Доцетаксел "Эбеве" концентрат для раствора для инфузий, 10 мг/мл, по 8 мл (80 мг) во флаконе

По 8 мл (80 мг) во флаконе; по 1 флакону в коробке.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или бледно-желтого цвета раствор.

Механизм действия

Доцетаксел является антинеопластическим препаратом, механизм действия которого основан на том, что препарат способствует накоплению тубулина в микротрубочках клеток и препятствует их распаду, что ведет к значительному снижению уровня свободного тубулина. Связывания доцетаксела с микротрубочками не изменяет количество протофиламентов.

В исследованиях in vitro было показано, что доцетаксел нарушает микротубулярной сеть, которая играет важную роль для реализации витальных функций клетки как во время митоза, так и в интерфазе.

Фармакодинамические эффекты

Клоногенных анализ in vitro показал цитотоксичность доцетаксела по различным мышиных и человеческих линий опухолевых клеток, а также к клеткам только удаленных опухолей людей. Доцетаксел достигает значительных концентраций в межклеточной жидкости и обеспечивает высокую продолжительность жизни клеток. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых, (хотя и не ко всем), клеточных линий, в которых имеет место экспрессия р-гликопротеина, кодируемого геном медикаментозной полирезистентности. В исследованиях in vivo оказалось, что действие доцетаксела не зависит от режима применения и проявляется в экспериментах широким спектром видов противоопухолевой активности по распространенных опухолей - как экспериментальных опухолей мышей, так и привитых человеческих опухолей.

Абсорбция

Фармакокинетику доцетаксела изучали в исследованиях I фазы у пациентов, больных раком, после назначения 20-115 мг / м2 препарата. Фармакокинетический профиль доцетаксела не зависит от дозы и соответствует трехкамерный фармакокинетические модели с периодами полувыведения для α-, β- и γ-фаз 4 мин, 36 мин и 11,1 часа соответственно. Такая продолжительность этого показателя в последней фазе частично обусловлена ​​относительно медленным оттоком из периферической камеры.

Распределение

После приема 100 мг / м2, что вводилась инфузии в течение 1 часа, средняя пиковая концентрация в плазме - 3,7 мкг / мл - была получена из соответствующей AUC 4,6 мкг / мл / час. Средние показатели общего клиренса и равновесного объема распределения препарата составили соответственно 21 л / м2 / год и 113 л. Межиндивидуальные различия общего клиренса достигали 50%. Доцетаксел связывается с белками плазмы более чем на 95%.

Выведение

С участием трех пациентов, больных раком было проведено исследование с применением радиоизотопа 14С-доцетаксела. После окислительного метаболизма трет-бутилового эфирного группы под действием цитохрома Р450 доцетаксел выводился как с мочой, так и с калом в течение 7 дней экскреция с мочой составляла 6%, с калом - 75% количества введенного радиоизотопа. Около 80% изотопа, который находился в кале, выводилось в течение первых 48 часов в виде одного основного неактивного метаболита трех второстепенных метаболитов и очень малого количества лекарственного средства в неизмененном виде.

Особые группы пациентов

Возраст и пол

Популяционный анализ фармакокинетики доцетаксела проводился с участием 577 пациентов. Фармакокинетические показатели, которые оценивались с помощью этой модели, были очень похожи на тех, которые были получены в ходе исследований I фазы. На фармакокинетику препарата не влияли ни возраст, ни пол пациентов.

Нарушение функций печени

У небольшого числа пациентов (n = 23), в которых по данным клинических биохимических исследований имелись легкие или умеренные нарушения функции печени (повышение уровня АЛТ, АСТ ≥1,5 раза от верхней границы нормы (верхняя граница нормы) в сочетании с повышением уровня щелочной фосфатазы ≥ 2,5 раза от верхней границы нормы), общий клиренс был снижен в среднем на 27%.

Задержка жидкости в организме

Клиренс доцетаксела у пациентов с легкой или умеренной задержкой жидкости не менялся, а данные о клиренс у пациентов с задержкой жидкости тяжелой степени отсутствуют.

Комбинированная терапия

Доксорубицин

При применении в комбинации с другими препаратами доцетаксел не влиял на клиренс доксорубицина и уровень доксорубицина (и его метаболитов) в плазме крови. Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не менялась при их одновременном применении.

Капецитабин

Клиническое исследование I фазы по влиянию капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и наоборот не выявило ни влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела (Cmax и AUC), ни влияния доцетаксела на фармакокинетику соответствующего метаболита капецитабина 5'-DFUR (5'-дезокси-5-фторуридин).

Цисплатин

Клиренс доцетаксела, что применялся в комбинации с цисплатином, был подобен тому, который наблюдался при монотерапии доцетакселом. Фармакокинетический профиль цисплатина, введенного сразу после инфузии доцетаксела, был подобным тому, который наблюдался при монотерапии цисплатином.

Цисплатин и 5-фторурацил

Комбинированное применение доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила у 12 пациентов с солидными опухолями не влияло на фармакокинетику каждого отдельного лекарственного средства.

Преднизон и дексаметазон

Влияние преднизона на фармакокинетику доцетаксела, который вводили со стандартной премедикацией дексаметазоном, исследовали в 42 пациентов.

Преднизон

Не наблюдалось никакого влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела.

Антинеопластические средства. Алкалоиды растительного происхождения и другие препараты природного происхождения. Таксаны. Код ATХ L01C D02.

Исследования in vitro показали, что метаболизм доцетаксела может изменяться при одновременном применении препаратов, которые вызывают индукцию цитохрома P450-3A, ингибируют его или метаболизируются под его действием (следовательно, могут обусловливать его конкурентное ингибирование), таких как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин. В связи с этим следует с осторожностью прибегать к одновременному приему этих лекарств, учитывая риск клинически значимого взаимодействия.

При одновременном применении ингибиторов CYP3A4 и доцетаксела возможно усиление побочных эффектов доцетаксела в результате пониженного метаболизма последнего. Если невозможно избежать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4 (таких как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол) и доцетаксела, следует внимательно наблюдать за состоянием пациента и при необходимости корректировать дозу доцетаксела. Сообщалось о значительном снижении клиренса доцетаксела (на 49%) при одновременном применении кетоконазола и доцетаксела.

Доцетаксел в значительной степени связывается с белками плазмы крови (> 95%). Хотя возможны взаимодействия этого лекарственного средства при одновременном приеме с другими лекарствами формально не исследовали in vivo. По данным исследований in vitro препараты, которые также имеют высокий уровень связывания с белками плазмы (в частности с эритромицином, дифенгидрамином, пропранололом, пропафеноном, фенитоином, салицилатами, сульфаметоксазол и натрия вальпроатом), не ухудшали связывания доцетаксела с белками плазмы. Кроме того, не ухудшает связывание доцетаксела с белками плазмы и дексаметазон. Доцетаксел не влияет на связывание дигитоксину с белками плазмы.

Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не менялась при одновременном назначении этих препаратов. Существуют ограниченные данные, полученные по результатам одного неконтролируемого исследования, позволяющие предположить наличие взаимодействия между доцетакселом и карбоплатином. При применении комбинации этих препаратов клиренс карбоплатина почти на 50% превышал уровне показателя, которые были определены на фоне монотерапии карбоплатином в ранее проведенных исследованиях.

Фармакокинетика доцетаксела в присутствии преднизона изучалась у пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Доцетаксел метаболизируется CYP3A4, и преднизон, как известно, индуцирует CYP3A4. Не наблюдалось статистически значимого влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела

действующее вещество: docetaxel;

1 мл концентрата содержит 10 мг доцетаксела;

вспомогательные вещества: лимонная кислота, полиэтиленгликоль 300, полисорбат 80, этанол 96%

Исследование влияния доцетаксела на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводилось.

Содержание алкоголя в этом лекарственном средстве и побочные эффекты этого препарата могут нарушать способность управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). В связи с этим пациентов следует предупредить о возможном влиянии этого препарата на способность управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами и рекомендовать им не заниматься такими видами деятельности, если у них во время лечения могут возникнуть указанные побочные эффекты.

