Доцетаксел Амакса 160 мг 8 мл №1 концентрат для приготовления раствора для инфузий

По 1 мл, 4 мл или 8 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная маслянистая жидкость от желтого до желто-коричневого цвета.

Доцетаксел Амакса является антинеопластическим препаратом, механизм действия которого основан на том, что препарат способствует накоплению тубулина в микротрубочках клеток и препятствует их распаду, что ведет к значительному снижению уровня свободного тубулина. Связывание доцетаксела с микротрубочками не изменяет количество протофиламентов.

Исследования in vitro продемонстрировали, что доцетаксел нарушает микротубулярную сеть, играющую важную роль для реализации жизненно важных функций клетки как во время митоза, так и в интерфазе.

Клоногенный анализ in vitro показал цитотоксичность доцетаксела в отношении различных мышиных и человеческих линий опухолевых клеток, а также клеток только что удаленных опухолей человека. Доцетаксел Амакса добивается значительных концентраций в межклеточной жидкости и обеспечивает высокую продолжительность жизни клеток. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых (хотя и не всех) клеточных линий, в которых происходит экспрессия р-гликопротеина, кодируемого геном медикаментозной полирезистентности. В ходе исследований in vivo обнаружилось, что действие доцетаксела не зависит от режима применения и проявляется широким спектром противоопухолевой активности по отношению к распространенным опухолям: как экспериментальным опухолям мышей, так и привитым человеческим опухолям.

Абсорбция

Фармакокинетика доцетаксела изучалась в исследованиях I фазы у пациентов, больных раком, после назначения 20-115 мг/м2 препарата. Фармакокинетический профиль доцетаксела не зависит от дозы и соответствует трехкамерной фармакокинетической модели с периодами полувыведения для α-, β- и γ-фаз 4 мин, 36 мин и 11,1 часа соответственно. Такая продолжительность этого показателя для последней фазы частично обусловлена ​​медленным оттоком из периферийной камеры.

Распределение

После применения дозы 100 мг/м2, вводимой инфузионно в течение 1 ч, средняя пиковая концентрация препарата в плазме крови – 3,7 мкг/мл – была получена с соответствующей AUC 4,6 мкг/мл/час. Средние показатели общего клиренса и равновесного объема распределения составляли соответственно 21 л/м2/ч и 113 л. Межличные различия общего клиренса достигали приблизительно 50%. Доцетаксел связывается с белками плазмы крови более чем на 95%.

Вывод

При участии трех больных раком было проведено исследование с применением радиоизотопа 14С-доцетаксела. После окислительного метаболизма трет-бутиловой эфирной группы под действием цитохрома Р450 доцетаксел выводился как с мочой, так и с калом в течение 7 дней; экскреция с мочой составляла 6%, с калом – 75% от количества введенного радиоизотопа. Около 80% изотопа, содержащегося в кале, выводилось в течение первых 48 часов в виде одного основного неактивного метаболита, трех второстепенных метаболитов и очень малого количества препарата в неизмененном виде.

Особые группы пациентов

Возраст и пол

Популяционный анализ фармакокинетики доцетаксела проводился с участием 577 пациентов. Фармакокинетические показатели, оцениваемые с помощью этой модели, были очень сходны с теми, которые были получены во время исследований I фазы. На фармакокинетику препарата не влияли ни возраст, ни пол пациента.

Нарушение функции печени

У небольшого количества пациентов (n=23), у которых по данным биохимического анализа крови были легкие и умеренные нарушения функции печени (уровни АЛТ, АСТ в ≥1,5 раза выше ВМН вместе с ростом уровня щелочной фосфатазы ≥2,5 раза выше) по ВМН), общий клиренс препарата снижался в среднем на 27% (см. Способ применения и дозы).

Задержка жидкости в организме

Клиренс доцетаксела не изменялся у больных с легкой или умеренной задержкой жидкости в организме; данных о клиренсе доцетаксела у больных с тяжелой задержкой жидкости в организме нет.

Комбинированная терапия

При применении в сочетании с другими препаратами доцетаксел не влиял на клиренс доксорубицина и уровень доксорубицина (и его метаболитов) в плазме крови. Сопутствующее назначение доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не влияло на фармакокинетику данных лекарственных средств.

Клиническое исследование I фазы, в котором оценивалось влияние капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и наоборот, не выявило ни влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела (Cmax и AUC), ни влияния доцетаксела на фармакокинетику соответствующего метаболита 5'-5 -фторуридина).

Клиренс доцетаксела, применявшийся в комбинации с цисплатином, был сходен с тем, что наблюдался при монотерапии доцетакселом. Фармакокинетический профиль цисплатина, введенного сразу после инфузии доцетаксела, похож на то, что наблюдался при монотерапии цисплатином.

