Доцетактин 20 мг/мл 4 мл №1 концентрат для приготовления раствора для инфузий

По 1 мл или 4 мл или 7 мл раствора в стеклянных флаконах. Флаконы закрыты резиновыми пробками и обжаты алюминиевыми колпачками с полипропиленовыми дисками.

По 1 флакону в картонной коробке.

Концентрат для раствора для инфузий.

Доцетаксел – противоопухолевый цитостатический препарат из группы таксанов. Активное вещество доцетаксел – это продукт химического полусинтеза из природного сырья (биомасса из игл европейского тиса). Препарат способствует накоплению тубулина в микротрубочках клеток и препятствует распаду этих микротрубочек, что приводит к блокированию митоза и межфазовых процессов в клетках опухоли. Доцетаксел длительное время задерживается в клетках, где его концентрация достигает высоких значений, кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых клеток, продуцируемых в чрезмерном количестве р-гликопротеина, кодируемого геном множественной резистентности. Из исследований  in vivo известно, что действие доцетаксела не зависит от режима применения и проявляется в экспериментах широким спектром видов противоопухолевой активности в отношении распространенных опухолей – как экспериментальных опухолей мышей, так и человеческих опухолей.

Фармакокинетика доцетаксела изучалась у больных раком после применения 20-115 мг/м2 препарата. Кинетический профиль доцетаксела дозозависим и соответствует трехкамерной фармакокинетической модели с периодом полувыведения для a-, b- и g-фаз 4 мин, 36 мин и 11,1 часа соответственно. Поздняя фаза частично обусловлена ​​относительно медленным процессом выведения доцетаксела. После введения 100 мг/м2 путем одночасовой инфузии максимальная концентрация препарата в плазме крови составляла в среднем 3,7 мкг/мл, а площадь под фармакокинетической кривой (AUC – area under curve) – 4,6 мкг/мл/ч. Общий клиренс и объем распределения в состоянии равновесия равнялись 21 л/ч/м2 и 113 л соответственно. Вариабельность общего клиренса у разных индивидуумов составляет примерно 50%. Доцетаксел более чем на 95% связывается с белками плазмы.

У трех больных раком проводилось исследование с 14С-доцетакселом. В течение 7 дней доцетаксел после окисления тертбутиловой эфирной группы с участием цитохрома Р450 выводился с мочой и калом. Экскреция с мочой и калом составила соответственно 6% и 75% радиоактивной дозы. Приблизительно 80% выводимого с калом радиоактивного препарата обнаружено в течение 48 часов в виде основного неактивного метаболита.

Фармакокинетика доцетаксела не зависит от пола и возраста пациентов. У пациентов с признаками нарушения функции печени (активность АЛТ и АСТ превышала нормальные показатели более чем в 1,5 раза, а активность щелочной фосфатазы была в 2,5 раза выше нормы) общий клиренс доцетаксела был уменьшен на 27% по сравнению со среднестатистическим показателем. Клиренс доцетаксела не изменялся у больных с легкой или умеренной задержкой жидкости. Данных по клиренсу препарата у больных с выраженной задержкой жидкости нет.

Комбинированная терапия

Доксорубицин

При применении в комбинированной терапии доцетаксел не влиял на клиренс доксорубицина и уровень доксорубицина (и его метаболитов) в плазме крови. Сопутствующее назначение доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не влияло на фармакокинетику этих лекарственных средств.

Капецитабин

Клиническое исследование I фазы, в котором оценивалось влияние капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и наоборот, не выявило ни влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела (Сmах и АUС), ни влияния доцетаксела на фармакокинетику соответствующего метаболита. -фторуридина).

Цисплатин

Клиренс доцетаксела, применявшийся в комбинации с цисплатином, был сходен с тем, что наблюдался при монотерапии доцетакселом. Фармакокинетический профиль цисплатина, введенного сразу после инфузии доцетаксела, похож на то, что наблюдался при монотерапии цисплатином.

Цисплатин и 5-фторурацил

Комбинированное применение доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила у 12 пациентов с солидными опухолями не изменяло фармакокинетику ни одного из этих лекарственных препаратов.

Преднизон и дексаметазон

Влияние преднизона на фармакокинетику доцетаксела после стандартной премедикации дексаметазоном изучалось у 42 пациентов.

Преднизон

Влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела не наблюдалось.

Антинеопластические средства. Таксаны. Код ATX L01C D02.

Исследования  in vitro  продемонстрировали, что метаболизм доцетаксела может изменяться при одновременном применении препаратов, вызывающих индукцию цитохрома P450 3A, ингибируют его или метаболизируются под его действием (а, следовательно, могут обусловливать его конкурентное ингибирование), таких как циклоспорин, терфенадин и тролеандомицин. В этой связи следует с осторожностью прибегать к одновременному приему этих препаратов с учетом риска клинически значимого взаимодействия.

Доцетаксел в значительной степени связывается с белками плазмы крови (95%). Хотя возможные взаимодействия этого препарата при его одновременном приеме с другими лекарственными средствами формально не исследовались  in vivo, по данным исследований  in vitro  препараты, также имеющие высокий уровень связывания с белками плазмы (такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и вальпроат натрия), не ухудшали связывание доцетаксела с белками плазмы. Кроме того, не ухудшает связывание доцетаксела с белками плазмы и дексаметазоном. Доцетаксел не оказывает влияния на связывание с белками плазмы дигитоксина.

Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при одновременном назначении этих препаратов. Существуют ограниченные данные, полученные по результатам одного неконтролируемого исследования, позволяющие предположить наличие взаимодействия между доцетакселом и карбоплатином. В случае применения комбинации этих препаратов клиренс карбоплатина почти на 50% превышал уровни этого показателя, определенные на фоне монотерапии карбоплатином в ранее проведенных исследованиях.

Сообщалось о клинических случаях, которые согласовывались с повышением токсичности доцетаксела вследствие угнетения метаболизма при его применении в сочетании с ингибиторами CYP3A4. Если одновременного применения доцетаксела с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) нельзя избежать. На основе экстраполяции данных, полученных в ходе фармакокинетического исследования с кетоконазолом с участием 7 пациентов, рекомендуется взвесить целесообразность снижения дозы доцетаксела на 50%, если пациенты требуют одновременного применения мощного ингибитора CYP3A4, например азольных противогрибковых препаратов,

Спирт, содержащийся в Доцетактине, может изменять клинические эффекты других лекарственных средств.