Беременность. Данных о применении доцетаксела беременным женщинам нет. В экспериментах на животных доцетаксел проявлял эмбриотоксическое и фетотоксического влияние; кроме того, у крыс применение препарата привело к снижению фертильности. Как и другие цитотоксические лекарственные препараты, доцетаксел в случае применения беременным женщинам может нанести вредного влияния на плод. В связи с этим доцетаксел нельзя назначать во время беременности, за исключением случаев, когда для этого существует насущная необходимость. Женщинам репродуктивного возраста, принимающих доцетаксел, следует рекомендовать избегать беременности и немедленно сообщить врачу в случае наступления беременности.

Кормление грудью. Доцетаксел является липофильной субстанцией, однако неизвестно, проникает он в грудное молоко. Итак, учитывая риск развития побочных реакций у младенцев, находящихся на вскармливании грудным молоком, следует прекратить кормление ребенка грудью в течение курса лечения доцетакселом.

Фертильность. В течение всего периода лечения следует пользоваться эффективными средствами контрацепции. В ходе доклинических исследований доцетаксел проявлял генотоксическое действие и мог влиять на фертильность опытных животных-самцов. Таким образом, мужчинам, принимающих доцетаксел, рекомендуется применять надлежащие средства контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после его прекращения. Им следует обратиться за консультацией по консервирования спермы перед началом лечения.

Доцетаксел не рекомендуется для применения у детей-за ограниченного количества доказательных данных по безопасности и / или эффективности препарата для этой категории больных.

Результатах исследований по эффективности и безопасности применения доцетаксела у детей не получены.

Безопасность и эффективность доцетаксела для лечения карциномы носоглотки у детей в возрасте от 1 месяца пока не установлены.

Нет доказательных данных по применению доцетаксела детям для лечения рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, карциномы желудка, а также рака головы и шеи, за исключением низкодифференцированной карциномы носоглотки II и III типов.

Рак молочной железы

Доцетаксел Эбеве в комбинации с доксорубицином и циклoфocфaмидoм предназначен для адъювантной тepaпии больных с:

• операбельным раком молочной железы с поражением лимфатических узлов;
• операбельным раком молочной железы без поражения лимфатических узлов.

Больным с операбельным раком молочной железы без поражения лимфатических узлов адъювантной терапии следует ограничить, если пациенты подлежат химиотерапии в соответствии с принятыми международными критериями для первичной терапии ранних стадий рака молочной железы.

Доцетаксел Эбеве в комбинации с доксорубицином предназначен для лечения больных с местно или метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших цитотоксическую терапию по поводу этого заболевания.

Доцетаксел Эбеве в качестве монотерапии предназначен для лечения пациентов с местно или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии, которая включала антрациклин или алкилувальний средство.

Доцетаксел Эбеве в комбинации с трастузумабом предназначен для лечения пациентов с метастатическим раком молочной железы с повышенной экспрессией HER-2 опухолевыми клетками, если они ранее не получавших химиотерапию по поводу метастазов.

Доцетаксел Эбеве в комбинации с капецитабином предназначен для лечения пациентов с местно или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии, включавшей антрациклин.

Немелкоклеточным раком легких

Доцетаксел Эбеве предназначен для лечения пациентов с местно или метастатическим немелкоклеточным раком легких после неэффективной предшествующей химиотерапии.

Доцетаксел Эбеве в комбинации с цисплатином предназначен для лечения пациентов с неоперабельным местно или метастатическим немелкоклеточным раком легких, если предыдущая химиотерапия по поводу этого состояния не проводилась.

Рак предстательной железы

Доцетаксел Эбеве в комбинации с преднизоном или преднизолоном предназначен для лечения пациентов с гормонорефрактерного метастатическим раком предстательной железы.

Аденокарцинома желудка

Доцетаксел Эбеве в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для лечения пациентов с метастатической аденокарциномой желудка, включая аденокарциному гастроэзофагальной отдела, если они ранее не получавших химиотерапии по поводу метастазов.

Рак головы и шеи

Доцетаксел Эбеве в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для индукционной терапии больных местно сквамозноклитинну карциному головы и шеи.

• Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.
• Начальный уровень нейтрофилов <1500 клеток / мм 3. Период беременности и кормления грудью. Тяжелые нарушения функции печени (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Необходимо учитывать противопоказания к другим лекарственным средствам, которые применяются в комбинации с доцетакселом.

Доцетаксел можно применять только в отделениях, специализирующихся на цитотоксической химиотерапии. Применение доцетаксела проводить исключительно под наблюдением врача, компетентного в проведении противоопухолевой химиотерапии.

Рекомендуемые дозы. При лечении рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака желудка и рака головы и шеи в случае отсутствия противопоказаний возможно проведение премедикации, которая состоит из приема ГКС, такого как дексаметазон 16 мг в сутки (по 8 мг 2 раза в сутки) в течение 3 дней, начиная за 1 день до введения доцетаксела. Для уменьшения риска гематологической токсичности можно профилактически применять Г-КСФ (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор).

При лечении рака предстательной железы, учитывая одновременное применение преднизона или преднизолона, рекомендуемая схема премедикации заключается в пероральном приеме дексаметазона в дозе 8 мг через 12 часов, 3 часа и 1 час к инфузии доцетаксела.

Доцетаксел вводить путем одночасовой инфузии каждые 3 недели.

Рак молочной железы. При проведении адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением лимфатических узлов и без поражения лимфатических узлов рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м2, которую следует вводить через 1 час после доксорубицина в дозе 50 мг / м2 и циклофосфамида в дозе 500 мг / м2 каждые 3 недели в течение 6 циклов (режим ТАС) (см. также п. «Корректировка доз при лечении»).

При лечении пациентов с местно или метастатическим раком молочной железы рекомендуемая доза доцетаксела составляет 100 мг / м2, что применяется в качестве монотерапии. При проведении терапии первой линии доцетаксел 75 мг / м2 назначать в комбинации с доксорубицином (50 мг / м2).

Рекомендуемая доза доцетаксела в комбинации с трастузумабом составляет 100 мг / м2 каждые 3 недели, при этом трастузумаб следует назначать каждую неделю. В базовом исследовании начальную инфузию доцетаксела осуществляли на сутки после получения пациентом первой дозы трастузумаба. Дальнейшие дозы доцетаксела вводили сразу после завершения инфузии трастузумаба при условии хорошей переносимости пациентом предыдущей дозы трастузумаба. Особенности дозирования и способа назначения трастузумаба изложенные в «Общей характеристике лекарственного средства» трастузумаба.

При применении препарата в комбинации с капецитабином рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м2 каждые 3 недели, а капецитабина - 1250 мг / м2 2 раза в сутки (в течение 30 минут после еды) в течение 2 недель с последующим недельного интервалом. Особенность расчета дозы капецитабина соответствии с площадью поверхности тела изложенные во Всеобщей характеристике лекарственного средства капецитабин.

Немелкоклеточный рак легких. У пациентов, ранее не получавших химиотерапию и проходящих лечение по поводу немелкоклеточного рака легких, рекомендуется такой режим дозирования: доцетаксел в дозе 75 мг / м2, после чего сразу следует вводить цисплатин в дозе 75 мг / м2 в течение 30-60 минут. При проведении лечения при неэффективности предшествующей химиотерапии препаратами платины рекомендуемая доза составляет 75 мг / м2, что применяется в качестве монотерапии.

Рак предстательной железы. Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м2. При этом непрерывным курсом назначается также преднизон или преднизолон 5 мг дважды в день перорально (см. Раздел «Фармакодинамическое свойства»).

Аденокарцинома желудка. Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м2, что вводится путем инфузии продолжительностью 1 час с последующим применением цисплатина в дозе 75 мг / м2 в виде инфузии продолжительностью 1-3 часа (оба препарата назначать только в течение первого дня цикла), немедленно после окончания введения цисплатина применять 5-фторурацил в дозе 750 мг / м2 в сутки путем непрерывной 24-часовой инфузии в течение 5 дней. Этот цикл лечения повторять каждые 3 недели. При этом пациенты должны получить премедикацию антиэметическими средствами и надлежащую гидратацию перед введением цисплатина. Для уменьшения риска гематологической токсичности следует профилактически применять Г-КСФ (см. Также п. «Корректировка доз при лечении»).

Рак головы и шеи. Пациенты должны получить премедикацию антиэметическими средствами и надлежащую гидратацию (до и после введения цисплатина). Для уменьшения риска гематологической токсичности можно профилактически применять Г-КСФ. В исследованиях ТАХ 323 и ТАХ 324 все пациенты из группы, где применяли доцетаксел, с целью профилактики получали антибиотики.

Индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией (ТАХ 323).

При проведении индукционной химиотерапии неоперабельной местно сквамозно-клеточной карциномы головы и шеи (CККГШ) рекомендуется применять доцетаксел в дозе 75 мг / м2 в виде инфузии продолжительностью 1 час с последующим введением цисплатина в дозе 75 мг / м2 инфузии в течение 1-3 часов; немедленно, после окончания введения цисплатина 5-фторурацила в дозе 750 мг / м2 в сутки в течение 5 суток. Этот режим применять каждые 3 недели, всего проводить  4 цикла.

После химиотерапии пациенты должны получать лучевую терапию.

Индукционная химиотерапия с последующей химиорадиотерапии (ТАХ 324).

Для проведения индукционной терапии у пациентов с местно CККГШ (технически нерезектабельных, с низкой вероятностью проведения хирургического лечения или необходимостью применения органосохраняющего подхода) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м2, что вводится путем внутривенной инфузии продолжительностью 1 час, сразу после чего в 1-й день цикла следует назначать цисплатин в дозе 100 мг / м2 в виде инфузии продолжительностью от 30 минут до 3 часов, сразу после окончания введения цисплатина вводить 5-фторурацил в дозе 1000 мг / м2 / сутки с помощью непрерывной инфузии в течение 1-4 дней.

В таком режиме эти препараты следует назначать каждые 3 недели в течение 3 циклов. После химиотерапии пациенты должны получить химиорадиотерапии.

Особенности коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила изложены в соответствующих общих характеристиках соответствующего лекарственного средства.

Корректировка доз во время лечения.

Общие принципы. Доцетаксел назначать, если количество нейтрофилов ≥ 1500 клеток / мм 3.

Если на фоне терапии доцетакселом или развивается фебрильная нейтропения, или количество нейтрофилов составляет <500 клеток / мм 3 в течение более 1 недели, или возникают острые тяжелые или постепенно нарастают кумулятивные реакции со стороны кожи или тяжелая периферическая нейропатия во время терапии доцетакселом дозу доцетаксела следует уменьшить с 100 мг / м2 до 75 мг / м2 и / или 75 мг / м2 до 60 мг / м2. Если у пациента наблюдаются подобные реакции на фоне приема препарата 60 мг / м2, лечение следует отменить.

Адъювантная терапия рака молочной железы. У пациентов, получающих адъювантной терапии доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом (ТАС) по поводу рака молочной железы, следует рассмотреть возможность проведения первичной профилактики с применением Г-КСФ. Дозу доцетаксела следует уменьшить до 60 мг / м2 во всех последующих циклах у пациентов, имеющих фебрильной нейтропенией и / или нейтропении инфекцию. Пациентам, у которых развился стоматит III или IV степени, дозу препарата необходимо уменьшить до 60 мг / м2.

В комбинации с цисплатином. Для пациентов, у которых во время предыдущего курса на фоне приема доцетаксела в дозе 75 мг / м2 в комбинации с цисплатином и в которых низкий показатель количества тромбоцитов в течение предыдущего курса терапии составлял <25000 клеток / мм 3, для пациентов, у которых на фоне приема доцетаксела развилась фебрильная нейтропения или серьезные негематологические проявления токсичности препарата, дозу доцетаксела в ходе последующих курсов следует снизить до 65 мг / м2. Особенности корректировки доз цисплатина изложены в соответствующей инструкции по применению.

В комбинации с капецитабином.

• Особенности коррекции дозы капецитабина изложены в соответствующей инструкции по применению капецитабина.
• Пациентам, у которых впервые возникли проявления токсичности II степени, сохранившиеся после последующего лечения доцетакселом / капецитабином, необходимо отложить лечение до уменьшения симптомов токсичности до степени 0-I, после чего восстановить назначения в дозе, составляющей 100% начальной дозы препаратов.
• Пациентам, у которых в любое время в ходе цикла лечения вдруг возникли проявления токсичности II степени или впервые обнаружили проявления токсичности III степени в любой момент лечения, терапию следует прерывать к снижению симптомов токсичности до 0-I степени, после чего возобновить лечение доцетакселом в дозе 55 мг / м2.
• При любых последующих проявлениях токсичности или появлении токсичности IV степени терапию доцетакселом следует отменить.

Особенности коррекции доз трастузумаба изложены в соответствующей инструкции по применению трастузумаба.

В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом. В случае, если у пациента развивается эпизод фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или инфекции на фоне нейтропении, несмотря на прием Г-КСФ, применимую дозу доцетаксела следует уменьшить с 75 мг / м2 до 60 мг / м2. При появлении следующих эпизодов осложненной нейтропении необходимо уменьшить дозу доцетаксела с 60 мг / м2 до 45 мг / м2. В случае тромбоцитопении IV степени тяжести доза в доцетаксела следует уменьшить с 75 мг / м2 до 60 мг / м2. Пациенты могут получать следующие курсы лечения доцетакселом только после восстановления показателей нейтрофилов до уровня> 1500 клеток / мм 3 и тромбоцитов до уровня> 100000 клеток / мм 3. Если упомянутые симптомы токсичности не исчезают, лечение доцетакселом следует отменить (см. Раздел «Особенности применения»).

Рекомендуемые мероприятия по коррекции дозы химиопрепаратов у пациентов, принимающих комбинацию доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила (5-ФУ):

Особенности коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила изложенные в соответствующих инструкциях по медицинскому применению этих лекарственных средств.

В ходе базовых исследований у больных с СККГШ, в которых развивалась осложнена нейтропения (в том числе длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекционные заболевания), рекомендуется профилактическое применение Г-КСФ (например, с 6 по пятнадцатый день цикла) во всех последующих циклах химиотерапии.

Особые группы пациентов.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Согласно данным исследования фармакокинетики доцетаксела 100 мг / м2 в условиях монотерапии, больным с уровнем трансаминаз (АЛТ и / или АСТ), что в 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы, и уровнем щелочной фосфатазы, в 2,5 раза превышает верхнюю границу нормы, рекомендуется назначать дозу доцетаксела 75 мг / м2. У пациентов с повышенными показателями сывороточного билирубина и / или увеличением активности АЛТ и АСТ в> 3,5 раза выше нормы в сочетании с повышением уровня щелочной фосфатазы в более чем 6 раз какие-либо рекомендации по уменьшению доз не рекомендуются, а терапию доцетакселом не следует проводить, кроме случаев наличия строгих показаний.

Сообщалось, что при применении препарата в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом для лечения пациентов с аденокарциномой желудка с базового клинического исследования были исключены пациенты с показателями АЛТ и / или АСТ, что в 1,5 раза превышали верхнюю границу нормы в сочетании с увеличенными уровнями щелочной фосфатазы (превышение верхней границы нормы в 2,5 раза) и билирубина для таких пациентов никакие рекомендации по снижению дозы не предоставляются, а терапию доцетакселом не следует проводить, кроме случаев наличия строгих показаний. Данные по применению пациентам с печеночной недостаточностью комбинированной терапии с доцетакселом по другим показаниям отсутствуют.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Данные по применению доцетаксела пациентам с почечной недостаточностью отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, особых указаний по применению препарата у пациентов пожилого возраста нет.

При применении в комбинации с капецитабином пациентам в возрасте от 60 лет рекомендуется уменьшить начальную дозу капецитабина до 75% (см. Общую характеристику лекарственного средства капецитабин).

Сводные данные профиля безопасности для всех показаний.

Побочные реакции, которые, как считается, вероятно или почти наверняка связаны с применением доцетаксела, отмечались в:

• 1312 и 121 пациента, получавших монотерапию доцетакселом в дозах соответственно 100 мг/м ² и 75 мг/м ² ;
• 258 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином;
• 406 пациентов, получавших доцетаксел в сочетании с цисплатином;
• 92 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом;
• 255 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с капецитабином;
• 332 пациента, получавших доцетаксел в комбинации с преднизоном или преднизолоном (приведены данные по клинически значимым побочным реакциям, связанным с лечением);
• 1276 пациентов (у 744 и 532 пациентов в исследованиях ТАХ 316 и GEICAM 9805 соответственно), получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (приведены данные по клинически значимым побочным реакциям, связанным с лечением);
• 300 пациентов с аденокарциномой желудка (у 221 пациента по исследованию фазы III и 79 пациентов по исследованию фазы II), получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (приведены данные по клинически значимым побочным реакциям), связанным с лечением;
• 174 и 251 пациентов с раком головы и шеи, получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (приведены данные о клинически значимых побочных реакциях, связанных с лечением).