Комбинированное применение доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила у 12 пациентов с солидными опухолями не изменяло фармакокинетику ни одного из данных лекарственных препаратов.

Влияние преднизона на фармакокинетику доцетаксела после стандартной премедикации дексаметазоном изучалось у 42 пациентов. Не наблюдалось какого-либо влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела.

Антинеопластические средства. Код АТС L01C D02.

Исследования in vitro продемонстрировали, что метаболизм доцетаксела может изменяться при одновременном введении препаратов, индуцирующих, ингибирующих или метаболизирующихся под действием цитохрома Р450-3A (могут угнетать фермент конкурентным способом), таких как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин. Поэтому необходимо осторожно назначать одновременное лечение этими препаратами, поскольку существует потенциальная возможность значимого взаимодействия.

При применении в сочетании с ингибиторами CYP3A4 частота побочных реакций на доцетаксел может повыситься в результате замедления метаболизма. При невозможности избегания применения в комбинации с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) следует гарантировать тщательное клиническое наблюдение. При использовании мощных ингибиторов CYP3A4 целесообразно корректировать дозу доцетаксела. В фармакокинетическом исследовании с участием 7 пациентов одновременное введение доцетаксела и мощного ингибитора CYP3A4 кетоконазола привело к значительному снижению клиренса доцетаксела на 49%.

Фармакокинетические свойства доцетаксела в присутствии преднизона исследовались при участии пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Доцетаксел метаболизируется CYP3A4, а преднизон, как известно, индуцирует CYP3A4. Не наблюдалось никакого значимого влияния преднизона на фармакокинетические показатели доцетаксела.

Доцетаксел Амакса показывает высокий уровень связывания с белками плазмы крови (>95%). Хотя потенциальное взаимодействие доцетаксела in vivo с одновременно назначенными лекарственными средствами формально не исследовалось, взаимодействие in vitro с препаратами, демонстрирующими высокую степень связывания с белками, такими как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилат, сульф отрицательно на связывание доцетаксела с белками. Кроме того, дексаметазон не влиял на связывание доцетаксела с белками. Доцетаксел не влиял на связывание с белками дигитоксина.

Сопутствующее назначение доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не влияло на фармакокинетику этих лекарственных средств. Ограниченные данные, полученные в неконтролируемом исследовании, позволяли допустить взаимодействие между доцетакселом и карбоплатином. При комбинации с доцетакселом клиренс карбоплатина был примерно на 50% больше величин, о которых ранее сообщалось при применении монотерапии карбоплатином.

действующее вещество: доцетаксел;

1 мл концентрата содержит 20 мг доцетаксела;

другие составляющие: полисорбат 80, этанол безводный, кислота лимонная (Е 330).

Исследования по влиянию на способность управлять транспортными средствами и использовать другие механизмы не проводились. Спирт, содержащийся в доцетакселе, может нарушать способность пациентов управлять автотранспортом и работать с другими механизмами (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Таким образом, пациентов следует предупредить о потенциальном влиянии содержания спирта в лекарственном средстве и побочных эффектов на способность управлять автотранспортом или другими механизмами, а также не рекомендовать им управлять автотранспортом или другими механизмами, если у них возникают эти побочные реакции во время лечения.

Данных о применении доцетаксела беременным женщинам нет. В экспериментах на животных доцетаксел оказывал эмбриотоксическое и фетотоксическое влияние; кроме того, у крыс применение препарата привело к снижению фертильности. Доцетаксел может причинить вред плоду при назначении беременным женщинам. Поэтому доцетаксел не следует назначать женщинам в период беременности, за исключением случаев, когда существует неотложная потребность. Женщинам репродуктивного возраста, получающим доцетаксел, рекомендуется предотвращать беременность, а в случае ее возникновения следует немедленно сообщить врачу.

Эффективные методы контрацепции следует использовать в течение всего периода лечения.

В ходе доклинических исследований доцетаксел оказывал генотоксическое действие и влиял на фертильность опытных животных-самцов. Таким образом, мужчинам, получающим доцетаксел, рекомендуется применять надлежащие средства контрацепции в течение периода лечения и в течение 6 месяцев после завершения лечения и рассмотреть возможность консервации спермы перед началом лечения. Доцетаксел является липофильной субстанцией, однако неизвестно, проникает ли он в грудное молоко. Из-за возможного развития побочных реакций у грудных детей необходимо прекратить кормление грудью во время терапии доцетакселом.

Безопасность и эффективность доцетаксела для лечения карциномы носоглотки у детей от 1 месяца до 18 лет до сих пор не устанавливались.

Соответствующее применение доцетаксела для терапии рака молочных желез, немелкоклеточного рака легких, рака простаты, рака желудка, рака головы и шеи, не включая менее дифференцированную карциному носоглотки II и III типов, у пациентов детского возраста отсутствует

Рак молочной железы. Доцетаксел Амакса в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом предназначен для адъювантной терапии больных:

• операбельным раком молочной железы с поражением лимфоузлов;
• операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов.

