 5 до 7 часов. Из-за фармакокинетики, регулируемой скоростью поглощения в случае с тамсулозином в капсулах с модифицированным высвобождением, настоящий период полувыведения тамсулозина, принятого после еды, составляет примерно 10 часов, а в равновесной концентрации у пациентов - примерно 13 часов.

Пациенты пожилого возраста

Дутастерид

Фармакокинетика дутастерида оценивалась у 36 здоровых мужчин-добровольцев от 24 до 87 лет после введения однократной дозы 5 мг. Значительной зависимости влияния дутастерида от возраста пациента не наблюдалось, но период полувыведения был короче у мужчин в возрасте до 50 лет. Статистических отличий в периоде полувыведения не было при сравнении группы 50-69-летних испытуемых с группой испытуемых в возрасте от 70 лет.

Тамсулозин

Перекрестное сравнительное исследование общего влияния тамсулозина гидрохлорида (AUC) и периода полувыведения указывает на то, что фармакокинетическое действие тамсулозина гидрохлорида может быть несколько продолжительнее у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами мужского пола. Собственный клиренс не зависит от связывания гидрохлорида тамсулозина с alpha-1-кислым гликопротеином, но снижается с возрастом пациента, в результате чего общее действие является на 40% более сильным (AUC) у пациентов в возрасте 55-75 лет по сравнению с действием у пациентов с возрастом 2 32 года.

Почечная недостаточность

Дутастерид

Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось. Но в моче человека оказывается менее 0,1% дозы дутастерида 0,5 мг в равновесной концентрации, поэтому клинически значимого повышения концентрации дутастерида в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью не следует ожидать (см. Способ применения и дозы). >

Тамсулозин

Фармакокинетика гидрохлорида тамсулозина сравнивалась у 6 пациентов с почечной недостаточностью от слабого до умеренного (30 ≤ CLcr< 70 мл/мин/1,73 м2) или от умеренного до тяжелого (10 ≤ CLcr< 30 мл/мин/l, м2) степени и у 6 исследуемых с нормальным клиренсом (CLcr< 90 мл/мин/1,73 м2). В то время как в общей концентрации гидрохлорида тамсулозина в плазме крови наблюдалось изменение в результате переменного связывания с alpha-1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) гидрохлорида тамсулозина, а также собственный клиренс оставались относительно стабильными. Поэтому пациентам с почечной недостаточностью не требуется коррекции дозы гидрохлорида тамсулозина в капсулах. Но пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности (CLcr<10 мл/мин/1,73 м2) не исследовались.

Печечная недостаточность

Дутастерид

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось (см. Противопоказания). Поскольку дутастерид выводится преимущественно путем метаболизма, ожидается, что уровень дутастерида в плазме крови этих пациентов будет повышен, а период полувыведения более длительным (см. разделы Особенности применения и Способ применения и дозы).

Тамсулозин

Фармакокинетику гидрохлорида тамсулозина сравнивали у 8 пациентов с умеренными нарушениями функции печени (классификация по Чайлду - П ю: степени A и B) и у 8 исследуемых с нормальной функцией печени. В то время как изменение в общей концентрации гидрохлорида тамсулозина в плазме крови наблюдалось в результате переменного связывания с alpha-1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида не претерпевала значительных изменений, отмечалась только умеренная (32%) изменение в несвязанного тамсулозина гидрохлорида. Поэтому пациенты с умеренными нарушениями функции печени не нуждаются в коррекции дозы гидрохлорида тамсулозина. Действие гидрохлорида тамсулозина не изучалось у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.

Безопасность и клинические исследования

Сердечная недостаточность

В 4-летнем клиническом исследовании применение дутастерида в сочетании с тамсулозином для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы у 4844 мужчин (исследование CombAT) частота возникновения сердечной недостаточности (собирательное понятие) в группе комбинированной терапии была выше (0,4/1) %), чем в любой группе монотерапии дутастеридом (4/1623, 0,2%) или тамсулозином (10/1611, 0,6%).