Эти реакции были описаны с использованием общих критериев токсичности Национального института рака (NCI) (III степень = G3; III-IV степень = G3/4; IV степень = G4) и определений словарей COSTART и MedDRA.

По частоте развития побочные реакции распределены по следующим категориям: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редкие (≥1/ 10000, <1/1000), единичные (<1/10000) и побочные реакции, частота которых неизвестна (не может быть установлена ​​исходя из имеющихся данных).

В пределах каждой категории частоты побочные реакции указаны в порядке убывания проявлений.

Чаще всего на фоне применения монотерапии доцетакселом сообщалось о таких побочных реакциях: нейтропения (имеющая обратный и некумулятивный характер; в среднем минимальный уровень нейтрофилов наблюдался на 7-е сутки, а средняя продолжительность тяжелой нейтропении (<500 клеток/мм ³ ) в среднем дней), анемия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит, диарея и астения. Выраженность побочных явлений, связанных с применением доцетаксела, может возрастать при сопутствующей терапии другими средствами для химиотерапии.

Относительно применения доцетаксела в комбинации с трастузумабом, побочные эффекты (в любой степени) наблюдались у ≥10% пациентов. По сравнению с монотерапией доцетакселом такая комбинация увеличивала частоту серьезных побочных эффектов (40 против 31%) и частоту побочных эффектов IV степени (34 против 23%).

Частые (≥5%) побочные эффекты комбинации доцетаксела с капецитабином, наблюдавшиеся в клиническом исследовании III фазы у пациенток с раком молочной железы, у которых предыдущая терапия антрациклинами оказалась неэффективной, указаны в общей характеристике лекарственного средства капецитабина.

При применении доцетаксела часто возникают побочные реакции.

Со стороны иммунной системы. Реакции гиперчувствительности, как правило, возникали в течение нескольких минут после начала инфузии доцетаксела и имели слабую или умеренную степень тяжести. Чаще всего сообщали о таких симптомах как покраснение кожи, сыпь со зудом и без, ощущение сжатия в груди, боли в спине, одышка и лихорадка или озноб. Тяжелые побочные реакции проявлялись в виде артериальной гипотензии и/или бронхоспазма или генерализованных высыпаний/эритемы (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны нервной системы. Развитие тяжелой периферической нейротоксичности требует снижения дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Проявления нейросенсорных реакций легкой и умеренной степени включали парестезию, дизестезию или болевые ощущения, включая ощущение жжения. Нейромоторные реакции проявлялись в большей степени общей слабостью.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Наблюдались ответные реакции со стороны кожи, которые по тяжести обычно были легкими или умеренными. Эти реакции проявлялись высыпаниями, в том числе локализованными преимущественно на стопах и кистях рук (включая тяжелый ладонно-подошвенный синдром), а также на руках, лице или грудной клетке, которые часто сопровождались зудом. Чаще высыпания появлялись в течение недели после инфузии доцетаксела. Реже возникали тяжелые проявления, например сыпь с последующим шелушением, что иногда приводило к необходимости прерывания лечения или полной отмены доцетаксела (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Серьезные поражения ногтей проявлялись гипо- или гиперпигментацией, а в некоторых случаях - болью и онихолизисом.

Общие нарушения и осложнения в месте введения. Реакции в месте инфузии были преимущественно легкими и проявлялись в виде гиперпигментации, воспаления, покраснения или сухости кожи, флебитов или кровоизлияний и отеков вены.

Случаи задержки жидкости в организме включали такие явления как периферический отек и реже плевральный или перикардиальный выпот, асцит и увеличение массы тела. Периферический отек, как правило, начинается с нижних конечностей и может принять генерализованную форму, сопровождающуюся повышением массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости носит кумулятивный характер, как относительно частоты, так и степени его выраженности (см. раздел «Особенности применения»).

Монотерапия рака молочной железы препаратом ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВО» в дозе 100 мг/м ²

Инфекции и инвазии. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 5,7%; в том числе сепсис и пневмония, летальные - в 1,7% случаев). Часто: инфекции, ассоциированные с нейтропенией G4 (G3/4: 4,6%).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G4: 76,4%); анемия (G3/4: 8,9%); фебрильная нейтропения. Часто: тромбоцитопения (G4: 0,2%).

Со стороны иммунной системы. Очень часто: реакция гиперчувствительности (G3/4: 5,3%).

Со стороны питания и обмена веществ. Очень часто: анорексия.

Со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3: 4,1%); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 4%); дисгевзия (тяжелое: 0,07%).

Со стороны сердца. Часто аритмия (G3/4: 0,7%). Нечасто: сердечная недостаточность.

Со стороны сосудов. Часто: артериальная гипотензия; артериальная гипертензия; геморрагические осложнения.

Респираторные нарушения, патология средостения и грудной клетки. Очень часто: одышка (тяжелая: 2,7%).

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: стоматит (G3/4: 5,3%); диарея (G3/4: 4%); тошнота (G3/4: 4%); рвота (G3/4: 3%). Часто: запор (тяжелый: 0,2%); боль в животе (тяжелый: 1%); желудочно-кишечные кровотечения (тяжелые: 0,3%). Нечасто: эзофагит (тяжелый: 0,4%).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; кожные реакции (G3/4: 5,9%); поражение ногтей (тяжелые: 2,6%).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Очень часто: миалгия (тяжелое: 1,4%). Часто: артралгия.

Общие нарушения и осложнения в месте введения. Очень часто: задержка жидкости в организме (тяжелое: 6,5%); астения (тяжелая: 11,2%); боли. Часто местные реакции после инфузии; боли в груди несердечного происхождения (тяжелый: 0,4%).

Результаты исследований. Часто: повышение уровня билирубина в крови G3/4 (<5%); повышение уровня щелочной фосфатазы G3/4 (<4%); повышение уровня АСТ G3/4 (<3%); повышение уровня АЛТ G3/4 (<2%).

Описание определенных побочных реакций, отмеченных у больных раком молочной железы, получавших монотерапию Доцетакселом в дозе 100 мг/м ²

Со стороны крови и лимфатической системы. Редкие: эпизоды кровотечений или кровоизлияния на фоне тромбоцитопении III/IV степени.

Со стороны нервной системы. У 35,3% пациентов отмечена обратная нейротоксичность, развившаяся после монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м ² . Симптомы токсичности исчезали самостоятельно в течение 3 месяцев.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Единичные: зарегистрирован один случай развития необратимой алопеции в конце исследования. 73% кожных реакций были обратимыми и исчезали в течение 21 суток.

Общие нарушения и осложнения в месте введения. Средняя кумулятивная доза доцетаксела за период лечения составляла более 1000 мг/м2 ^, а медиана времени до устранения задержки жидкости в организме - 16,4 недели (диапазон от 0 до 42 недель). Развитие задержки жидкости средней и тяжелой степени было отложено у пациентов, получивших премедикацию (средняя кумулятивная доза - 818,9 мг/м ² ), по сравнению с пациентами, которым премедикацию не проводили (средняя кумулятивная доза - 489,7 мг/м ² ) ; однако сообщалось о нескольких случаях появления этого побочного явления во время ранних курсов терапии.

Монотерапия немелкоклеточного рака легких препаратом ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВО» в дозе 75 мг/м ²

Инфекции и инвазии. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 5%).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G4: 54,2%); анемия (G3/4: 10,8%); тромбоцитопения (G4: 1,7%). Часто: фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы. Часто: реакция гиперчувствительности (тяжелых не было).

Со стороны питания и обмена веществ. Очень часто: анорексия.

Со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 0,8%). Часто: периферическая моторная нейропатия (G3/4: 2,5%).

Со стороны сердца. Часто: аритмия (нетяжелая).

Со стороны сосудов. Часто: артериальная гипотензия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: тошнота (G3/4: 3,3%); стоматит (G3/4: 1,7%); рвота (G3/4: 0,8%); диарея (G3/4: 1,7%). Часто: запор.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; кожные реакции (G3/4: 0,8%). Часто: поражение ногтей (тяжелые: 0,8%).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Часто: миалгия.