Больным с операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов адъювантную терапию следует проводить, если пациенты подлежат химиотерапии в соответствии с принятыми международными критериями для первичной терапии ранних стадий рака молочной железы.

Доцетаксел Амакса в комбинации с доксорубицином предназначен для лечения пациентов с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших цитотоксическую терапию данного заболевания.

Доцетаксел Амакса как монотерапия предназначен для лечения пациентов с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии, включающей антрациклин или алкилирующие средства.

Доцетаксел Амакса в комбинации с трастузумабом предназначен для лечения пациентов с метастатическим раком молочной железы с повышенной экспрессией HER-2 опухолевыми клетками, ранее не получавшими химиотерапию по поводу метастазов.

Доцетаксел Амакса в комбинации с капецитабином предназначен для лечения пациентов с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической химиотерапии, включавшей антрациклин.

Немелкоклеточный рак легких. Доцетаксел Амакса предназначен для лечения пациентов с местнопрогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких после неэффективной химиотерапии.

Доцетаксел Амакса в комбинации с цисплатином предназначен для лечения пациентов с неоперабельным, местнопрогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких, если предварительная химиотерапия по поводу этого состояния не проводилась.

Рак предстательной железы. Доцетаксел Амакса в комбинации с преднизоном или преднизолоном показан для лечения пациентов с метастатическим, устойчивым к кастрации раком предстательной железы.

Доцетаксел Амакса в комбинации с андроген-депривационной терапией (АДТ), с преднизоном или преднизолоном или без них, показан для лечения пациентов с метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы.

Аденокарцинома желудка. Доцетаксел Амакса в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для лечения пациентов с метастатической аденокарциномой желудка, включая аденокарцин гастроэзофагеального отдела, которые предварительно не получали химиотерапию по поводу метастазов.

Рак головы и шеи. Доцетаксел Амакса в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для индукционной терапии больных с местнопрогрессирующей плоскоклеточной карциномой головы и шеи.

Гиперчувствительность к действующему веществу или вспомогательным веществам. Исходный уровень нейтрофилов <1500 клеток/мм3. Тяжелые нарушения функции печени.

Следует учитывать также противопоказания для применения других лекарственных средств, которые назначаются в комбинации с доцетакселом

Применение доцетаксела должно ограничиваться отделениями, специализирующимися на цитотоксической химиотерапии, и проводиться исключительно под наблюдением врача, имеющего опыт применения противораковой химиотерапии (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Рекомендуемые дозы. При лечении рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака желудка, рака головы и шеи можно применять (если не противопоказано) премедикацию кортикостероидами для перорального применения, такими как дексаметазон 16 мг в сутки (например, 8 мг 2 раза в сутки) в течение 3 дней. ; первая доза вводится за 1 день до первого введения доцетаксела (см. раздел «Особенности применения»).

Для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы, учитывая одновременное применение преднизона или преднизолона, рекомендуемый режим премедикации заключается в пероральном применении дексаметазона 8 мг за 12 часов, 3 часа и 1 час до начала первой инфузии доцетаксела.

При лечении метастатического гормоночувствительного рака предстательной железы, рекомендованный режим премедикации пероральным дексаметазоном, независимо от одновременного применения преднизона или преднизолона, должен включать прием 8 мг препарата за 12 часов, за 3 часа и за 1 час до инфузии доцетаксела (см. раздел «Особенности применения ).

Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности доцетаксел можно профилактически принимать Г-КСФ. Доцетаксел Амакса вводится инфузионно в течение 1 часа каждые 3 недели.

Рак молочной железы. При адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением лимфатических узлов и без него рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м ², которая вводится через 1 ч после применения доксорубицина (50 мг/м ² ) и циклофосфамида (500 мг/м ² ), каждые 3 недели в течение 6 циклов (схема ТАС) (см. подраздел «Коррекция дозы во время лечения»).

Для лечения пациентов с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы рекомендуемая доза доцетаксела для монотерапии составляет 100 мг/ ^м2. В качестве терапии первой линии доцетаксел 75 мг/м2 применяют в комбинации с доксорубицином (50 мг/м2 ⁾.

Доцетаксел применяют каждые 3 недели в рекомендуемой дозе 100 мг/м ² в комбинации с трастузумабом, который назначают еженедельно. В опорном клиническом исследовании доцетаксела первая инфузия начиналась на следующий день после введения первой дозы трастузумаба. Если пациент хорошо перенес предварительную дозу трастузумаба, последующие дозы доцетаксела вводились немедленно после завершения инфузий трастузумаба. Для получения информации о дозировке и введении трастузумаба см. «Общую характеристику лекарственного средства» трастузумаба.