действующее вещество:  доцетаксел;

1 мл концентрата содержит 20 мг доцетаксела;

другие составляющие:  повидон, полисорбат 80, кислота лимонная безводная, этанол абсолютный.

Нет данных о влиянии доцетаксела на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами. Доцетаксел содержит 400 мг этанола в 1 мл концентрата. В высоких дозах (7,5 мл концентрата (150 мг доцетаксела) содержит 3 г этанола), количество алкоголя может снизить способность управлять автомобилем или другими механизмами.

Данных о применении доцетаксела беременным женщинам нет. В экспериментах на животных доцетаксел оказывал эмбриотоксическое и фетотоксическое влияние; кроме того, у крыс применение препарата привело к снижению фертильности. Как и другие цитотоксические лекарственные средства, доцетаксел при применении беременным женщинам может оказать вредное влияние на плод. В этой связи доцетаксел нельзя назначать во время беременности, за исключением случаев, когда для этого существует неотложная потребность. Женщинам репродуктивного возраста, принимающим доцетаксел, следует рекомендовать избегать беременности и немедленно сообщить врачу в случае наступления беременности.

В течение всего периода лечения следует использовать эффективные методы контрацепции.

В ходе доклинических исследований доцетаксел оказывал генотоксическое действие и мог влиять на фертильность опытных животных-самцов. Таким образом, мужчинам, принимающим доцетаксел, рекомендуется применять надлежащие средства контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после его прекращения. Им следует обратиться за консультацией по консервации спермы перед началом лечения.

Доцетаксел является липофильной субстанцией, но неизвестно, проникает ли он в грудное молоко. Следовательно, учитывая риск развития побочных эффектов у грудных детей, находящихся на вскармливании грудным молоком, в течение курса лечения доцетакселом следует прекратить кормление ребенка грудью.

Результаты исследований эффективности и безопасности применения доцетаксела для лечения детей не получены.

Рак молочной железы

Доцетактин в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом предназначен для адъювантной терапии больных:

• операбельным раком молочной железы с поражением лимфоузлов;
• операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов.

Больным с операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов адъювантную терапию следует проводить, если пациенты подлежат химиотерапии в соответствии с принятыми международными критериями для первичной терапии ранних стадий рака молочной железы.

Доцетактин в комбинации с доксорубицином предназначен для лечения больных с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших цитотоксическую терапию по поводу этого заболевания.

Доцетактин в качестве монотерапии предназначен для лечения больных с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии, включавшей антрациклин или алкилирующий препарат.

Доцетактин в комбинации с трастузумабом предназначен для лечения больных с метастатическим раком молочной железы с повышенной экспрессией НЕR-2 опухолевыми клетками, ранее не получавшими химиотерапию по поводу метастазов.

Доцетактин в комбинации с капецитабином предназначен для лечения больных с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы после неэффективной терапии, включавшей антрациклин.

Немелкоклеточный рак легких

Доцетактин предназначен для лечения больных с местнопрогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких после неэффективной химиотерапии.

Доцетактин в комбинации с цисплатином предназначен для лечения больных с неоперабельным, местнопрогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких, если предварительная химиотерапия по поводу этого состояния не проводилась.

Рак предстательной железы

Доцетактин в комбинации с преднизоном или преднизолоном предназначен для лечения больных с гормонорефрактерным метастатическим раком предстательной железы.

Аденокарцинома желудка

Доцетактин в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для лечения больных с метастатической аденокарциномой желудка, в том числе аденокарциномой гастро-эзофагеального отдела, предварительно не получавших химиотерапию по поводу метастазов.

Рак головы и шеи

Доцетактин в сочетании с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для индукционной терапии больных с местнопрогрессирующей сквамозноклеточной карциномой головы и шеи.

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу. Исходный уровень нейтрофилов <1500 клеток/мм3. Тяжелые нарушения функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Следует учитывать также противопоказания к применению других лекарственных средств, которые назначают в комбинации с Доцетактином.

Применение доцетаксела должно ограничиваться отделениями, специализирующимися на цитотоксической химиотерапии, и проводить исключительно под наблюдением врача с опытом применения противораковой химиотерапии.

Рекомендуемые дозы

При лечении рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака желудка и рака головы и шеи можно применять (если не противопоказано) премедикацию кортикостероидами для перорального применения, такими как дексаметазон в дозе 16 мг/сут (например, 8 мг дважды в день) в течение 3 дней; первую дозу вводят за 1 день до первого введения доцетаксела (см. раздел «Особенности применения»). Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности доцетаксела можно профилактически использовать гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ).

При лечении рака предстательной железы, учитывая сопутствующее применение преднизона или преднизолона, рекомендованный режим премедикации – пероральное применение дексаметазона в дозе 8 мг за 12 ч, 3 ч и 1 ч до внутривенной инфузии доцетаксела (см. раздел «Особенности применения»).

Доцетаксел вводится инфузионно в течение одного часа каждые 3 недели.

Рак молочной железы

Для адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением лимфатических узлов и без него рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м2, которая вводится через 1 ч после применения доксорубицина (50 мг/м2) и циклофосфамида (500 мг/м2) каждые , всего 6 циклов (см. также подраздел «Коррекция дозы во время лечения»).

Для лечения пациенток с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы рекомендуемая доза доцетаксела в качестве монотерапии составляет 100 мг/м2. В качестве терапии первой линии доцетаксел 75 мг/м2 применяют в комбинации с доксорубицином (50 мг/м2).

В комбинации с трастузумабом (вводимой еженедельно) доцетаксел применяют в рекомендуемой дозе 100 мг/м2 каждые 3 недели. В опорном клиническом исследовании доцетаксела первая инфузия проводилась на следующий день после введения первой дозы трастузумаба. В дальнейшем дозы доцетаксела назначались немедленно после завершения инфузий трастузумаба, если только введенный трастузумаб хорошо переносился больным. Особенности дозировки и способа назначения трастузумаба изложены в инструкции по медицинскому применению трастузумаба.