В отдельном 4-летнем клиническом сравнительном исследовании плацебо с химической профилактикой дутастеридом с участием 8231 человека в возрасте от 50 до 75 лет с предварительными отрицательными данными биопсии раком предстательной железы и исходным уровнем PSA между 2,5 нг/мл и 1 нг/мл у мужчин в возрасте от 50 до 60 лет или 3 нг/мл и 10,0 нг/мл у мужчин в возрасте от 60 лет (исследование REDUCE) было установлено, что частота возникновения сердечной недостаточности у пациентов, принимавших дутастерид 0,5 мг 1 раз в сутки (30/4105,0,7%), была выше по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (16/4126, 0,4%). Ретроспективный анализ этого исследования показал высокую частоту сердечной недостаточности у пациентов, принимавших дутастерид и блокатор alpha одновременно (12/1152,1,0%), по сравнению с пациентами, принимавших дутастерид без блока alpha (18/2953, 0,6 %), плацебо и alpha-блокатор (1/1399, <0,1%) или плацебо без alpha-блокатора (15/2727, 0,6%). Причинной взаимосвязи между применением дутастерида (как монотерапии или в комбинации с alpha-блокаторами) и возникновением сердечной недостаточности не было установлено (см. раздел Особенности применения).

Рак предстательной железы и низкодифференцированные опухоли

В 4-летнем исследовании, в котором изучали действие дутастерида по сравнению с плацебо, у 8231 мужчины в возрасте от 50 до 75 лет с предварительными отрицательными данными биопсии раком предстательной железы и исходным уровнем PSA между 2,5 нг/мл и 10, 0 нг/мл у мужчин в возрасте от 50 до 60 лет или 3 нг/мл и 10,0 нг/мл у мужчин в возрасте от 60 лет (исследование REDUCE) 6706 пациентам была проведена игольная биопсия простаты (обязательная по первичному протоколу), данные которой были использованы для анализа дифференцировки по шкале Глисона. В исследовании было выявлено 1517 пациентов с диагнозом рак простаты. Большинство опухолей простаты (70%), выявленных с помощью биопсии, в обеих группах лечения имели высокий уровень дифференцировки (5-6 баллов по шкале Глисона).

В группе дутастерида зарегистрирована более высокая частота (n=29, 0,9 %) низкодифференцированного рака простаты (8-10 баллов по шкале Глисона) по сравнению с группой плацебо (n=19, 0,6 %) (р=0, 15). В первые 2 года исследования количество пациентов с раком предстательной железы с показателем 8-10 баллов по шкале Глисона было одинаковым в группе дутастерида (n=17,0,5%) и в группе плацебо (n=18,0,5%). В течение 3-4 лет исследования большее количество случаев рака предстательной железы с показателем 8-10 баллов по шкале Глисона было диагностировано в группе дутастерида (n=12, 0,5 %) по сравнению с группой плацебо (n=1, < 0, 1%) (р=0,0035). Нет данных о влиянии на риск развития рака простаты у мужчин, принимавших дутастерид более 4 лет. Процент пациентов с диагнозом рака предстательной железы с показателем 8-10 баллов по шкале Глисона сохранялся постоянным в разные периоды исследования (1-2-й, 3-4-й годы) в группе дутастерида (0,5% в каждый период времени). , в то время как в группе плацебо процент пациентов с низкодифференцированным раком простаты (8-10 баллов по шкале Глисона) был ниже в 3-4 годы, чем в 1-2 годы (< 0,1%i0, 5% соответственно) (см. раздел Особенности применения). Не было никакой разницы в частоте случаев рака предстательной железы с показателем 7-10 баллов по шкале Глиссона (р=0,81).

В 4-летнем клиническом исследовании лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (Combat), депервичным протоколом не была предусмотрена обязательная биопсия и все диагнозы рака простаты были установлены на биопсии по показаниям, частота случаев рака предстательной железы с показателем 8-10 шкалой Глисона была 0,5% (n=8) в группе дутастерида, 0,7% (n=11) – в группе тамсулозина и 0,3% (n=5) – в группе комбинированной терапии.

Связь между применением дутастерида и возникновением низкодифференцированного рака предстательной железы остается неясной.

Рак грудной железы у мужчин

Два случая - контролируемые эпидемиологические исследования, из которых одно проведено в США (n=339 случаев рака грудной железы и n=6780 в группе контроля), а другое - в Великобритании (n=398 случаев рака грудной железы и n= 3930 в группе контроля) в базах данных здравоохранения, не показали никакого увеличения риска развития рака грудной железы у мужчин при применении ингибиторов 5-alpha-редуктазы. Результаты первого исследования не выявили положительной взаимосвязи с раком грудной железы (относительный риск для 1 года применения до установления диагноза рака грудной железы по сравнению с 1 года применения: 0,70: 95% ДИ 0,34, 1,45). Во втором исследовании оценен относительный риск рака грудной железы, связанный с применением ингибиторов 5-alpha-редуктазы по сравнению с таковым при отсутствии применения составил 1,08: 95% ДИ 0,62, 1,87.