В комбинации с капецитабином доцетаксел применяют в рекомендуемой дозе 75 мг/м ² каждые 3 недели; капецитабин при этом вводят в дозе 1250 мг/м ² 2 раза в сутки (не позднее чем через 30 мин после еды) в течение 2 недель с последующим однонедельным перерывом. Для определения дозы капецитабина согласно площади поверхности тела следует обратиться к «Общей характеристике лекарственного средства» капецитабину.

Немелкоклеточный рак легких. При лечении пациентов с немелкоклеточным раком легких, ранее не получавших химиотерапию, рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м ², сразу после чего вводится цисплатин (75 мг/м ² ) в течение 30–60 мин. Для лечения пациентов, у которых ранее химиотерапия препаратами на основе платины оказалась неуспешной, рекомендуется монотерапия доцетакселом в дозе 75 мг/м ².

Рак простаты

Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы. Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/ ^м2. При этом непрерывным курсом назначают преднизон или преднизолон 5 мг 2 раза в сутки перорально (см. раздел «Фармакодинамика»).

Метастатический гормоночувствительный рак предстательной железы. Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м ² каждые 3 недели в течение 6 циклов. Преднизон или преднизолон могут приниматься непрерывно по 5 мг 2 раза в сутки.

Аденокарцинома желудка. Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м ², вводимая инфузионно в течение 1 ч, после этого вводят цисплатин в дозе 75 мг/м ² инфузионно в течение 1–3 ч (оба препарата назначают только в 1-й день), немедленно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (750 мг/м ² сут), которую продолжают непрерывно в течение 5 суток. Лечение повторяют каждые 3 недели. Пациентам необходимо проводить премедикацию антиэметичными (противобольными) средствами и соответствующую гидратацию (употребление достаточного количества жидкости) на фоне введения цисплатина. Профилактически необходимо назначать ГКСФ для снижения риска развития гематологических проявлений токсичности (см. подраздел «Коррекция дозы во время лечения»).

Рак головы и шеи. Пациентам необходимо проводить премедикацию антиэметических препаратов и соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии можно профилактически принимать ГКСФ. Всем пациентам, получавшим лечение доцетакселом, в процессе исследований в составе групп TAX 323 и TAX 324 профилактически вводили антибиотики.

• Индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией (TAX 323). Для индукционного лечения неоперабельной местнопрогрессирующей сквамозноклеточной плоскоклеточной карциномы головы и шеи (СККГШ) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м ², вводимая инфузионно в течение 1 ч с последующим введением в первый день цисплатина в дозе ³ сразу после этого вводят 5-фторурацил в дозе 750 мг/м ² в сутки путем непрерывной инфузии в течение 5 дней. Эту схему лечения повторяют каждые 3 недели в течение 4 циклов. После химиотерапии пациентам необходимо назначить лучевую терапию.
• Индукционная химиотерапия с последующей химиолучевой терапией (TAX 324). Для индукционной химиотерапии местнопрогрессирующей СККГШ (технически нерезектабельной, с низкой вероятностью проведения хирургического лечения или необходимостью применения органосохраняющего подхода) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м ², вводимая инфузионно в течение 1 часа; сразу после инфузии доцетаксела в 1-й день вводят цисплатин в дозе 100 мг/м ² инфузионно в течение 0,5-3 часов с последующей непрерывной инфузией, с 1-го по 4-й день 5-фторурацила в дозе 1000 мг/м ²в сутки. Данную схему лечения повторяют каждые 3 недели в течение 3 циклов. После химиотерапии пациентам необходимо назначить химиорадиотерапию. Для коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила необходимо следовать соответствующим инструкциям.

Коррекция дозы во время лечения

Общие принципы. Доцетаксел Амакса следует назначать только при уровне нейтрофилов ≥1500 клеток/мм ³. Пациентам, у которых на фоне терапии доцетакселом или развивается фебрильная нейтропения, или количество нейтрофилов составляет <500 клеток/мм ³ в течение более 1 недели, или возникают острые тяжелые или постепенно нарастающие кумулятивные реакции со стороны кожи, или значительно выраженная периферическая нейропатия, дозу уменьшить со 100 до 75 мг/м2 ^и /или со 75 до 60 мг/ ^м2. Если подобные реакции наблюдаются и на фоне приема дозы 60 мг/м ², лечение следует прекратить.

Адъювантная терапия рака молочной железы. Для пациентов, получающих адъювантную терапию доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема TAC), следует учесть целесообразность первичной профилактики с помощью Г-КСФ. Пациентам, имеющим фебрильную нейтропению и/или нейтропеническую инфекцию, необходимо снизить дозу доцетаксела до 60 мг/м ² во всех последующих циклах (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Для пациентов, имеющих стоматит 3 или 4 степени тяжести, дозу следует снизить до 60 мг/м ².