В комбинации с капецитабином доцетаксел применяют в рекомендуемой дозе 75 мг/м2 каждые 3 недели; капецитабин при этом вводят в дозе 1250 мг/м2 дважды в день (не позднее чем через 30 мин после еды) в течение 2 недель с последующим 1-недельным перерывом. Особенности расчета дозы капецитабина в соответствии с площадью поверхности тела изложены в инструкции для медицинского применения капецитабина.

Немелкоклеточный рак легких

При лечении пациентов с немелкоклеточным раком легких, ранее не получавших химиотерапию, рекомендуется применять доцетаксел в дозе 75 мг/м2, сразу после чего вводят цисплатин 75 мг/м2 в течение 30–60 мин. Пациентам, у которых ранее химиотерапия препаратами на основе платины была неуспешной, рекомендована монотерапия доцетакселом в дозе 75 мг/м2.

Рак предстательной железы

Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м2. При этом непрерывным курсом назначают преднизон или преднизолон 5 мг дважды в день перорально.

Аденокарцинома желудка

Рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м2, которую вводят инфузионно в течение 1 ч, сразу после чего назначают цисплатин 75 мг/м2 инфузионно в течение 1–3 ч (оба препарата применяют только в 1-й день цикла); немедленно после окончания введения цисплатина начинается инфузия 5-фторурацила (750 мг/м2/сут), продолжающаяся непрерывно 5 суток. Этот цикл повторяется каждые 3 недели. При этом пациенты должны получать премедикацию антиэметических препаратов и соответствующую гидратацию (получать достаточно жидкости )  на фоне введения цисплатина. Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии следует профилактически применять ГКСФ (см. также подраздел «Коррекция дозы во время лечения»).

Рак головы и шеи

Пациенты должны получать премедикацию антиэметических препаратов и соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии можно профилактически использовать Г-КСФ. Все пациенты, получавшие лучевую терапию и сопутствующие доцетакселу, с профилактической целью принимали антибиотики.

• Индукционная химиотерапия, после которой назначают лучевую терапию

3 мг немедленно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (750 мг/м2/сут), продолжающуюся непрерывно 5 суток. В таком режиме эти препараты назначают каждые 3 недели в течение 4 циклов. После химиотерапии пациенты должны получать лучевую терапию.

• Индукционная химиотерапия, после которой назначают химиорадиотерапию

Для индукционной химиотерапии местнопрогрессирующей СККГШ (технически нерезектабельной, с низкой вероятностью проведения хирургического лечения или необходимостью применения органосохраняющего подхода) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м2, вводимая инфузионно в течение 1 часа, в течение 1 сек. /м2 инфузионно в течение 0,5-3 часов; немедленно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (1000 мг/м2/сут), продолжающуюся непрерывно 4 суток. В таком режиме эти препараты назначаются каждые 3 недели в течение 3 циклов. После химиотерапии пациенты должны получать химиорадиотерапию.

Особенности коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила изложены в инструкциях по медицинскому применению соответствующих препаратов.

Коррекция дозы во время лечения

Общие принципы

Доцетаксел следует применять при условии, что количество нейтрофилов составляет ≥1500 клеток/мм3. Если на фоне терапии доцетакселом либо развивается фебрильная нейтропения, либо количество нейтрофилов составляет <500 клеток/мм3 в течение более одной недели, либо возникают острые тяжелые или постепенно нарастают кумулятивные реакции со стороны кожи, либо значительно выражена периферическая нейропатия, дозу доцетаксела 0 следует снизить. 75 мг/м2 и/или с 75 до 60 мг/м2. Если подобные реакции наблюдаются на фоне приема дозы 60 мг/м2, препарат следует отменить.

Адъювантная терапия рака молочной железы

Для пациентов, получающих адъювантную терапию доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема TAC), следует учесть целесообразность первичной профилактики с помощью Г-КСФ. Пациентам, у которых развивается фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция, следует уменьшить дозу доцетаксела до 60 мг/м2 во всех последующих циклах лечения (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Пациентам, у которых развился стоматит III или IV степени выраженности, необходимо снизить дозу доцетаксела до 60 мг/м².

В комбинации с цисплатином

Для пациентов, у которых во время предыдущего курса на фоне приема доцетаксела в дозе 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином пик снижения уровня лейкоцитов был < 25000 клеток/мм3, для пациентов, у которых на фоне приема доцетаксела развилась фебрильная нейтропения, а также пациентов, у которых возникли серьезные негематологические проявления токсичности препарата, следует в следующих курсах снизить дозу доцетаксела до 65 мг/м2. Особенности коррекции дозы цисплатина изложены в инструкции по медицинскому применению цисплатина.

В комбинации с капецитабином

• Особенности коррекции дозы капецитабина изложены в инструкции для медицинского применения капецитабина.
• Пациентам, у которых впервые возникли проявления токсичности II степени, сохраняющиеся и к моменту последующего введения доцетаксела/капецитабина, лечение следует прервать, пока проявления токсичности не снизятся до 0-I степени, а затем восстановить с применением 100% начальной дозы препаратов.
• Пациентам, у которых в любое время в ходе цикла лечения вторично возникли проявления токсичности II степени или впервые возникли проявления токсичности III степени, терапию следует прервать, пока проявления токсичности не снизятся до 0-I степени, а затем восстановить, применяя доцетаксел в дозе. 55 мг/м2.
• В случае последующего появления токсических явлений или если возникли проявления токсичности IV степени, лечение доцетакселом следует отменить.

Особенности коррекции дозы трастузумаба изложены в инструкции по медицинскому применению трастузумаба.