Причинная взаимосвязь между случаями рака грудной железы у мужчин и длительным применением дутастерида не установлена.

Средства, применяемые при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Антагонист α1-адренорецепторов. Код ATX G04C А52.

Исследования взаимодействия комбинированного препарата с другими лекарственными средствами не проводились. Далее представлена имеющаяся информация об отдельных компонентах лекарственного средства.Дутастерид

Для ознакомления с информацией о снижении уровня простат-специфического антигена (PSA) в сыворотке крови во время лечения дутастеридом и с рекомендациями по выявлению рака предстательной железы см. См. раздел Особенности применения.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику дутастерида

Применение вместе с ингибиторами CYP3A4 и/или P-гликопротеина

Дутастерид выводится преимущественно путем метаболизма. Исследования in vitro показывают, что катализаторами метаболизма являются CYP3A4 и CYP3A5. Официальные исследования взаимодействия с активными ингибиторами CYP3A4 не проводились. Однако в исследовании популяционной фармакокинетики концентрации дутастерида в сыворотке крови были в среднем в 1,6-1,8 раза выше у небольшого количества пациентов, одновременно лечившихся верапамилом или дилтиаземом (умеренные ингибиторы CYP3A4 и ингибиторы P-глик). .

При длительном применении комбинации дутастерида с лекарственными средствами, которые являются сильнодействующими ингибиторами фермента CYP3A4 (например, ритонавир, индинавир, нефазодон, итраконазол, кетоконазол, которые вводили перорально), концентрация дутастерида в сыворотке крови может повышаться. Дальнейшее ингибирование 5-alpha-редуктазы при усиленном действии дутастерида маловероятно. Но возможно уменьшение частоты введения доз дутастерида при развитии побочных эффектов. В случае угнетения активности фермента длительный период полувыведения может стать еще дольше и сопутствующая терапия может в таком случае длиться более 6 месяцев до того, как будет достигнута новая равновесная концентрация.

Применение 12 г холестирамина через 1 ч после применения однократной дозы 5 мг дутастерида не влияло на фармакокинетику дутастерида.

Влияние дутастерида на фармакокинетику других лекарственных средств

В небольшом исследовании (n=24) продолжительностью в две недели с участием здоровых мужчин-добровольцев дутастерид (0,5 мг/сут) не влиял на фармакокинетику тамсулозина или теразозина. В этом исследовании также не были выявлены признаки фармакодинамического взаимодействия.

Дутастерид не влияет на фармакокинетику варфарина или дигоксина. Это указывает на то, что дутастерид не ингибирует/не индуцирует активность фермента CYP2C9 или Р-гликопротеина-переносчика. Данные исследований взаимодействия in vitro указывают на то, что дутастерид не ингибирует ферменты CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2CI9 или CYP3A4.

Тамсулозин

Одновременное применение гидрохлорида тамсулозина с лекарственными средствами, которые могут снижать артериальное давление, в том числе вместе с обезболивающими лекарственными средствами, ингибиторами 5-фосфодиэстеразы и другими alpha-1-адреноблокаторами может теоретически приводить к усиленной гипотензивной. Поэтому Дутафорс не следует применять в сочетании с другими alpha-l-адреноблокаторами.

Одновременное применение гидрохлорида тамсулозина и кетоконазола (сильного ингибитора CYP3A4) увеличивает С_maxи AUC гидрохлорида тамсулозина в 2,2 и 2,8 раза соответственно.

Совместное применение гидрохлорида тамсулозина и пароксетина (сильного ингибитора CYP2D6) увеличивает С_maxи AUC гидрохлорида тамсулозина в 1,3 и 1,6 раза соответственно. Аналогичное увеличение ожидается у пациентов со слабым метаболизмом CYP2D6 по сравнению с интенсивным метаболизмом при совместном применении с сильными ингибиторами CYP3A4.

Эффект совместного применения обоих ингибиторов CYP3A4 и ингибиторов CYP2D6 с тамсулозином клинически не исследовался, однако потенциально может существенно увеличиваться концентрация тамсулозина (см. Особенности применения).

Одновременное применение гидрохлорида тамсулозина (0,4 мг) и циметидина (400 мг каждые 6 часов в течение 6 дней) приводило к снижению клиренса (26%) и увеличению AUC(44%) гидрохлорида тамсулозина. Лекарственное средство Дутафорс следует с осторожностью применять в сочетании с циметидином.