В сочетании с цисплатином. Пациентам, получавшим начальную дозу доцетаксела 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином и у которых самый низкий уровень количества тромбоцитов в течение предыдущих курсов терапии составлял <25000 клеток/мм3, а также пациентам, имеющим фебрильную нейтропению, во время последующих курсов химиотерапии следует уменьшить до 65 мг/м2. Для коррекции доз цисплатина нужно следить инструкцию цисплатина.

В комбинации с капецитабином. Для коррекции доз капецитабина необходимо смотреть инструкцию капецитабина.

• Пациентам, у которых впервые развилась токсичность II степени, которая сохраняется до следующего цикла лечения доцетакселом/капецитабином, необходимо отложить лечение до уменьшения токсичности до 0-1 степени, а затем восстановить с применением 100% начальной дозы препаратов.
• Пациентам с проявлениями токсичности ІІ степени во второй раз или с первым обнаружением токсичности ІІІ степени в любое время в течение цикла лечения необходимо отложить лечение до уменьшения токсичности до 0-1 степени, затем возобновить лечение доцетакселом в дозе 55 мг/м ².
• При любых последующих проявлениях токсичности или при токсичности IV степени необходимо прекратить введение доцетаксела.

Для коррекции дозы трастузумаба следует смотреть инструкцию трастузумаба.

В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом. Если, несмотря на применение Г-КСФ, наблюдается фебрильная нейтропения, пролонгированная нейтропения или связанная с нейтропенией инфекция, дозу доцетаксела необходимо снизить с 75 до 60 мг/м ². При дальнейшем появлении случаев осложненной нейтропении дозу доцетаксела необходимо уменьшить с 60 до 45 мг/м ². В случае тромбоцитопении IV степени тяжести дозу доцетаксела необходимо снизить с 75 до 60 мг/м ². Пациентам не следует назначать дальнейшие циклы терапии доцетакселом до тех пор, пока уровень нейтрофилов не восстановится до >1500 клеток/мм ³, а количество тромбоцитов достигнет уровня >100000 клеток/мм ³. Если симптомы токсичности сохраняются, лечение следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 1

Коррекция рекомендуемых доз при проявлении токсичности у пациентов, получающих доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (5-ФУ)

Для коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила необходимо следовать соответствующим инструкциям.

В опорном клиническом исследовании доцетаксела пациентам, у которых на фоне терапии СККГШ развивалась осложненная нейтропения (в том числе длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекционные заболевания), было рекомендовано применять профилактически Г-КСФ ((например, с 6 по 15 сутки цикла ) во всех последующих циклах химиотерапии.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени. Согласно данным изучения фармакокинетики доцетаксела в условиях монотерапии этим препаратом в дозе 100 мг/м ², для пациентов с повышенным уровнем трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) более чем в 1,5 раза по сравнению с ВМН, а также щелочной фосфатазы – больше чем в 2,5 раза по сравнению с ВМН рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м ² (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (ВМН) и/или АЛТ и АСТ более чем в 3,5 раза по сравнению с ВМН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВМН, уменьшение дозы не рекомендуется, но доцетаксел вообще не следует применять, если нет необходимости.

В опорном клиническом исследовании доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у больных с аденокарциномой желудка одним из критериев исключения пациентов были повышены уровни АЛТ и/или АСТ более чем в 1,5 раза по сравнению с ВМН, что сопровождается повышенными уровнями щелочной фосфа чем в 2,5 раза по сравнению с ВМН и билирубина – больше ВМН; соответственно, для таких пациентов уменьшение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано, и препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет необходимости.

Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях у больных с нарушениями функции печени нет.

Пациенты пожилого возраста. Учитывая данные фармакокинетических исследований, можно утверждать, что для пациентов пожилого возраста нет специальных указаний для применения препарата. В комбинации с капецитабином для лечения пациентов в возрасте от 60 лет рекомендуется уменьшить начальную дозу капецитабина до 75% (см. инструкцию по медицинскому применению капецитабина).

Краткая информация о профиле безопасности для всех показаний

Побочные реакции, связь которых с доцетакселом возможна или вероятна, наблюдались у:

• 1312 и 121 пациента, получавших 100 мг/м2 и 75 мг/м2 доцетаксела в качестве отдельного препарата соответственно;
• 258 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином;
• 406 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином;
• 92 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом;
• 255 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с капецитабином;
• 332 пациента, получавших доцетаксел в комбинации с преднизоном или преднизолоном (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);
• 1276 пациентов (744 и 532 пациента в исследованиях ТАХ 316 и GEICAM 9805 соответственно), получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);
• 300 пациентов с аденокарциномой желудка (221 пациент из части исследования в рамках ІІІ фазы исследования и 79 пациентов из части исследования в рамках ІІ фазы), получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);
• 174 и 251 пациент с раком головы и шеи, получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением).