Общие нарушения и осложнения в месте введения. Очень часто: астения (тяжелая: 12,4%); задержка жидкости в организме (тяжелое: 0,8%); боли.

Результаты исследований. Часто: повышение уровня билирубина в крови G3/4 (<2%).

ДОЦЕТАКСЕЛ "ЭБЕВО" в дозе 75 мг/м ² в комбинации с доксорубицином при лечении рака молочной железы.

Инфекции и инвазии. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 7,8%).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G4: 91,7%); анемия (G3/4: 9,4%); фебрильная нейтропения; тромбоцитопения (G4: 0,8%).

Со стороны иммунной системы. Часто реакции гиперчувствительности (G3/4: 1,2%).

Со стороны питания и обмена веществ. Часто: анорексия.

Со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3: 0,4%). Часто: периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0,4%).

Со стороны сердца. Часто: сердечная недостаточность; аритмия (нетяжелая).

Со стороны сосудов. Нечасто: гипотензия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: тошнота (G3/4: 5%); стоматит (G3/4: 7,8%); диарея (G3/4: 6,2%); рвота (G3/4: 5%); запор.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; поражение ногтей (тяжелые: 0,4%); кожные реакции (нетяжелые).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Часто: миалгия.

Общие нарушения и осложнения в месте введения. Очень часто: астения (тяжелая: 8,1%); задержка жидкости в организме (тяжелое: 1,2%); боли. Часто местные реакции после инфузии.

Результаты исследований. Часто: повышение уровня билирубина в крови G3/4 (<2,5%); повышение уровня щелочной фосфатазы G3/4 (<2,5%). Нечасто: повышение уровня АСТ G3/4 (<1%); повышение уровня АЛТ G3/4 (<1%).

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВО» в дозе 75 мг/м ² в комбинации с цисплатином при лечении немелкоклеточного рака легких.

Инфекции и инвазии. Очень часто инфекции (G3/4: 5,7%).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G4: 51,5%); анемия (G3/4: 6,9%); тромбоцитопения (G4: 0,5%). Часто: фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы. Очень часто: реакции гиперчувствительности (G3/4: 2,5%).

Со стороны питания и обмена веществ. Очень часто: анорексия.

Со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3: 3,7%); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 2%).

Со стороны сердца. Часто аритмия (G3/4: 0,7%). Нечасто: сердечная недостаточность.

Со стороны сосудов. Часто: артериальная гипотензия (G3/4: 0,7%).

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: тошнота (G3/4: 9,6%); рвота (G3/4: 7,6%); диарея (G3/4: 6,4%); стоматит (G3/4: 2%). Часто: запор.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; поражение ногтей (тяжелые: 0,7%); кожные реакции (G3/4: 0,2%).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Очень часто: миалгия (тяжелое: 0,5%).

Общие нарушения и осложнения в месте введения. Очень часто: астения (тяжелая: 9,9%); задержка жидкости в организме (тяжелое: 0,7%); горячка (G3/4: 1,2%). Часто местные реакции после инфузии; боль.

Результаты исследований. Часто: повышение уровня билирубина в крови G3/4 (2,1%); повышение уровня АЛТ G3/4 (1,3%). Нечасто: повышение уровня АСТ G3/4 (0,5%); повышение уровня щелочной фосфатазы G3/4 (0,3%).

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВОЕ» в дозе 100 мг/м ² в комбинации с трастузумабом при лечении рака молочной железы.

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3/4: 32%); фебрильная нейтропения (в том числе нейтропения, ассоциированная с лихорадкой и применением антибиотиков) или нейтропенический сепсис.

Со стороны питания и обмена веществ. Очень часто: анорексия.

Психические расстройства. Очень часто: бессонница.

Со стороны нервной системы. Очень часто: парестезия; головная боль; дисгевзия; гипестезия.

Со стороны органов зрения. Очень часто: усиленное слезоотделение; конъюнктивит.

Со стороны сердца. Часто: сердечная недостаточность.

Со стороны сосудов. Очень часто: лимфоэдем.

Респираторные нарушения, патология средостения и грудной клетки. Очень часто: носовые кровотечения; боль в глотке и гортани; назофарингит; одышка; кашель; ринорея.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: тошнота; диарея; рвота; запор; стоматит; диспепсия; боли в животе.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; эритема; сыпь; поражение ногтей.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Очень часто: миалгия; артралгия; боль в конечностях; костная боль; боль в спине.

Общие нарушения и осложнения в месте введения. Очень часто: астения; периферический отек; лихорадка; повышенная утомляемость; воспаление слизистых; боль; острое респираторное заболевание; боль в груди; озноб. Часто: летаргия.

Результаты исследований. Очень часто увеличение массы тела.

Описание некоторых побочных реакций, отмеченных у больных раком молочной железы, получавших терапию Доцетакселом в дозе 100 мг/м ² в комбинации с трастузумабом.

Со стороны сердца. Симптоматическая сердечная недостаточность сообщалась у 2,2% пациентов, получавших доцетаксел и трастузумаб, и отсутствовала у пациентов, проходивших монотерапию доцетакселом. Предварительная адъювантная терапия с применением антрациклина проводилась у 64% пациентов группы комбинированной терапии доцетакселом и трастузумабом и у 55% ​​пациентов группы монотерапии доцетакселом.

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: гематологическая токсичность комбинированной терапии трастузумабом и доцетакселом возрастала по сравнению с монотерапией доцетакселом (32% случаев развития нейтропении III/IV степени против 22%, если использовать критерии NCI-CTC [National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria США]). Следует обратить внимание, что частота развития этого побочного явления у данной категории пациентов может быть недооценена, поскольку даже при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м ²нейтропения, согласно существующим данным, возникает у 97% пациентов, при этом у 76% - IV степени (в соответствии с пиковым снижением уровня нейтрофилов в крови). Частота развития фебрильной нейтропении или нейтропенического сепсиса также возрастает у пациентов, принимающих комбинацию герцептина и доцетаксела (23 против 17% по сравнению с пациентами, находящимися на монотерапии доцетакселом).

ДОЦЕТАКСЕЛ "ЭБЕВО" в дозе 75 мг/м ² в комбинации с капецитабином при лечении рака молочной железы.

Инфекции и инвазии. Часто: кандидоз слизистой полости рта (G3/4: <1%).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3/4: 63%); анемия (G3/4: 10%). Часто: тромбоцитопения (G3/4: 3%).

Со стороны питания и обмена веществ. Очень часто: анорексия (G3/4: 1%); снижение аппетита. Часто: обезвоживание (G3/4: 2%).

Со стороны нервной системы. Очень часто: дисгевзия (G3/4: <1%); парестезия (G3/4: <1%). Часто: головокружение; головные боли (G3/4: <1%); периферическая нейропатия

Со стороны органов зрения. Очень часто усиленное слезоотделение.

Респираторные нарушения, патология средостения и грудной клетки. Очень часто: боли в глотке и гортани (G3/4: 2%). Часто: одышка (G3/4: 1%); кашель (G3/4: <1%); носовые кровотечения (G3/4: <1%).

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: стоматит (G3/4: 18%); диарея (G3/4: 14%); тошнота (G3/4: 6%); рвота (G3/4: 4%); запор (G3/4: 1%); боли в животе (G3/4: 2%); диспепсия. Часто: боли в верхнем участке живота; сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: ладонно-подошвенный синдром (G3/4: 24%); алопеция (G3/4: 6%); поражение ногтей (G3/4: 2%). Часто: дерматит; эритематозная сыпь (G3/4: <1%); изменение цвета ногтей; Онихолизис (G3/4: 1%).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Очень часто: миалгия (G3/4: 2%); артралгия (G3/4: 1%). Часто: боли в конечностях (G3/4: <1%); боли в спине (G3/4: 1%).

Общие нарушения и осложнения в месте введения. Очень часто: астения (G3/4: 3%); горячка (G3/4: 1%); повышенная утомляемость/общая слабость (G3/4: 5%); периферический отек (G3/4: 1%). Часто: летаргия; боль.

Результаты исследований. Часто: уменьшение массы тела; увеличение массы тела; повышение уровня билирубина в крови G3/4 (9%).