В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

В случае, если у пациента развивается эпизод фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или инфекции на фоне нейтропении, несмотря на прием ГКСФ, дозу доцетаксела следует снизить с 75 до 60 мг/м2. Если и в дальнейшем развиваются эпизоды осложненной нейтропении, дозу снижают с 60 до 45 мг/м2. Если у пациента развивается эпизод тромбоцитопении 4 степени тяжести, дозу доцетаксела следует снизить с 75 до 60 мг/м2. Нельзя повторять курс терапии в следующих циклах, пока количество нейтрофилов в крови не вернется к уровню >1500 клеток/мм3, тромбоцитам – к уровню >100 000 клеток/мм3. Если проявления токсичности сохраняются и после этих мер, терапию доцетакселом необходимо отменить (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 1

Рекомендуемые меры по коррекции дозы химиопрепаратов для пациентов, принимающих комбинацию доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила (5-ФУ)

Особенности коррекции доз цисплатина и 5-ФУ изложены в инструкциях по медицинскому применению соответствующих препаратов.

В опорном клиническом исследовании доцетаксела пациентам, у которых на фоне терапии СККГШ развивалась осложненная нейтропения (в том числе длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекционные заболевания), было рекомендовано применять профилактически Г-КСФ (например, с 6 по 15 сутки цикла ) во всех последующих циклах химиотерапии.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Согласно данным фармакокинетики доцетаксела в условиях монотерапии этим препаратом в дозе 100 мг/м2, для пациентов с повышенными уровнями трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) более чем в 1,5 раза по сравнению с верхним пределом нормы (ВМН), а также щелочной фосфатазы – более чем в 2,5 раза по сравнению с ВМН, рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м2. Для пациентов, у которых сывороточный уровень билирубина повышен (ВМН) и/или показатели АЛТ и АСТ выше более чем в 3,5 раза по сравнению с ВМН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВМН, уменьшение дозы не рекомендуется, но доцетаксел вообще не следует применять, если нет крайней необходимости.

В опорном клиническом исследовании доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у больных с аденокарциномой желудка одними из критериев исключения пациентов были повышены уровни АЛТ и/или АСТ более чем в 1,5 раза по сравнению с ВМН, щелочной фосфатазы – больше чем у 5 раза по сравнению с ВМН, билирубина – больше ВМН; следовательно, для таких пациентов уменьшение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано, и препарат вообще не следует применять у этой категории больных, если нет крайней необходимости.

Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях больным с нарушением функции печени нет.

Пациенты пожилого возраста

Учитывая фармакокинетические данные, можно утверждать, что для пациентов пожилого возраста не существует специальных рекомендаций по применению препарата.

При комбинированном применении с капецитабином пациентам в возрасте от 60 лет рекомендуется уменьшить начальную дозу капецитабина до 75% (см. инструкцию по применению капецитабина).

Особенности применения

У пациентов с раком молочной железы или немелкоклеточным раком легких при отсутствии противопоказаний премедикация кортикостероидами для перорального применения, такими как дексаметазон в дозе 16 мг в сутки (например, 8 мг дважды в день) в течение 3 дней, начиная за 1 день до назначения доцетаксела. снизить частоту развития и выраженность задержки жидкости в организме и реакций гиперчувствительности. У пациентов с раком простаты премедикацию проводят пероральным препаратом дексаметазона в дозе 8 мг за 12 ч, 3 ч и 1 ч до начала инфузии доцетаксела.

Гематологические изменения при применении препарата

Самая частая побочная реакция при лечении доцетакселом – нейтропения. Самые низкие уровни нейтрофилов наблюдались в среднем на 7-й день лечения, но время достижения пика нейтропении могло быть короче у пациентов, ранее получавших неоднократные курсы противоопухолевой терапии. У всех пациентов, принимающих доцетаксел, необходимо проводить тщательный мониторинг картины периферической крови. Доцетаксел можно вводить повторно в составе нового цикла химиотерапии только после того, как количество нейтрофилов после завершения предыдущего цикла восстановится до ≥1500 клеток/мм3.

Если на фоне лечения доцетакселом развивается тяжелая нейтропения (<500 клеток/мл3 в течение 7 дней или дольше), рекомендуется снизить дозу в следующем цикле химиотерапии или применить соответствующее симптоматическое лечение.

У пациентов, получавших комбинированную терапию доцетакселом, цисплатином и 5-фторурацилом (TCF), фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались реже, если применялся Г-КСФ. Пациенты, лечащиеся TCF, для снижения риска осложненных нейтропений (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или нейтропении) должны получать профилактически Г-КСФ. Пациенты, леченные TCF, должны находиться под пристальным наблюдением (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

У пациентов, получавших лечение доцетакселом в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (TAC), фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция возникали реже, если больные проходили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. Для пациентов, получающих адъювантную терапию TAC по поводу рака молочной железы, целесообразно рассмотреть возможность первичной профилактики ГКСФ с целью снижения риска осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, пролонгированной нейтропении или нейтропенной инфекции). Пациенты, получающие лечение по схеме TAC, должны находиться под тщательным наблюдением (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Реакции гиперчувствительности

Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов с возможными реакциями гиперчувствительности, особенно во время первой и второй инфузии. Реакции гиперчувствительности могут развиваться уже в первые минуты после начала инфузии доцетаксела, поэтому следует иметь в наличии все необходимые средства для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Реакция гиперчувствительности с незначительными симптомами, такими как покраснение или локализованные реакции со стороны кожи, не требует прерывания терапии. Однако тяжелые реакции, такие как выраженная артериальная гипотензия, бронхоспазм или генерализованная сыпь/эритема, требуют немедленного прекращения введения доцетаксела и проведения соответствующей терапии. Пациентам, перенесшим тяжелую реакцию гиперчувствительности, повторное применение доцетаксела не показано.

Реакции со стороны кожи

Наблюдались случаи развития локализованной эритемы кожи конечностей (на ладонях и подошвах стоп), что сопровождалось отеком и последующей десквамацией эпителия. Сообщалось также о случаях тяжелых симптомов, например распространенных кожных высыпаний с последующей десквамацией эпителия, которые обусловливали необходимость прерывания лечения доцетакселом или полной отмены препарата.

Задержка жидкости в организме

Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых наблюдается значительная задержка жидкости в организме, например в виде плеврального, перикардиального выпота и асцита.

Респираторные расстройства

Сообщалось о случаях острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициального заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые могут быть летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдались случаи лучевого пневмонита.

При возникновении новых легочных симптомов или усилении уже существующих необходимо обеспечить тщательное наблюдение за пациентом, неотложное обследование и надлежащее лечение. До установления диагноза терапию доцетакселом рекомендуется прекратить. Раннее применение средств поддерживающей терапии может помочь улучшить состояние пациента. Следует тщательно оценить пользу от возобновления терапии доцетакселом.