Источное исследование взаимодействия тамсулозина гидрохлорида и варфарина не проводилось. Результаты ограниченных исследований in vitro и in vivo являются недостаточными. С осторожностью следует проводить одновременное лечение варфарином и гидрохлоридом тамсулозина.

Никакого взаимодействия не наблюдалось, когда тамсулозин гидрохлорид вводили одновременно с атенололом или эналаприлом, или нифедипином, или теофиллином. Одновременное применение фуросемида приводит к снижению уровня тамсулозина в сыворотке крови, но поскольку эти уровни остаются в пределах нормального диапазона, коррекция дозы не требуется.

В условиях in vitroни диазепам, ни пропранолол, ни трихлорметиазид, ни хлормадинон, ни амитриптилин, ни диклофенак, ни глибенкламид, ни симвастатин не изменяют свободную фракцию тамсулозина в плазме крови. Тамсулозин также не изменяет свободные фракции диазепама, пропранола, трихлорметиазида и хлормадинона.

Никакого взаимодействия на уровне печеночного метаболизма не наблюдалось во время исследованийin vitroс микросомальными фракциями печени (показательна система связанных с цитохромом Р450 ферментов, метаболизирующих лекарственные средства) с применением амитриптилина, сальбутамила и гальбутамола . Однако диклофенак может повышать скорость выведения тамсулозина.

действующие вещества:дутастерид, гидрохлорид тамсулозина;

1 капсула содержит дутастерида 0,5 мг и гидрохлорида тамсулозина 0,4 мг;

вспомогательные вещества:

оболочка твердой капсулы:гипромелоза, каррагинан (Е 407), калия хлорид, титана диоксид(Е 171), желтый солнечный закат (E 110), железа оксид красный (Е 172);

дутастерид, капсулы, которые 0,5 мг:глицерол монокаприлокапрат тип I, бутилгидрокситолуол (Е 321), желатин, глицерин, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), триглицериды средней цепи, лецитин (Е 322);

тамсулозина гидрохлорид, пеллеты 0,4 мг:целлюлоза микрокристаллическая, стеарат магния, метакриловая кислота - этил акрилат сополимер (1:1) дисперсия 30 %, метакриловая кислота - этил акрилат сополимер (1:1 ), натрия гидроксид, триацетин, тальк, титана диоксид (Е 171).

Исследования по изучению влияния лекарственного средства Дутафорса на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводились. Однако пациентам следует проинформировать о возможном возникновении симптомов, связанных с ортостатической артериальной гипотензией, в частности о головокружении, при применении Дутафорса.

Дутафорс противопоказан для лечения женщин. Исследования по изучению влияния лекарственного средства на беременность, лактацию и фертильность не проводились. Далее предоставляется информация о применении каждого компонента в отдельности.

Фертильность

Дутастерид влияет на характеристики эякулята (уменьшение количества сперматозоидов, объема эякулята и подвижности сперматозоидов). Не исключен риск снижения мужской фертильности.

Оценка влияния гидрохлорида тамсулозина на количество или функцию сперматозоидов не проводилась.

Беременность

Как и другие ингибиторы 5-alpha-редуктазы, дутастерид препятствует превращению тестостерона в дигидротестостерон, что может тормозить развитие наружных половых органов у плода мужского пола. Незначительное количество дутастерида было обнаружено в эякуляте при проведении исследования. Неизвестно, влияет ли дутастерид, попавший в организм женщины с семьями лечащегося Дутафорсом мужчины, на плод мужского пола.

Как и в случае применения других ингибиторов 5-alpha-редуктазы, рекомендуется пользоваться презервативом во время полового акта, если женщина беременна, а мужчина применяет лекарственное средство Дутафорс, с целью предотвращения попадания семьи в организм женщины.

Нет доказательств того, что введение гидрохлорида тамсулозина беременным самкам крыс и кроликов в дозах, превышающих терапевтические, негативно влияет на плод.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникают ли дутастерид и тамсулозин в грудное молоко женщины.

Применение противопоказано детям до 18 лет.

Лечение умеренных и тяжелых симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Уменьшение риска возникновения острой задержки мочи и необходимости хирургического вмешательства у пациентов с умеренными и тяжелыми симптомами доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Дутафорс не применяют для лечения женщин и детей (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

Дутафорс противопоказан больным с повышенной чувствительностью к дутастериду, другим ингибиторам 5a-редуктазы, тамсулозину (включая тамсулозининдуцированный ангионевротический отек), другим компонентам препарата или сое и арахису.

Дутафорс противопоказан больным, имеющим в анамнезе ортостатическую артериальную гипотензию.