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВОЕ» в дозе 75 мг/м ² в комбинации с преднизоном или преднизолоном при лечении рака предстательной железы.

Инфекции и инвазии. Очень часто инфекции (G3/4: 3,3%).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3/4: 32%); анемия (G3/4: 4,9%). Часто: тромбоцитопения (G3/4: 0,6%); фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы. Часто реакции гиперчувствительности (G3/4: 0,6%).

Со стороны питания и обмена веществ. Очень часто: анорексия (G3/4: 0,6%).

Со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 1,2%); дисгевзия (G3/4: 0%). Часто: периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0%).

Со стороны органов зрения. Часто усиленное слезоотделение (G3/4: 0,6%).

Со стороны сердца. Часто: ухудшение функции левого желудочка сердца (G3/4: 0,3%).

Респираторные нарушения, патология средостения и грудной клетки. Часто носовые кровотечения (G3/4: 0%); одышка (G3/4: 0,6%); кашель (G3/4: 0%).

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: тошнота (G3/4: 2,4%); диарея (G3/4: 1,2%); стоматит/фарингит (G3/4: 0,9%); рвота (G3/4: 1,2%).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; поражения ногтей (нетяжелые). Часто: сыпь с шелушением кожи (G3/4: 0,3%).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Часто: артралгия (G3/4: 0,3%); миалгия (G3/4: 0,3%).

Общие нарушения и осложнения в месте введения. Очень часто: повышенная утомляемость (G3/4: 3,9%); задержка жидкости в организме (нетяжело: 0,6%).

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЕБЕВОЕ» в дозе 75 мг/м ² в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом в качестве адъюватной терапии при лечении рака молочной железы с поражением лимфатических узлов (ТАХЗ16) и без поражения лимфатических узлов (GEICAM 9).

Инфекции и инвазии. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 2,4%); нейтропеническая инфекция (G3/4: 2,7%).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: анемия (G3/4: 3%); нейтропения (G3/4: 59,2%); тромбоцитопения (G3/4: 1,6%); фебрильная нейтропения (G3/4: нет данных).

Со стороны иммунной системы. Часто реакции гиперчувствительности (G3/4: 0,6%).

Со стороны питания и обмена веществ. Очень часто: анорексия (G3/4: 1,5%).

Со стороны нервной системы. Очень часто: дисгевзия (G3/4: 0,6%); периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 0,1%). Часто: периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0%); нейрокортикальные расстройства (G3/4: 0,3%); мозжечковые расстройства (G3/4: 0,1%). Нечасто: синкопальное состояние (G3/4: 0%); нейротоксичность (G3/4: 0%); сонливость (G3/4: 0%).

Со стороны органов зрения. Очень часто: конъюнктивит (G3/4: <0,1%). Часто: усиленное слезоотделение (G3/4: <0,1%).

Со стороны сердца. Часто: аритмия (G3/4: 0,2%); застойная сердечная недостаточность.

Со стороны сосудов. Очень часто вазодилатация (G3/4: 0,5%). Часто: артериальная гипотензия (G3/4: 0%); флебит (G3/4: 0%). Нечасто: лимфоэдем (G3/4: 0%).

Респираторные нарушения, патология средостения и грудной клетки. Часто: кашель (G3/4: 0%).

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: тошнота (G3/4: 5%); стоматит (G3/4: 6%); рвота (G3/4: 4,2%); диарея (G3/4: 3,4%); запор (G3/4: 0,5%). Часто: боли в животе (G3/4: 0,4%). Нечасто: колиты/энтериты/перфорация толстой кишки.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция (G3/4: 0,1%); кожные проявления токсичности (G3/4: 0,6%); поражение ногтей (G3/4: 0,4%).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Очень часто: миалгия (G3/4: 0,7%); артралгия (G3/4: 0,2%).

Со стороны половых органов и молочных желез. Очень часто: аменорея (G3/4: нет данных).

Общие нарушения и осложнения в месте введения. Очень часто: астения (G3/4: 10%); лихорадка (G3/4: данные отсутствуют); периферический отек (G3/4: 0,2%).

Результаты исследований. Часто: увеличение массы тела (G3/4: 0%); уменьшение массы тела (G3/4: 0,2%).

Описание определенных побочных реакций, отмеченных у пациентов, получающих в качестве адъювантной терапии ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВО» в дозе 75 мг/м ² в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом при лечении рака молочной железы с поражением лимфатических узлов (ТАХЗ). (GEICAM 9895).

Со стороны нервной системы. В процессе исследования рака молочной железы с поражением лимфатических узлов (ТАХЗ16) периферическая сенсорная нейропатия сохранялась в течение периода последующего наблюдения у 84 человек (11,3%) в группе, которая лечилась по схеме ТАС, и у 15 пациентов (2%) в группе, которая лечилась по схеме FAC. В конце периода наблюдения (средний период наблюдения - 8 лет), периферическая сенсорная нейропатия наблюдалась у 10 пациентов (1,3%) в группе, которая лечилась по схеме TAC, и у 2 пациентов (0,3%) в группе, которая лечилась по схеме FAC.

В исследовании GEICAM 9805 периферическая сенсорная нейропатия, которая началась в период лечения, сохранялась в периоде наблюдения у 10 пациентов (1,9%) в группе, которая лечилась по схеме TAC, и у 4 пациентов (0,8%) в группе, которая лечилась по схеме FAC. В конце периода наблюдения (средний период наблюдения 10 лет и 5 месяцев), периферическая сенсорная нейропатия продолжается у 3 пациентов (0,6%) в группе, которая лечилась по схеме TAC, и у 1 пациента (0,2%) в группе лечилась по схеме FAC.

Со стороны сердца. В исследовании ТАХЗ16 у 26 пациентов (3,5%) в группе, лечившейся по схеме ТАС, и 17 пациентов (2,3%) из группы, получавшей лечение по схеме FAC, наблюдалась застойная сердечная недостаточность. За исключением одного больного, у всех пациентов в каждой группе через 30 дней после окончания периода лечения диагностировалась застойная сердечная недостаточность. Два пациента из группы ТАС и 4 пациента из группы FAC умерли из-за сердечной недостаточности.

В исследовании GEICAM 9805 у 3 пациентов (0,6%) в группе, которая лечилась по схеме TAC, и у 3 пациентов (0,6%) в группе, которая лечилась по схеме FAC, зафиксирована сердечная недостаточность в течение периода наблюдения. В конце периода наблюдения (фактический средний период наблюдения - 10 лет и 5 месяцев) ни у одного пациента не было хронической сердечной недостаточности (ХСН) в группе, которая лечилась по схеме TAC, однако 1 пациент в этой группе умер вследствие расширенной кардиомиопатии; ХСН наблюдалась у 1 пациента (0,2%) в группе, которая лечилась по схеме FAC.

Со стороны кожи и подкожного основания. В исследовании ТАХЗ16 алопеция, сохранявшаяся в течение периода наблюдения после окончания химиотерапии, сообщалась у 687 из 744 (92,3%) пациентов, получавших терапию ТАС, и у 645 из 736 (87,6%) пациентов, лечившихся по схеме FAC .

В завершение периода последующего наблюдения (фактический средний период последующего наблюдения - 8 лет) алопеция сохранялась у 29 пациентов из группы ТАС (3,9%) и у 16 ​​пациентов из группы FAC (2,2%).

В исследовании GEICAM 9805 алопеция, которая началась во время периода лечения и удерживалась в течение последующего наблюдения, отмечалась у 49 пациенток (9,2%) в группе применения схемы TAC и у 35 пациенток (6,7%) в группе применения схемы FAC. Алопеция, связанная с применением исследуемого препарата, началась или усилилась в период последующего наблюдения у 42 пациенток (7,9%) в группе применения схемы TAC и у 30 пациенток (5,8%) в группе применения схемы FAC.

К концу периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 10 лет и 5 месяцев) алопеция содержалась у 3 пациенток (0,6%) в группе применения схемы TAC и у 1 пациентки (0,2%) в группе применения схемы FAC.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. В исследовании TAX316 аменорея, которая началась во время периода лечения и удерживалась в течение последующего наблюдения после окончания химиотерапии, отмечалась у 202 из 744 пациенток (27,2%) в группе применения схемы TAC и у 125 из 736 пациенток (17,0%) группе применения схемы FAC К концу периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 8 лет) аменорея содержалась у 121 из 744 пациенток (16,3%) в группе применения схемы TAC и у 86 пациенток (11,7%) в группе применения схемы FAC.