Пациенты с нарушением функции печени

Пациенты, у которых на фоне монотерапии доцетакселом 100 мг/м2 определяются повышенные уровни трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) более чем в 1,5 раза по сравнению с ВМН и щелочной фосфатазы более чем в 2,5 раза по сравнению с ВМН имеют более высокий риск развития тяжелых побочных реакций, таких как летальное последствие в результате токсического действия препарата, в том числе вследствие сепсиса и желудочно-кишечного кровотечения, а также фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит и астения. В этой связи рекомендованная доза доцетаксела для пациентов с повышенными уровнями печеночных ферментов составляет 75 мг/м2; Содержимое печеночных ферментов необходимо определять перед началом лечения и перед каждым новым циклом химиотерапии.

Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (ВМН) и/или АЛТ и АСТ более чем в 3,5 раза по сравнению с ВМН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВМН, уменьшение дозы не рекомендуется , но доцетаксел вообще не следует применять, если нет крайней необходимости.

В опорном клиническом исследовании доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у больных с аденокарциномой желудка одними из критериев исключения пациентов были повышены уровни АЛТ и/или АСТ более чем в 1,5 раза по сравнению с ВМН, щелочной фосфатазы – больше чем у 5 раза по сравнению с ВМН, билирубина – больше ВМН; соответственно, для таких пациентов уменьшение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано, и препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет крайней необходимости. Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях больным с нарушением функции печени нет.

Пациенты с нарушением функции почек

Данных о лечении доцетакселом пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек нет.

Нервная система

Возникновение серьезных периферических нейротоксических явлений требует уменьшения дозы препарата (см. способ применения и дозы).

Кардиотоксическое действие

У пациентов, принимавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом, особенно если в предыдущем курсе химиотерапии применяли антрациклины (доксорубицин или эпирубицин), наблюдались случаи развития сердечной недостаточности. Такая сердечная недостаточность могла быть умеренной или тяжелой и ассоциировалась с высоким риском смерти.

Если необходимо применять доцетаксел в комбинации с трастузумабом, следует до начала терапии оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента. Во время лечения этими препаратами необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца), что поможет выявить пациентов, у которых может развиться кардиальная дисфункция. Более подробная информация содержится в «Общей характеристике лекарственного средства» трастузумаба.

Со стороны органов зрения

У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи кистообразного отека макулы (КНМ). Пациентам с нарушениями зрения необходимо провести безотлагательное и полное офтальмологическое обследование. При диагностировании КНМ необходимо отменить доцетаксел и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Другие оговорки

В течение всего периода лечения (как для мужчин, так и для женщин) и в течение как минимум 6 месяцев после его прекращения (только для мужчин) следует использовать средства контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Дополнительные предостережения по применению доцетаксела для адъювантной терапии рака молочной железы

Осложненная нейтропения

Для пациентов, у которых развивается осложненная нейтропения (длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекции), следует рассмотреть целесообразность применения ГКСФ и уменьшение дозы доцетаксела.

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта

Такие симптомы, как боль в животе, чувствительность и болезненность живота при пальпации, лихорадка, диарея (на фоне нейтропении или без нее) могут быть проявлениями серьезной гастроинтестинальной токсичности и требуют немедленного обследования и лечения.

Застойная сердечная недостаточность

Следует наблюдать состояние пациентов для выявления возможных симптомов застойной сердечной недостаточности во время лечения и в ходе дальнейшего наблюдения. Было показано, что у пациентов, получающих терапию по схеме TAC по поводу рака молочной железы с метастазами в лимфатические узлы, в течение первого года после лечения повышается риск развития ЗСН (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамические свойства»).

Лейкоз

Риск отсроченной манифестации миелодисплазии или развития острого миелолейкоза у пациентов, лечившихся комбинацией доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида (TAC), обуславливает необходимость контроля основных гематологических показателей в ходе дальнейшего наблюдения.

Пациенты с метастазами в ≥4 лимфатических узлах

Поскольку преимущества, наблюдавшиеся у пациентов с метастазами в 4 и более лимфоузлов, не являлись статистически значимыми для безрецидивной выживаемости (БРВ) и общей выживаемости (ЗВ), в окончательном анализе не было в полной мере продемонстрировано положительное соотношение польза/риск схемы терапии TAC. пациентов (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Пациенты пожилого возраста

Данные о применении доцетаксела в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом лицам старше 70 лет отсутствуют.

При применении доцетаксела каждые три недели связанные с лечением изменения ногтей у пациентов в возрасте от 65 лет регистрировали на ≥ 10% чаще, чем у младших пациентов. Обусловленные лечением случаи повышения температуры тела, диареи, отсутствия аппетита и периферических отеков возникали у пациентов от 75 лет на ≥ 10% чаще, чем у пациентов до 65 лет.

Среди пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом в исследовании рака желудка, 74 пациента были в возрасте от 65 лет, а 4 пациента – в возрасте от 75 лет. Частота возникновения серьезных побочных эффектов у пациентов постарше была выше, чем у младших. У пациентов в возрасте от 65 лет на ≥ 10% чаще, чем у младших пациентов, возникали следующие побочные эффекты (всех степеней выраженности): дрябласть, стоматит, нейтропеническая инфекция.

При применении комбинации TCF следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами пожилого возраста.

Во время постмаркетингового опыта сообщалось о большом количестве отсроченных побочных инфузионных реакций при применении Доцетактина 20 мг/мл, концентрата для раствора для инфузии. Хотя механизм этих реакций на сегодняшний день неизвестен, было обнаружено, что они возникают вблизи места инфузии, в течение нескольких дней после введения доцетаксела и имеют ожогообразный вид. Иногда сообщалось о возникновении пузырьков и гиперпигментации вен. Не было отмечено корреляции с числом циклов доцетаксела и повторное появление таких реакций не всегда наблюдалось при следующем введении. В большинстве случаев такие побочные реакции исчезали или исчезали в момент составления отчетности.