Дутафорс противопоказан больным с тяжелой печеночной недостаточностью.

Взрослые (включая больных пожилого возраста)

Рекомендуемая доза Дутафорса - 1 капсула (0,5 мг/0,4 мг) в сутки. Препарат принимают перорально через 30 минут после еды в одно и то же время. Капсулу следует глотать целиком, не открывать и не разжевывать, поскольку при контакте с содержимым капсулы возможно раздражение слизистой рта и глотки.

Дутафорс можно применять для замещения комбинированной терапии дутастеридом и гидрохлоридом тамсулозина с целью облегчения лечения.

Замена Дутафорсом дутастерида или тамсулозина гидрохлорида при монотерапии возможна, если это клинически обосновано.

Почечная недостаточность

Фармакокинетика препарата у больных с почечной недостаточностью не изучалась. Изменять дозу препарата для лечения таких больных не нужно (см. разделы Фармакокинетика и Особенности применения).

Печечная недостаточность

Фармакокинетика у больных с печеночной недостаточностью не изучалась, поэтому препарат следует с осторожностью применять при легкой и умеренной печеночной недостаточности (см. разделы Фармакокинетика и Особенности применения). Больным с тяжелой печеночной недостаточностью препарат противопоказан (см. Противопоказания).

Особенности использования

Комбинированную терапию назначают после тщательного анализа соотношения польза/риск в связи с потенциальным увеличением риска побочных реакций (включая сердечную недостаточность) и изучение вариантов альтернативного лечения, включая монотерапию.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

По данным двух 4-летних клинических исследований, частота возникновения сердечной недостаточности (комбинированный срок для всех сообщений, главным образом сердечной недостаточности и застойной сердечной недостаточности) была выше у лиц, лечившихся комбинацией дутастерида с alpha-блокатором, главным образом тамсулозином, по сравнению с лицами, не лечившимися такой комбинацией. Частота сердечной недостаточности была низкой (≤ 1%) и вариабельной в этих исследованиях. Диспропорции в частоте возникновения сердечно-сосудистых побочных явлений отсутствуют ни в одном из исследований. Причинной взаимосвязи между применением дутастерида (отдельно или в комбинации с alpha-блокаторами) и возникновением сердечной недостаточности установлено не было (см. раздел Фармакологические свойства).

Проведен метаанализ 12 рандомизированных, плацебо- или сравнительных контролируемых клинических исследований (n=18802), в котором оценивали риск развития побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы при применении дутастерида (по сравнению с контрольной группой). Не было установлено устойчивого статистически значимого увеличения риска сердечной недостаточности (RR 1,05; 95 % ДИ 0,71, 1,57), острого инфаркта миокарда (RR 1,00; 95 % ДИ 0,77, 1,30) или инсульта ( (RR 1,20; 95% ДИ 0,88, 1,64).

Рак предстательной железы и опухоли высокой степени градации по Глисону (низко-дифференцированные)

В процессе 4-летнего клинического исследования с участием > 8000 мужчин в возрасте от 50 до 75 лет с предварительной отрицательной биопсией раком предстательной железы и фоновым уровнем PSA между 2,5 нг/мл и 10,0 нг/мл (исследование REDUCE ) у 1517 мужчин был диагностирован рак предстательной железы. Отмечалась более высокая частота возникновения рака предстательной железы с дифференцировкой 8-10 баллов по шкале Глисона в группе дутастерида (n=29, 0,9%) по сравнению с группой плацебо (n=19, 0,6%). Причинной взаимосвязи между применением дутастерида и возникновением низкодифференцированного рака предстательной железы установлено не было. Клиническая значимость цифрового дисбаланса не установлена.

Мужчины, применяющие Дутафорс, должны регулярно проходить обследование по определению риска развития рака предстательной железы, включая тест на простат-специфический антиген.

В дополнительном последовательном 2-летнем наблюдении оригинальных пациентов при применении дутастерида с целью химической профилактики (исследование REDUCE) была установлена низкая частота новых случаев рака предстательной железы (группа дутастерида [n=14, 1,2 %]) и группа плацебо [n =7, 0,7 %]) с отсутствием новых идентифицированных случаев рака предстательной железы с дифференцировкой 8-10 баллов по шкале Глисона.

Долговременное последовательное (до 18 лет) наблюдение пациентов по клиническому исследованию с применением другого ингибитора 5-alpha-редуктазы (финастерида) с целью химической профилактики не показало статистически значимой разницы между группами финастерида и плацебо в показателях общей выживаемости (HR1, HR1 95% ДИ 0,97-1,08) или выживаемость после диагностирования рака предстательной железы (HR1,01, 95% ДИ 0,85-1,20).