Данные реакции были описаны с использованием общих критериев токсичности NCI (National Cancer Institute) (степень выраженности 3 – G3; степень выраженности 3-4 – G3/4; степень выраженности 4 – G4), символов кодирования для словаря терминов побочных реакций COSTART и терминов Медицинского словаря нормативно правовой деятельности MedDRA. Частота возникновения побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (< 1/10000; частота неизвестна (невозможно оценить на базе доступных данных).) В пределах каждой частотной группы побочные реакции были представлены в порядке уменьшения тяжести.

Наиболее частые побочные реакции, возникающие на фоне монотерапии доцетакселом: нейтропения (имеющая обратимый и некумулятивный характер; в среднем пик снижения количества нейтрофилов в крови наблюдается на 7-е сутки; средняя продолжительность тяжелой нейтропении (<500 клеток/мм3) составляет 7 дней) анемия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит, диарея, астения. Выраженность побочных явлений, обусловленных доцетакселом, может возрастать при комбинировании препарата с другими средствами для химиотерапии.

При применении комбинации доцетаксела с трастузумабом побочные реакции (любой степени) наблюдались у ≥10% пациентов. По сравнению с монотерапией доцетакселом такая комбинация увеличивала частоту серьезных побочных эффектов (40 против 31%) и частоту побочных эффектов IV степени (34 против 23%).

Наиболее частые (≥5%) побочные эффекты комбинации доцетаксела с капецитабином, наблюдавшиеся в клиническом исследовании III фазы у пациенток с раком молочной железы, у которых предыдущая терапия антрациклинами оказалась неэффективной, представлены в «Общей характеристике лекарственного средства» капецитабина.

При применении доцетаксела наиболее часто наблюдались нижеперечисленные побочные явления.

Поражение иммунной системы

Реакции гиперчувствительности, как правило, развивались в течение нескольких минут после начала инфузии доцетаксела и по степени тяжести колебались от легких до умеренных. Чаще сообщалось о таких симптомах, как покраснение кожи, сыпь (со зудом кожи или без него), ощущение сжатия в груди, боль в спине, одышка, лихорадка или озноб. Тяжелые побочные реакции проявлялись в виде артериальной гипотензии и/или бронхоспазма или генерализованной сыпи/эритемы (см. раздел «Особенности применения»).

Поражение нервной системы

Развитие тяжелых периферических нейротоксических реакций требует уменьшения дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Проявления нейросенсорных реакций легкой и умеренной степени включали парестезию, дизестезию или болевые ощущения, в том числе ощущение жжения. Нейромоторные реакции проявлялись всеобщей слабостью.

Поражение кожи и подкожной клетчатки

Наблюдались обратимые реакции со стороны кожи, которые по тяжести, как правило, были легкими или умеренными. Эти реакции проявлялись высыпанием, в том числе локализованным на стопах и кистях рук (включая тяжелый ладонно-подошвенный синдром, или пальмарно-плантарную эритродизестезию), а также на руках, лице или грудной клетке, часто сопровождалось зудом. Чаще сыпь появлялась в течение недели после инфузии доцетаксела. Реже встречались тяжелые проявления, например сыпь с последующей десквамацией эпителия, что иногда обусловливало необходимость прерывания лечения или полной отмены доцетаксела (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Серьезные поражения ногтей проявлялись гипо- или гиперпигментацией, а в некоторых случаях – болью и онихолизисом.

Нарушения общего характера и местные реакции

Реакции в месте введения препарата были преимущественно легкими и проявлялись гиперпигментацией, воспалением, покраснением или сухостью кожи, флебитом или кровоизлиянием и отеком вены, из- за которой проводилась инфузия препарата.

Случаи задержки жидкости в организме включали такие явления, как периферические отеки, реже плевральный или перикардиальный выпот, асцит и увеличение массы тела. Периферические отеки часто начинались с нижних конечностей и могли становиться генерализованными, обуславливая рост общей массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости носит кумулятивный характер и по частоте развития этого побочного явления, и по степени его выраженности (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 2

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при монотерапии рака молочных желез лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 100 мг/м2

Поражение крови и лимфатической системы

Редко: кровотечения или кровоизлияния на фоне тромбоцитопении III/IV степени.

Поражение нервной системы

Известны данные об обратимости поражения нервной системы у 35,3% пациентов, у которых оно развилось после монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м2. Эти нарушения спонтанно исчезли в течение 3 месяцев.

Поражение кожи и подкожной клетчатки

Очень редко: один случай развития необратимого облысения в конце исследования. 73% реакций со стороны кожи были обратимы и исчезали в течение 21 суток.