Предостережения по вспомогательным веществам

Это лекарственное средство содержит этиловый спирт, количество которого составляет 50% общего объема концентрата, т.е. до 0,395 г (0,5 мл) на один флакон; что эквивалентно 10 мл пива или 4 мл вина.

Это обуславливает вред препарата для тех пациентов, страдающих алкоголизмом, а также при лечении детей и пациентов, относящихся к группам высокого риска, например лиц с заболеваниями печени или эпилепсией.

Инструкции по применению и обращению с препаратом

(Особенные меры предосторожности при удалении неиспользованных лекарственных средств или их отходов)

Доцетактин относится к антинеопластических препаратов и, как и любое другое потенциально токсическое средство, требует соблюдения мер безопасности при обращении с ним и приготовлении его растворов. При работе с препаратом рекомендуется использовать защитные перчатки.

Если концентрат доцетактина или его раствор для инфузий попал на кожу, нужно немедленно и тщательно смыть его водой с мылом. Если концентрат или раствор для инфузий попал на слизистые оболочки, нужно немедленно и тщательно смыть его водой.

Приготовление раствора для внутривенного введения

Не применяйте другие препараты доцетаксела, содержащие 2 флакона (концентрат и растворитель), с этим препаратом (Доцетактин 20 мг/1 мл концентрата для раствора для инфузий, содержащий только 1 флакон).

Доцетаксел 20 мг/1 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий не требует предварительного растворения и готов для добавления к раствору для инфузий.

Каждый флакон предназначен для одного использования и должен быть использован сразу после первого открытия.

Если флаконы хранятся в холодильнике, перед применением следует оставить необходимое количество коробок препарата Доцетактин, концентрата для раствора для инфузий, при комнатной температуре (ниже 25 °C) на 5 мин.

Для того чтобы получить необходимую для пациента дозу, может потребоваться несколько флаконов препарата Доцетактин, концентрата для приготовления раствора для инфузий. Следуя правилам асептики, наберите необходимое количество доцетактина, концентрата для раствора для инфузий, используя калиброванный шприц.

Во флаконе концентрация доцетаксела составляет 20 мг/мл.

Необходимое количество Доцетактина, концентрата для раствора для инфузий, следует ввести в 250 мл пакета или флакона для инфузий, содержащего 5% раствор глюкозы или 0,9% раствор (9 мг/мл) натрия хлорида для инъекций.

Если пациенту требуется доза доцетаксела более 200 мг, следует использовать больший объем раствора для инфузий, чтобы не превышать концентрацию доцетаксела 0,74 мг/мл.

Встряхните пакет или флакон с раствором для инфузий, чтобы их содержимое перемешалось с введенным концентратом.

Приготовленный раствор для инфузий следует использовать в течение 8 ч при температуре ниже +25 С (в том числе с учетом часа самой инфузии).

Перед применением раствор доцетаксела для инфузии, как и все препараты, предназначенные для парентерального введения, следует тщательно осмотреть; растворы, содержащие осадок, использовать нельзя.

Неиспользованные препараты или расходные материалы подлежат уничтожению в установленном местными нормами порядке.

Побочные реакции описаны с учетом общих критериев токсичности Национального онкологического института Канады (степень выраженности 3 = 3G, 3-4 степень выраженности = 3/4G, степень выраженности 4 = 4G) и терминологии COSTART. Частота развития побочных эффектов определялась следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко (>1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена по доступным данным).

В составе каждой группы побочные эффекты представлены в порядке убывания серьезности.

Частые побочные реакции, возникавшие на фоне монотерапии доцетакселом: нейтропения (обратимая и некумулятивная; наименьшее число клеток наблюдается в среднем на 7 день, средняя продолжительность тяжелой нейтропении, т.е. < 500 клеток/мм3, составляла 7 дней), анемия, рвота, стоматит, понос и астения. Тяжесть побочных эффектов доцетаксела может усугубляться при назначении его в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами.

При применении комбинации доцетаксела с трастузумабом побочные эффекты (в любой степени) наблюдались у ≥10% пациентов. По сравнению с монотерапией доцетакселом такая комбинация увеличивала частоту серьезных побочных эффектов (40% против 31%) и частоту побочных эффектов IV степени (34 против 23%).

Что касается комбинации с капецитабином, то наиболее частые реакции, связанные с лечением (≥ 5%), были зарегистрированы во время исследования III фазы у больных раком молочной железы, которые не реагировали на лечение антрациклином (см. инструкцию по медицинскому применению капецитабина) .

Побочные явления, наиболее часто наблюдавшиеся при применении доцетаксела.

Со стороны нервной системы

Развитие тяжелых периферических нейротоксических реакций требует уменьшения дозы препарата (см. способ применения и дозы). Проявления нейросенсорных реакций легкой и умеренной степени включали парестезию, дизестезию или болевые ощущения, в том числе ощущение жжения. Нейромоторные реакции проявлялись всеобщей слабостью.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Наблюдались обратимые реакции со стороны кожи, которые по тяжести, как правило, были легкими или умеренными. Эти реакции проявлялись высыпанием, в том числе локализованным на стопах и кистях рук (включая тяжелый ладонно-подошвенный синдром, или пальмарно-плантарную эритродизестезию), а также на руках, лице или грудной клетке, часто сопровождалось зудом. Чаще сыпь появлялась в течение недели после инфузии доцетаксела. Реже встречались тяжелые проявления, например сыпь с последующей десквамацией эпителия, что иногда обуславливало необходимость прерывания лечения или полной отмены доцетаксела. Серьезные поражения ногтей проявлялись гипо- или гиперпигментацией, а в некоторых случаях – болью и онихолизисом.

Общие нарушения и местные реакции

Реакции в месте введения препарата были преимущественно легкими и проявлялись гиперпигментацией, воспалением, покраснением или сухостью кожи, флебитом или кровоизлияниями и отеком вены, из-за которой проводилась инфузия препарата.

Случаи задержки жидкости в организме включали такие явления, как периферические отеки, реже плевральный или перикардиальный выпот, асцит и увеличение массы тела. Периферические отеки часто начинались с нижних конечностей и могли становиться генерализованными, обуславливая рост общей массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости носит кумулятивный характер и по частоте развития этого побочного явления, и по степени его выраженности.