Влияние на простат-специфический антиген (PSA)

Концентрация простат-специфического антигена предстательной железы (PSA) является важным компонентом скринингового процесса для выявления рака предстательной железы. Дутастерид способен снижать уровень сывороточного простат-специфического антигена у больных примерно на 50% через 6 месяцев лечения.

Пациенты, принимающие Дутафорс, должны иметь новый исходный уровень PSA, установленный через 6 месяцев после лечения этим препаратом. В дальнейшем этот уровень рекомендуется регулярно проверять. Любое подтвержденное увеличение уровня PSA от самого низкого уровня во время применения лекарственного средства Дутафорс может свидетельствовать о наличии рака предстательной железы или несоблюдении режима лечения Дутафорсом и требует тщательного изучения, даже если показатели PSA находятся в пределах нормы у мужчин, не лечившихся ингибиторами. альфа-редуктазы. При интерпретации показателей PSA у больных, леченных Дутафорсом, следует учитывать предыдущие показатели PSA для сравнения.

Применение лекарственного средства Дутафорс не влияет на использование уровня простат-специфического антигена для диагностики рака предстательной железы после установления его нового исходного уровня.

Общий уровень сывороточного простат-специфического антигена возвращается к исходному уровню в течение 6 месяцев после прекращения лечения.

Соотношение свободного простат-специфического антигена и общего его уровня остается устойчивым даже при применении лекарственного средства Дутафорс. Если для определения рака предстательной железы врач решит использовать процентный показатель свободного простат-специфического антигена у больного, применяющего лекарственное средство Дутафорс, никакой корректировки показателя свободного простат-специфического антигена проводить не нужно.

Перед началом курса лечения Дутафорсом и периодически во время лечения пациентам с доброкачественной гиперплазией предстательной железы следует проводить пальцевое ректальное обследование, а также использовать другие методы выявления рака предстательной железы.

Почечная недостаточность

Лечение больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 10 мл/мин) следует проводить с осторожностью, поскольку фармакокинетика дутастерида у таких больных не изучалась.

Артериальная гипотензия

Подобно другим alpha-1-адреноблокаторам, ортостатическая гипотензия может возникнуть у пациентов, лечившихся тамсулозином, и в редких случаях может привести к синкопе.

При первых признаках ортостатической гипотензии (головокружение, слабость) пациентов, начавших лечение Дутафорсом, следует перевести в положение сидя или лежа, пока симптомы не пройдут.

Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении alpha-адреноблокаторов, включая тамсулозин, и ингибиторов 5-фосфодиэстеразы. alpha-адреноблокаторы и ингибиторы 5-фосфодиэстеразы являются вазодилататорами и могут снижать АД. Совместное применение этих двух классов лекарственных средств может вызвать симптоматическую артериальную гипотензию (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Интраоперационный синдром атонической радужки

В ходе операции по поводу катаракты и глаукомы у некоторых пациентов, ранее получавших тамсулозин, был отмечен интраоперационный синдром атонической радужки (ИСАР, вариант синдрома узкого зрачка). Интраоперационный синдром атонической радужки может привести к увеличению риска глазных осложнений во время операции или после операции. Поэтому применение лекарственного средства Дутафорс не рекомендуется пациентам, которым запланирована операция по поводу катаракты.

При предоперационном обследовании хирург-офтальмолог и его бригада должны выяснить, назначали ли пациенту раньше или теперь Дутафорс. Это позволит предположить возможное появление интраоперационного синдрома атонической радужки во время операции.

Получены единичные сообщения о положительном эффекте отмены тамсулозина за 1-2 недели до операции по поводу катаракты и глаукомы, однако преимущества и сроки прекращения лечения до операции по поводу катаракты и глаукомы не установлены.

Негерметичные капсулы

Дутастерид абсорбируется через кожу, поэтому женщины и дети должны избегать контакта с негерметичными капсулами. Если жидкость попала на кожу, ее следует немедленно смыть водой с мылом.

Ингибиторы СYP3A4 и CYP2D6

Совместное применение гидрохлорида тамсулозина с сильными ингибиторами СYP3A4 (например, с кетоконазолом) или - в меньшей степени - с сильными ингибиторами CYP2D6 (например, с пароксетином) может увеличивать концентрацию тамсулозина (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами) ). Поэтому не рекомендуется применять тамсулозин пациентам, которые лечатся сильными ингибиторами CYP3A4, и рекомендуется с осторожностью применять тамсулозин пациентам, лечащимся умеренными ингибиторами СYP3A4 (например, эритромицином), сильными или умеренными ингибиторами CYP2D6, комбинацией болизмом CYP2D6 .