В исследовании GEICAM 9805 аменорея, которая началась во время периода лечения и удерживалась в течение последующего наблюдения, отмечалась у 18 пациенток (3,4%) в группе применения схемы TAC и у 5 пациенток (1,0%) в группе применения схемы FAC. К концу периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 10 лет и 5 месяцев) аменорея содержалась у 7 пациенток (1,3%) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток (0,8%) в группе применения схемы FAC.

Общие нарушения и осложнения в месте введения.

В исследовании TAX316 периферические отеки, возникшие в течение периода лечения и сохранявшиеся в период наблюдения после окончания химиотерапии, наблюдались у 119 из 744 пациентов в группе TAC (16,0%) и у 23 из 736 пациентов в группе FAC (3,1%). . В конце периода наблюдения (фактический медиальный период наблюдения - 8 лет) отмечено сохранение периферических отеков у 19 пациентов из группы TAC (2,6%) и у 4 пациентов из группы FAC (0,5%).

В исследовании TAX316 лимфатические отеки, возникшие в течение периода лечения и сохранявшиеся в дальнейшем после окончания химиотерапии, наблюдались у 11 из 744 пациентов группы TAC (1,5%) и у 1 из 736 пациентов группы FAC (0,1%). В конце периода наблюдения (фактический медиальный период наблюдения - 8 лет) лимфатические отеки сохранялись у 6 пациентов из группы TAC (0,8%) и у 1 пациента из группы FAC (0,1%).

В исследовании TAX316 астения, начавшаяся в течение периода лечения и сохранявшаяся после окончания химиотерапии, наблюдалась у 236 из 744 пациентов из группы TAC (31,7%) и у 180 из 736 пациентов группы FAC (24,5%). В конце периода наблюдения (фактический медиальный период наблюдения 8 лет) астения была у 29 пациентов из группы TAC (3,9%) и у 16 ​​пациентов из группы FAC (2,2%).

В исследовании GEICAM 9805 периферические отеки, начавшиеся в период лечения, сохранялись в период наблюдения у 4 больных (0,8%) в группе TAC и у 2 пациентов (0,4%) в группе FAC. В конце периода наблюдения (средний период наблюдения 10 лет и 5 месяцев) не было отеков у пациентов (0%) группы TAC и был случай периферических отеков у 1 пациента (0,2%) группы FAC.

Начавшиеся в течение периода лечения лимфатические отеки сохранялись в период наблюдения у 5 пациентов (0,9%) группы TAC и у 2 пациентов (0,4%) группы FAC. В конце периода наблюдения лимфатический отек наблюдался у 4 пациентов (0,8%) группы TAC и у 1 пациента (0,2%) группы FAC.

Наблюдалась астения, которая началась в период лечения и сохранялась в период наблюдения у 12 пациентов (2,3%) группы TAC и у 4 пациентов (0,8%) группы FAC. В конце наблюдения астения наблюдалась у 2 больных (0,4%) группы TAC, а также у 2 пациентов (0,4%) группы FAC.

Острый лейкоз/миелодиспластический синдром. В течение 10 лет последующего наблюдения в рамках исследования TAX 316 острый лейкоз был обнаружен у 3 из 744 пациенток (0,4%) в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 пациенток (0,1%) в группе применения схемы FAC. В течение периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 8 лет) от острого миелолейкоза умерли 1 пациентка (0,1%) в группе применения схемы TAC и 1 пациентка (0,1%) в группе применения схемы FAC. Миелодиспластический синдром был диагностирован у 2 из 744 пациенток (0,3%) в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 пациенток (0,1%) в группе применения схемы FAC.

После 10 лет последующего наблюдения в исследовании GEICAM 9805 острый лейкоз возник у 1 из 532 (0,2%) пациенток в группе применения схемы TAC. В группе применения схемы FAC никаких случаев не наблюдалось.

Ни у одного пациента из всех групп лечения не диагностирован миелодиспластический синдром.

Нейтропенические осложнения.

Данные, приведенные далее в таблице, свидетельствуют, что частота развития нейтропении, фебрильной нейтропении и нейтрофильных инфекций IV степени тяжести уменьшилась у пациентов, которые первыми получили профилактически Г-КСФ, до того, как это стало обязательным в группе ТАС исследования GEICAM.

Нейтрофильные осложнения у пациентов, получавших ТАС с предварительным профилактическим применением Г-КСФ и без него (GEICAM 9805)

ДОЦЕТАКСЕЛ "ЭБЕВО" в дозе 75 мг/м ² в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом для лечения аденокарциномы желудка.

Инфекции и инвазии. Очень часто: нейтропенические инфекции; инфекционные заболевания (G3/4: 11,7%).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: анемия (G3/4: 20,9%); нейтропения (G3/4: 83,2%); тромбоцитопения (G3/4: 8,8%); фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы. Очень часто: реакции гирерчувствительности (G3/4: 1,7%).

Со стороны питания и обмена веществ. Очень часто: анорексия (G3/4: 11,7%).

Со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 8,7%). Часто: головокружение (G3/4: 2,3%); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 1,3%).

Со стороны органов зрения. Часто: усиленное слезоотделение (G3/4%).

Со стороны органов слуха и равновесия. Часто: ухудшение слуха (G3/4: 0%).

Со стороны сердца. Часто аритмия (G3/4: 1,0%).

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: диарея (G3/4: 19,7%); тошнота (G3/4: 16%); стоматит (G3/4: 23,7%); рвота (G3/4: 14,3%). Часто: запор (G3/4: 1%); боли в животе (G3/4: 1%); эзофагит/дисфагия/одинофагия (G3/4: 0,7%).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция (G3/4: 4%). Часто: сыпь со зудом (G3/4: 0,7%); поражение ногтей (G3/4: 0,7%); усиленное шелушение кожного эпителия (G3/4: 0%).

Общие нарушения и осложнения в месте введения. Очень часто: летаргия (G3/4: 19%); горячка (G3/4: 2,3%); задержка жидкости в организме (тяжелая/опасная для жизни: 1%).

Поражение крови и лимфатической системы. Фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции возникали соответственно у 17,2% и 13,5% пациентов независимо от применения ГКСФ. Вторичную профилактику с использованием Г-КСФ проводили у 19,3% пациентов (10,7% циклов). Фербильная нейтропения и нейтропенические инфекции наблюдались соответственно у 12,1% и 3,4% пациентов, получавших профилактически Г-КСФ, и у 15,6% и 12,9% пациентов, не получавших профилактически Г-КСФ.

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВО» в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом для лечения рака головы и шеи.

• Индукционная химиотерапия с последующим применением лучевой терапии (ТАХ 323):

Инфекции и инвазии. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 6,3%); нейтропенические инфекции.

Опухоли доброкачественные, злокачественные и неопределенные (в том числе кисты и полипы). Часто: боль, обусловленная злокачественной опухолью (G3/4: 0,6%).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G4: 76,3%); анемия (G3/4: 9,2%); тромбоцитопения (G3/4: 5,2%). Часто: фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы. Часто: реакции гиперчувствительности (тяжелых не было).

Со стороны питания и обмена веществ. Очень часто: анорексия (G3/4: 0,6%).

Со стороны нервной системы. Очень часто: дисгевзия/паросмия; периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 0,6%). Часто: головокружение.

Со стороны органов зрения. Часто: усиленное слезоотделение; конъюнктивит.

Со стороны органов слуха и равновесия. Часто: ухудшение слуха.

Со стороны сердца. Часто: ишемия миокарда (G3/4: 1,7%). Нечасто аритмия (G3/4: 0,6%).

Со стороны сосудов. Часто: поражение вен (G3/4: 0,6%).

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: тошнота (G3/4: 0,6%); стоматит (G3/4: 4,0%); диарея (G3/4: 2,9%); рвота (G3/4: 0,6%). Часто: запор; эзофагит/дисфагия/одинофагия (G3/4: 0,6%); боль в животе; диспепсия; желудочно-кишечные кровотечения (G3/4: 0,6%).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция (G3/4: 10,9%). Часто: сыпь со зудом; сухость кожи; усиленное шелушение каждого эпителия (G3/4: 0,6%).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. . Часто: миалгия (G3/4: 0,6%).