Общие нарушения и местные реакции

Средняя кумулятивная доза до прекращения терапии составляла более 1000 мг/м2, а среднее время до обратимого развития задержки жидкости составляло 16,4 недели (в диапазоне от 0 до 42 недель). Осложнение, связанное с задержкой жидкости, наступает позже (средняя кумулятивная доза – 818,9 мг/м2) у пациентов, проходивших премедикацию, по сравнению с пациентами, не проходивших премедикацию (средняя кумулятивная доза – 489,7 мг/м2). ); однако сообщалось о случаях задержки жидкости у некоторых пациентов на ранних этапах терапии.

Таблица 3

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при монотерапии немелкоклеточного рака легких лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 75 мг/м2

Таблица 4

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при терапии рака молочных желез лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином

Таблица 5

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при терапии немелкоклеточного рака легких лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином

Таблица 6

Побочные реакции зарегистрированы у пациентов при терапии рака молочных желез лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 100 мг/м2 в комбинации с трастузумабом

Поражение крови и лимфатической системы

Очень часто. Гематологическая токсичность комбинированной терапии трастузумабом и доцетакселом возрастала по сравнению с монотерапией доцетакселом (32% случаев развития нейтропении III/IV степени против 22%, если использовать критерии NCI-CTC [National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria; . Следует обратить внимание, что частота развития этого побочного явления у данной категории пациентов может быть недооцененной, поскольку даже при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м2 нейтропения, согласно существующим данным, возникает у 97% пациентов, при этом у 76% – IV степени (в соответствии с пиковым снижением уровня нейтрофилов в крови). Частота развития фебрильной нейтропении или нейтропенического сепсиса также растет у пациентов, принимающих комбинацию герцептина и доцетаксела (23% против 17% по сравнению с пациентами, находящимися на монотерапии доцетакселом).

Поражение сердца

Симптомная сердечная недостаточность была выявлена у 2,2% пациентов, принимавших комбинацию трастузумаба и доцетаксела, по сравнению с 0% случаев этого побочного явления у пациентов, находившихся на монотерапии. В группе исследования, в которой назначалась комбинация доцетаксела и трастузумаба, 64% пациентов в предыдущих курсах лечения получали антрациклины как адъювантную терапию, в то время как в группе, в которой назначалась монотерапия доцетакселом, антрациклины получали 55% пациентов.

Таблица 7

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при терапии рака молочных желез лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 75 мг/м2 в комбинации с капецитабином

Таблица 8

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при терапии рака предстательной железы лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 75 мг/м2 в комбинации с преднизоном или преднизолоном

Таблица 9

Побочные реакции, зарегистрированные при терапии рака молочных желез лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом с метастазами в лимфатические узлы (ТАХ 316) и без них (GEICAM 9805)

Поражение нервной системы

В исследовании ТАХ 316 периферическая сенсорная нейропатия началась во время лечения и сохранялась в течение последующего наблюдения у 84 пациентов в группе применения схемы ТАС (11,3%) и у 15 пациентов в группе применения схемы FAC (2%). В конце последующего наблюдения (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составляет 96 месяцев), периферическая сенсорная нейропатия наблюдалась у 10 пациентов в группе применения схемы ТАС (1,3%) и 2 пациентов в группе применения схемы FAC (0,3%).

В исследовании GEICAM 9805 периферическая сенсорная нейропатия началась во время лечения и сохранялась в течение последующего наблюдения у 10 пациентов в группе применения схемы ТАС (1,9%) и у 4 пациентов в группе применения схемы FAC (0,8%). В конце последующего наблюдения (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составляет 125 месяцев), периферическая сенсорная нейропатия наблюдалась у 3 пациентов в группе применения схемы ТАС (0,6%) и 1 пациента в группе применения схемы FAC (0,2%).

Поражение сердца

В исследовании TAX 316 у 26 пациентов (3,5%) в группе применения схемы TAC и у 17 пациентов (2,3%) в группе применения схемы FAC развилась застойная сердечная недостаточность (ЗСН). У всех пациентов, за исключением одного пациента в каждой из групп, ЗСН была диагностирована спустя более 30 дней после начала лечения. 2 пациента в группе применения схемы TAC и 4 пациента в группе применения схемы FAC умерли из-за сердечной недостаточности.

В исследовании GEICAM 9805 во время периода последующего наблюдения у 3 пациенток (0,6%) в группе применения схемы TAC и у 3 пациенток (0,6%) в группе применения схемы FAC развилась хроническая сердечная недостаточность. В конце последующего наблюдения (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составляет 125 месяцев), хроническая сердечная недостаточность не наблюдалась у пациентов в группе применения схемы ТАС и наблюдалась у 1 пациента в группе применения схемы FAC (0,2%). Одна пациентка в группе применения схемы TAC умерла из-за дилатационной кардиомиопатии.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

В исследовании ТАХ 316 алопеция, продолжавшаяся после завершения химиотерапии, была зарегистрирована у 687 из 744 пациентов в группе применения схемы ТАС и у 645 из 736 пациентов в группе применения схемы FAC.