Печечная недостаточность

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетикудутастерида не изучалось. Из-за активного метаболизма дутастерида и 3-5-недельный период его полувыведения лечение дутастеридом больных с легкой или умеренной печеночной недостаточностью следует проводить с осторожностью (см. разделы Фармакологические свойства, Противопоказания и Способ применения и дозы).

Вспомогательные вещества

Врачебное средство содержит краситель желтый "солнечный закат"(E 110), что может вызвать аллергические реакции.

Данное лекарственное средство содержит лецитин, полученный из соевого масла. В случае установления аллергии на арахис или сою не применять данное лекарственное средство (см. Противопоказания).

Рак грудной железы у мужчин

Сообщалось о редких случаях рака грудной железы у мужчин во время клинических исследований и в постмаркетинговый период. При этом эпидемиологические исследования указывают на отсутствие повышения риска развития рака грудной железы у мужчин при применении ингибиторов 5-alpha-редуктазы. Врачи должны предупредить своих пациентов о необходимости немедленно сообщать о любых изменениях в ткани грудной железы, например о выделении из соска или припухлости.

Информация о побочных реакциях каждого компонента отдельно (дутастерид и тамсулозин) также приведена ниже. Не обо всех побочных реакциях, отмечавшихся при применении каждого компонента отдельно, сообщали при применении комбинации дутастерид+тамсулозин, поэтому информация о побочных реакциях при применении отдельных компонентов Дутафорса также включена в данную инструкцию.

По данным 4-летнего исследования CombAT, процент побочных реакций, определенных исследователями в течение первого, второго, третьего и четвертого лет лечения, изменялся: соответственно 22%, 6%, 4% и 2% при комбинированной терапии дутастерид + тамсулозин; 15%, 6%, 3% и 2% при монотерапии дутастеридом; 13%, 5%, 2% и 2% при монотерапии тамсулозином. Высший процент побочных реакций в группе, получавшей комбинированную терапию, в течение первого года лечения обусловлен более высокими показателями репродуктивных нарушений, а именно: нарушения эякуляции, которые наблюдались в группе.

Побочные реакции, возникающие с частотой ≥ 1% в течение первого года применения, по данным исследовательских анализов CombAT, REDUCE, а также клинических исследований монотерапии компонентами Дутафорса, приведены в таблице.

Информация о побочных реакциях тамсулозина базируется на данных, доступных на соответствующих медицинских ресурсах. Частота их возникновения может возрастать при одновременном применении дутастерида и тамсулозина.

Частота возникновения побочных реакций, выявленных в клинических исследованиях: часто (≥1/100̶ <1/10), нечасто(≥1/1000̶<1/100), редко (≥1/10000̶<1/1000), очень редко (<1/10000). Побочные реакции, классифицированные по классам систем органов, представлены в порядке снижения их степени тяжести.

Класс системы органов	Побочные реакции	Дутастерид + тамсулозина	Дутастерид	Тамсулозинc
Со стороны нервной системы	обморок	-	-	редко
головокружение	часто	-	часто
головная боль	-	-	нечасто
Со стороны сердца	сердечная недостаточность (собирательное понятие1)	нечасто	нечастоd	-
усиленное сердцебиение	-	-	нечасто
Со стороны сосудистой системы	постуральная гипотензия	-	-	нечасто
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	ринит	-	-	нечасто
Со стороны желудочно-кишечного тракта	запор	-	-	нечасто
диарея	-	-	нечасто
тошнота	-	-	нечасто
рвота	-	-	нечасто
Со стороны кожи и подкожных тканей	ангионевротический отек	-	-	редко
синдром Стивенса – Джонсона	-	-	очень редко
кропил янка	-	-	нечасто
сыпь	-	-	нечасто
зуд	-	-	нечасто
Со стороны репродуктивной системы и грудных желез	приапизм	-	-	очень редко
импотенция3	часто	частоb	-
нарушение3(снижение) либидо	часто	частоb	-
нарушения3^эякуляции	часто	частоb	часто
заболевания грудных желез2	часто	частоb	-
Общие расстройства	астения	-	-	нечасто

^aДутастерид + тамсулозин: в исследовании CombAT частота этих побочных реакций снижается с каждым следующим годом с 1-го до 4-го.