Со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности, как правило, развивались в течение нескольких минут после начала инфузии доцетаксела и по степени тяжести колебались от легких до умеренных. Чаще сообщалось о таких симптомах, как покраснение кожи, сыпь (со зудом кожи или без него), ощущение сжатия в груди, боль в спине, одышка, лихорадка или озноб. Тяжелые побочные реакции проявлялись в виде артериальной гипотензии и/или бронхоспазма или генерализованной сыпи/эритемы.

Таблица 2

Монотерапия препаратом Доцетактин в дозе 100 мг/м²

Со стороны крови и лимфатической системы

Редко: кровотечения или кровоизлияния на фоне тромбоцитопении III/IV степени.

Со стороны нервной системы

Известны данные об обратимости поражения нервной системы у 35,3% пациентов, у которых оно развилось после монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м2. Эти нарушения спонтанно исчезли в течение 3 месяцев.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Сообщалось об очень редких случаях развития на фоне приема доцетаксела системной красной волчанки и буллезных высыпаний, таких как мультиформная эритема, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. В некоторых случаях развитие этих побочных явлений могли обуславливать сопутствующие факторы. Были сообщения также о развитии на фоне приема доцетаксела склеродермоподобных поражений, которым предшествовала периферическая лимфоэдема. Сообщалось о случаях стойкой алопеции.

Применяется только для концентрата для приготовления раствора для инфузии препарата: сообщения об отсрочке «ожогообразные» побочные реакции поступали с неизвестной частотой.

Общие нарушения и местные реакции

Средняя кумулятивная доза до отмены препарата составляла более 1000 мг/м2, а среднее время до обратимого развития задержки жидкости в организме – 16,4 недели (от 0 до 42 недель). Развитие задержки жидкости средней и тяжелой степени замедляется у пациентов, получивших премедикацию (средняя кумулятивная доза – 818,9 мг/м2), по сравнению с пациентами, которым премедикацию не проводили (средняя кумулятивная доза – 489,7 мг/м2); однако сообщалось о нескольких случаях появления этого побочного явления во время ранних курсов терапии.

Таблица 3

Монотерапия препаратом Доцетактин в дозе 75 мг/м²

Таблица 4

Доцетактин в дозе 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином

Таблица 5

Доцетактин в дозе 75 мг/м² в сочетании с цисплатином.

Таблица 6

Доцетактин в дозе 100 мг/м² в комбинации с трастузумабом

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто. Гематологическая токсичность при применении комбинированной терапии трастузумабом и доцетакселом возрастала по сравнению с таковой при монотерапии доцетакселом (32 % случаев развития нейтропении III/IV степени  vs 22%, если использовать критерии NCI-CTC [National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria; общепринятые критерии токсичности Национального института рака США]). Следует обратить внимание, что частота развития этого побочного явления у данной категории пациентов может быть недооцененной, поскольку даже при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м2 нейтропения согласно существующим данным возникает у 97% пациентов, при этом у 74% – IV степени (соответственно до пикового понижения уровня нейтрофилов в крови). Частота развития фебрильной нейтропении или нейтропенического сепсиса также растет у пациентов, получающих комбинацию герцептина и доцетаксела (23  vs  17% по сравнению с пациентами, находящимися на монотерапии доцетакселом).

Со стороны сердца

Симптомная сердечная недостаточность была выявлена ​​у 2,2% пациентов, получавших комбинацию трастузумаба и доцетаксела, по сравнению с 0% случаев этого побочного явления у пациентов, находившихся на монотерапии. В группе исследования, в которой назначали комбинацию доцетаксела и трастузумаба, 64% пациентов во время предыдущих курсов лечения получали антрациклины как адъювантную терапию, в то время как в группе, в которой назначали монотерапию доцетакселом, антрациклины получали 55% пациентов.

Таблица 7

Доцетактин в дозе 75 мг/м2 в комбинации с капецитабином.

Таблица 8

Доцетактин в дозе 75 мг/м² в комбинации с преднизоном или преднизолоном.

Таблица 9

Со стороны нервной системы

Из 84 пациентов, у которых к концу курса химиотерапии развилась периферическая сенсорная нейропатия, у 10 пациентов эта патология сохранялась в течение периода последующего наблюдения.

Со стороны сердца

У 3,5% пациентов, применявших схему TAC и у 17 пациентов (2,3%) группы применения схемы FAC развилась застойная сердечная недостаточность (ЗСН). У всех пациентов, за исключением одного в каждой из групп, ЗСН была диагностирована более чем через 30 дней после начала лечения. 2 пациента группы применения схемы TAC и 4 пациента группы применения схемы FAC умерли из-за сердечной недостаточности.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Было зарегистрировано 687 пациентов в группе применения схемы TAC и 645 пациентов в группе применения схемы FAC, у которых алопеция сохранялась после окончания химиотерапии и в течение периода последующего наблюдения.

К концу периода последующего наблюдения алопеция оставалась у 29 пациентов в группе применения схемы TAC (4,2%) и у 16 ​​пациентов в группе применения схемы FAC (2,4%).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Из 202 пациенток, у которых на момент окончания химиотерапии наблюдалась аменорея, у 121 пациентки аменорея сохранялась и в течение периода последующего наблюдения.

Общие нарушения и местные реакции

Из 119 пациентов с периферическими отеками, которые наблюдались на момент окончания химиотерапии в группе применения схемы TAC, у 19 пациентов периферические отеки сохранялись и в течение периода последующего наблюдения; среди 23 пациентов с периферическими отеками, которые наблюдались на момент окончания химиотерапии в группе применения схемы FAC, у 4 пациентов периферические отеки сохранялись и в течение периода последующего наблюдения.

По другим имеющимся данным среди 5 пациентов с лимфатическим отеком, который наблюдался на момент окончания химиотерапии, у 4 пациентов лимфатический отек сохранялся и в течение периода последующего наблюдения.

Острый лейкоз/миелодиспластический синдром

В течение 10 лет последующего наблюдения в рамках исследования TAX 316 острый лейкоз был обнаружен у 4 из 744 пациентов в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 пациентов в группе применения схемы FAC. Миелодиспластический синдром был диагностирован у 2 из 744 пациентов в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 пациентов в группе применения схемы FAC.