Общие нарушения и осложнения в месте введения. Очень часто летаргия (G3/4: 3,4%); лихорадка (G3/4: 0,6%); задержка жидкости в организме; отеки.

Результаты исследований. Часто увеличение массы тела.

• Индукционная химиотерапия с последующим применением химиорадиотерапии (ТАХ 324):

Инфекции и инвазии. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 3,6%). Часто: запор, нейтропенические инфекции.

Опухоли доброкачественные, злокачественные и неопределенные (в том числе кисты и полипы). Часто: боль, обусловленная злокачественной опухолью (G3/4: 1,2%).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G4: 83,5%); анемия (G3/4: 12,4%); Тромбоцитопения (G3/4: 4%) - фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы. Нечасто реакции гиперчувствительности.

Со стороны питания и обмена веществ. Очень часто: анорексия (G3/4: 12%).

Со стороны нервной системы. Очень часто: дисгевзия/паросмия (G3/4: 0,4%); периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 1,2%). Часто: головокружение (G3/4: 2%); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0,4%).

Со стороны органов зрения. Часто: усиленное слезоотделение. Нечасто: конъюнктивит.

Со стороны органов слуха и равновесия. Очень часто: ухудшение слуха (G3/4: 1,2%).

Со стороны сердца. Часто аритмия (G3/4: 2,0%). Нечасто: ишемия миокарда.

Со стороны сосудов. Нечасто: поражение вен.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: тошнота (G3/4: 13,9%); стоматит (G3/4: 20,7%); рвота (G3/4: 8,4%); диарея (G3/4: 6,8%); эзофагит/дисфагия/одинофагия (G3/4: 12,0%);

запор (G3/4: 0,4%). Часто: диспепсия (G3/4: 0,8%); боли в животе (G3/4: 1,2%); желудочно-кишечные кровотечения (G3/4: 0,4%).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция (G3/4: 4,0%); сыпь со зудом. Часто повышенная сухость кожи; усиленное шелушение каждого эпителия.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Часто: миалгия (G3/4: 0,4%).

Общие нарушения и осложнения в месте введения. Очень часто: летаргия (G3/4: 4,0%); горячка (G3/4: 3,6%); задержка жидкости в организме (G3/4: 1,2%); отеки (G 3/4: 1,2%).

Результаты исследований. Очень часто: уменьшение массы тела. Нечасто увеличение массы тела.

Данные постмаркетингового наблюдения.

Опухоли доброкачественные, злокачественные и неопределенные (в том числе кисты и полипы). Прием доцетаксела в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами и/или лучевой терапией ассоциировался с очень редкими случаями развития острого миелолейкоза и манифестации миелодиспластического синдрома.

Сообщалось о рецидивах первичных злокачественных новообразований (частота неизвестна), включая неходжкинские лимфомы, связанные с лечением доцетакселом в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами и/или лучевой терапией, которые ассоциируются с рецидивами первичных злокачественных новообразований. Были также сообщения об острым миелоидном лейкозе и миелодиспластический синдром (частота - нечасто) у пациентов, принимавших участие в ключевых клинических исследованиях по лечению рака молочной железы по схеме TAC.

Со стороны крови и лимфатической системы. Сообщалось об угнетении функции костного мозга и других гематологических побочных эффектов. Были также сообщения о развитии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, часто в ассоциации с сепсисом или полиорганной недостаточностью.

Со стороны иммунной системы. Сообщалось о нескольких случаях развития анафилактического шока, иногда летальных. Были отдельные сообщения о реакциях гиперчувствительности (частота неизвестна) на доцетаксел у пациентов, у которых ранее наблюдались реакции гиперчувствительности на паклитаксел.

Со стороны нервной системы. Отдельные случаи судорог или временной потери сознания наблюдались при введении доцетаксела. Эти реакции иногда возникают при инфузии препарата.

Со стороны органов зрения. Наблюдались очень редкие случаи преходящих расстройств зрения (вспышки, мерцания света, скотомы), которые обычно возникали во время инфузии препарата и были связаны с реакциями гиперчувствительности. Реакции были обратимы и проходили после прекращения инфузии. В редких случаях сообщалось об усиленном слезоотделении с конъюнктивитом или без него, вызванном обструкцией слезных протоков, что приводило к чрезмерному слезотечению. У пациентов, получавших терапию доцетакселом, отмечались случаи кистообразного отека макулы (КНМ).

Со стороны органов слуха и равновесия. Сообщалось об единичных случаях развития ототоксичности, нарушении слуха и/или потере слуха.

Со стороны сердца. Сообщалось о редких случаях развития инфаркта миокарда. У пациентов, получавших доцетаксел в комбинированных схемах вместе с доксорубицином, 5-фторурацилом и/или циклофосфамидом, сообщалось о случаях развития желудочковых аритмий, в том числе желудочковой тахикардии (частота неизвестна), иногда летальной.

Со стороны сосудов. Сообщалось о редких случаях развития венозных тромбоэмболических нарушений.

Респираторные нарушения, патология средостения и грудной клетки. Сообщалось о редких случаях острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициального заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые иногда были летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдались редкие случаи лучевого пневмонита.

Со стороны пищеварительной системы . Сообщалось о редких случаях энтероколита, в том числе колита, ишемического колита и нейтропенического энтероколита, с потенциальным летальным исходом (частота неизвестна).

Сообщалось о редких случаях развития обезвоживания как следствии желудочно-кишечных расстройств, в том числе энтероколита и перфораций пищеварительного тракта, ишемического колита, колита другой этиологии и нейтропенического энтероколита. Были сообщения о редких случаях развития кишечной непроходимости и обструкции кишечника.

Со стороны печени и желчевыводящих путей. Очень редко сообщали о случаях развития гепатита, иногда летального (преимущественно у пациентов с печеночной дисфункцией еще до начала химиотерапии).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень редко во время лечения доцетакселом возникали кожная красная волчанка и буллезная сыпь, такие как мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. В некоторых случаях развитие побочных явлений могли обусловливать сопутствующие факторы. На фоне применения доцетаксела были также сообщения о развитии склеродермоподобных поражений, которым предшествовала периферическая лимфедема. Сообщалось о случаях стойкой алопеции.

Со стороны почек и мочевыводящих путей. Сообщалось о случаях нарушения функции почек и почечной недостаточности. Приблизительно в 20% таких случаев не сопровождались факторами риска развития ОПН, как сопутствующее применение нефротоксических лекарственных средств и желудочно-кишечные расстройства.

Общие нарушения и осложнения в месте введения. Сообщалось о редких случаях появления феномена возврата лучевой реакции (острые лучевые реакции на фоне химиотерапии, проводимой через несколько недель, месяцев или лет после лучевой терапии).

Задержка жидкости в организме не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или гипотензии.

Наблюдалась реакция в месте введения инъекции (повторная кожная реакция в месте предварительной экстравазации после введения доцетаксела в другое место) в месте предварительной экстравазации (частота неизвестна).

Сообщалось о редких случаях развития обезвоживания и отека легких.

Метаболические и алиментарные нарушения. Сообщалось о случаях гипонатриемии, главным образом ассоциированной с дегидратацией, рвотой и пневмонией.

Наблюдались гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия - при расстройствах желудочно-кишечного тракта, особенно при диарее.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства регуляторными органами являются важной процедурой. Она позволяет продолжать мониторировать соотношение польза/риск для этого лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях через национальные системы сообщений информации о побочных реакциях.

Существует несколько сообщений о случаях передозировки препарата. Специфический антидот доцетаксела до сих пор неизвестен. В случае передозировки пациента необходимо госпитализировать в специализированное отделение и проводить тщательный мониторинг жизненных функций. При передозировке следует ожидать усиления побочных эффектов. Основными ожидаемыми осложнениями передозировки угнетение функции костного мозга, периферические нейротоксические нарушения и воспаление слизистых оболочек. После установления передозировки пациентам нужно как можно быстрее ввести Г-КСФ в терапевтических дозах. Если есть необходимость, следует употреблять другие симптоматические меры.

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 ° С. Не замораживать.

Препарат показан для лечения рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, аденокарциномы желудка, рака головы и шеи.