^bИз исследований монотерапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы дутастеридом.

^сИз основной информации по безопасности тамсулозина для стран ЕС.

^dИсследование REDUCE.

¹Сборное понятие "сердечная недостаточность" включает застойную сердечную недостаточность, сердечную недостаточность, недостаточность левого желудочка, острую сердечную недостаточность, кардиогенный шок, острую недостаточность левого желудочка, правую желудочку, острую недостаточность недостаточность желудочка, кардиопульмональная недостаточность, застойная кардиопатия.

²Включая гиперестезию и увеличение грудных желез.

³побочные реакции, связанные с нарушением сексуальной функции, ассоциируются с лечением дутастеридом (включая монотерапию и комбинацию с тамсулозином). Эти побочные реакции могут продолжаться после прекращения лечения. Влияние дутастерида на их продолжительность неизвестно.

^{^}Включая уменьшение его спермы.

Данные постмаркетинговых исследований

В постмаркетинговом наблюдении побочные реакции фиксировались из спонтанных сообщений, поэтому точная частота таких реакций неизвестна.

Монотерапия дутастеридом

Со стороны иммунной системы

Частота неизвестна: аллергические реакции, включая сыпь, зуд, крапив янку, локализованный отек и ангионевротический отек.

Со стороны психики

Частота неизвестна: депрессия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Редко: алопеция (главным образом, потеря волос на теле), гипертрихоз.

Со стороны репродуктивной системы и грудных желез

Частота неизвестна: тестикулярная боль и отек.

Монотерапия тамсулозином

По данным постмаркетингового наблюдения во время операции по поводу катаракты и глаукомы у некоторых пациентов, ранее получавших alpha-1-адреноблокаторы, включая тамсулозин, был отмечен интраоперационный синдром атонической радужки (ИСАР, вариант синдрома узкого зрачка) (см. раздел Особенности применения).

Во время послерегистрационного применения были дополнительные сообщения о случаях фибрилляции предсердий, аритмии, тахикардии, диспноэ, носовых кровотечений, нарушений зрения, в т. ч. в виде снижения его остроты, мультиформной эритемы, эксфолиативного дерматита и сухости слизистой ротовой полости ассоциированы с применением тамсулозина.

Другие данные

В ходе клинического исследования (исследования REDUCE) у мужчин, лечившихся дутастеридом, отмечалась более высокая частота возникновения рака предстательной железы (по шкале Глисона - 8-10) по сравнению с группой плацебо (см. разделы Фармакологические свойства и Особенности применения). Причинной связи между применением дутастерида и возникновением рака предстательной железы высокой градации по Глисону установлено не было.

По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений были сообщения о случаях рака грудной железы у мужчин (см. раздел Особенности применения).

Данных о случаях передозировки Дутафорсом нет. Далее предоставляется информация о применении каждого компонента в отдельности.

Дутастерид

По данным клинических исследований, у добровольцев разовые дозы дутастерида до 40 мг в сутки (в 80 раз выше терапевтических) в течение 7 дней не вызывали обеспокоенности безопасности их применения. Во время клинических исследований применяли дозы дутастерида по 5 мг/сут в течение 6 месяцев без появления дополнительных побочных реакций по сравнению с применением дутастерида в дозе 0,5 мг/сут.

Специфического антидота нет, поэтому в случае возможной передозировки проводят симптоматическую и поддерживающую терапию.

Тамсулозин

Поступали сообщения о острой передозировке тамсулозина гидрохлоридом в дозе 5 мг, в результате которого наблюдалась острая артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление 70 мм/Hg), рвота и диарея, которые лечили инфузией жидкости, после чего пациент почувствовал облегчение в тот же день. При острой артериальной гипотензии, возникающей после передозировки тамсулозина гидрохлоридом, следует обеспечить поддержку деятельности сердечно-сосудистой системы. Пациенту в таком состоянии следует принять горизонтальное положение, чтобы восстановить АД и нормализовать частоту сердечных сокращений. Если это не поможет, необходимо назначить плазмозаменители, а в случае необходимости – сосудосуживающие средства. Следует следить за функцией почек и проводить общеподдерживающую терапию. Диализ может оказаться неэффективным, поскольку гидрохлорид тамсулозина почти полностью связывается с белками плазмы крови.

При передозировке, чтобы предотвратить абсорбцию, у пациента необходимо вызвать рвоту. Если приняты большие дозы препарата, необходимо провести промывание желудка, дать активированный уголь и слабительный, например сульфат натрия.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.