За медианы длительности последующего наблюдения 77 месяцев у одного из 532 (0,2%) пациентов, принимавших доцетаксел, доксорубицин и циклофосфамид в ходе исследования GEICAM 9805, возник острый лейкоз. Нет сообщений о случаях острого лейкоза у пациентов, принимавших фторурацил, доксорубицин и циклофосфамид. Ни у одного пациента из всех групп лечения не диагностирован миелодиспластический синдром.

В таблице 10 показано, что частота возникновения нейтропении 4 степени, фебрильной нейтропении и нейтропенической инфекции у пациентов, проходивших первичную профилактику ГКСФ, снизилась после того, как такая профилактика стала обязательной в группе TAC исследования GEICAM.

Таблица 10

Нейтропенические осложнения у пациентов, принимавших TAC с первичной профилактикой с помощью Г-КСФ или без такой профилактики (исследование GEICAM 9805)

Таблица 11

Доцетактин в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом для лечения аденокарциномы желудка.

Со стороны крови и лимфатической системы

Фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались у 17,2% и 13,5% пациентов соответственно, если не учитывать применение ГКСФ. ГКСФ назначали с целью вторичной профилактики 19,3% пациентов (10,7% всех проведенных циклов химиотерапии). Фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развились соответственно у 12,1% и 3,4% пациентов, получавших ГКСФ, и у 15,6% и 12,9% пациентов, которым профилактику с помощью ГКСФ не проводили.

Таблица 12

Доцетактин в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом для лечения рака головы и шеи.

§ Индукционная химиотерапия с последующим применением лучевой терапии (исследование TAX 323)

• Индукционная химиотерапия с последующим применением химиорадиотерапии (исследование TAX 324)

Данные постмаркетингового наблюдения

Опухоли доброкачественные, злокачественные и неопределенные (в том числе кисты и полипы)

Прием доцетаксела в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами и/или лучевой терапией ассоциировался с очень редкими случаями развития острого миелолейкоза и манифестации миелодиспластического синдрома.

Со стороны крови и лимфатической системы

Сообщалось об угнетении функции костного мозга и других гематологических побочных реакций. Также сообщалось о развитии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, часто в ассоциации с сепсисом или полиорганной недостаточностью.

Со стороны иммунной системы

Сообщалось о нескольких случаях развития анафилактического шока, иногда летальных.

Со стороны нервной системы

Назначение доцетаксела обусловило редкие случаи развития судорог или преходящей потери сознания. Эти реакции иногда наблюдались при инфузии препарата.

Со стороны органов зрения

Сообщалось об очень редких случаях преходящих нарушений зрения (вспышки, мерцания света перед глазами, скотомы), которые, как правило, развивались во время инфузии препарата и сопровождались реакциями гиперчувствительности. Эти расстройства самостоятельно проходили после прекращения инфузии. Были сообщения о редких случаях лакримации с сопутствующим конъюнктивитом или без него, которые развивались как следствие обструкции слезного протока и приводили к усиленному слезотечению.

У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи кистообразного отека макулы (КНМ).

Со стороны органов слуха и равновесия

Сообщалось о редких случаях развития ототоксичности, ухудшении и/или потерях слуха.

Со стороны сердца

Сообщалось о редких случаях развития инфаркта миокарда.

Со стороны сосудов

Сообщалось о редких случаях развития венозных тромбоэмболических нарушений.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения.

Сообщалось о редких случаях острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициального заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые иногда были летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдались редкие случаи лучевого пневмонита.

Со стороны пищеварительной системы

Сообщалось о редких случаях развития обезвоживания как следствии желудочно-кишечных расстройств, перфораций пищеварительного тракта, ишемического колита, колита другой этиологии и нейтропенического энтероколита. Были сообщения о редких случаях развития кишечной непроходимости и обструкции кишечника.

Гепатобилиарные нарушения

Сообщалось об очень редких случаях развития гепатита, иногда летального (преимущественно у пациентов с печеночной дисфункцией еще до начала химиотерапии).

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Сообщалось о случаях дисфункции почек и почечной недостаточности. Приблизительно в 20% этих случаев не было выявлено никаких факторов риска развития ОПН, таких как сопутствующее применение нефротоксических лекарственных средств или желудочно-кишечные расстройства.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Сообщалось об очень редких случаях развития на фоне приема доцетаксела системной красной волчанки и буллезных высыпаний, таких как мультиформная эритема, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. В некоторых случаях развитие этих побочных явлений могли обуславливать сопутствующие факторы. Были сообщения также о развитии на фоне приема доцетаксела склеродермоподобных поражений, которым предшествовала периферическая лимфоэдема. Сообщалось о случаях стойкой алопеции.

Сообщалось о случаях вялотекущих побочных реакций в месте введения инфузии, которые внешне проявлялись как ожог.

Общие нарушения и местные реакции

Сообщалось о редких случаях появления феномена возврата лучевой реакции (острые лучевые реакции на фоне химиотерапии, проводимой через несколько недель, месяцев или лет после лучевой терапии).

Задержка жидкости в организме не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или гипотензии.

Сообщалось о редких случаях развития обезвоживания и отека легких.

Метаболические и алиментарные нарушения

Сообщалось о случаях гипонатриемии, главным образом ассоциированной с дегидратацией, рвотой и пневмонией.

Существует несколько сообщений о случаях передозировки препарата. Специфический антидот доцетаксела до сих пор неизвестен. При передозировке препарата необходимо госпитализировать пациента в специализированное отделение и проводить тщательный мониторинг жизненных функций. При передозировке следует ожидать усиления побочных эффектов препарата. В первую очередь предполагается развитие таких расстройств, как угнетение функции костного мозга, периферические нейротоксические нарушения и воспаление слизистых. После установления факта передозировки следует как можно быстрее ввести пациенту терапевтические дозы Г-КСФ. Если есть необходимость, принимают другие необходимые симптоматические меры.

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Не охлаждать или не замораживать

Доцетактин - противоопухолевое средство. Препарат имеет широкий спектр активности в отношении перевиваемых опухолевых клеток человека.