В конце исследования после терапии (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составляет 96 месяцев) алопеция наблюдалась у 29 пациентов в группе применения схемы ТАС (3,9%) и 16 пациентов в группе применения схемы FAC (2,2%).

В исследовании GEICAM 9805 алопеция, продолжавшаяся после завершения химиотерапии, была зарегистрирована у 49 из 532 пациентов в группе применения схемы TAC и у 35 из 519 пациентов в группе применения схемы FAC.

Алопеция, связанная с применением исследуемого препарата, началась или усилилась во время периода последующего наблюдения у 42 пациенток (7,9%) в группе применения схемы TAC и у 30 пациенток (5,8%) в группе применения схемы FAC. В конце последующего наблюдения (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составляет 125 месяцев) алопеция наблюдалась у 3 пациентов в группе применения схемы ТАС (0,6%) и 1 пациента в группе применения схемы FAC (0,2%).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

В исследовании ТАХ 316 аменорея, длившаяся после завершения терапии, наблюдалась у 202 пациенток из 744 в группе применения схемы ТАС (27,2%) и у 125 пациенток из 736 в группе применения схемы FAC (17,0%). В конце последующего наблюдения (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составляет 96 месяцев) аменорея наблюдалась у 121 пациентов из 744 в группе применения схемы ТАС (16,3%) и 86 пациентов в группе применения схемы FAC (11,7%).

В исследовании GEICAM 9805 аменорея наблюдалась в течение и после лечения у 18 пациентов в группе применения схемы ТАС (3,4%) и у 5 пациентов в группе применения схемы FAC (1,0%). В конце исследования после терапии (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составляет 125 месяцев), периферическая сенсорная нейропатия наблюдалась у 7 пациентов в группе применения схемы ТАС (1,3%) и 4 пациентов в группе применения схемы FAC (0,8%).

Нарушение общего характера и реакции в месте введения препарата

В исследовании ТАХ 316 сообщалось о периферическом отеке, продолжавшемся после завершения химиотерапии, у 119 пациентов из 744 в группе применения ТАС (16,0%) и у 23 пациентов из 736 в группе применения FAC (3,1%). В конце последующего наблюдения (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составляет 8 лет) периферический отек наблюдался у 19 пациентов в группе применения схемы ТАС (2,6%) и у 4 пациентов в группе применения схемы FAC (0,5%).

В исследовании TAX 316 было сообщено о лимфатическом отеке, который начался во время лечения и сохранялся в период последующего наблюдения, у 11 пациентов из 744 в группе применения ТАС (1,5%) и у 1 пациента из 736 в группе применения FAC (0, 1%). В конце последующего наблюдения (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составляет 8 лет) лимфатический отек наблюдался у 6 пациентов в группе применения схемы ТАС (0,8%) и у 1 пациента в группе применения схемы FAC (0,1%).

В исследовании ТАХ 316, об астении, которая началась во время лечения и сохранялась в период последующего наблюдения, сообщалось у 236 из 744 пациентов в группе применения ТАС (31,7 %) и у 180 пациентов из 736 в группе применения FAC (24,5 %). В конце последующего наблюдения (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составляет 8 лет) астения наблюдалась у 29 пациентов в группе применения схемы ТАС (3,9%) и у 16 пациентов в группе применения схемы FAC (2,2%).

В исследовании GEICAM 9805 сообщалось о периферическом отеке, который начался во время лечения и сохранялся в период последующего наблюдения, у 4 пациентов в группе применения ТАС (0,8%) и у 2 пациентов в группе применения FAC (0,4%). В конце последующего наблюдения (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составляет 10 лет и 5 месяцев) периферический отек наблюдался у 1 пациента в группе применения схемы FAC (0,2%) и не был обнаружен у пациентов в группе применения схемы ТАС.

Лимфатический отек, начавшийся во время лечения и сохранявшийся в период последующего наблюдения, был обнаружен у 5 пациентов в группе применения ТАС (0,9%) и у 2 пациентов в группе применения FAC (0,2%). В конце дальнейшего наблюдения лимфатический отек наблюдался у 4 пациентов в группе применения схемы ТАС (0,8%) и у 1 пациента в группе применения схемы FAC (0,2%).

Астения, которая началась во время лечения и сохранялась в период последующего наблюдения, наблюдалась у 12 пациентов в группе применения ТАС (2,3%) и у 4 пациентов в группе применения FAC (0,8%). В конце дальнейшего наблюдения лимфатический отек наблюдался у 2 пациентов в группе применения схемы ТАС (0,4%) и у 2 пациентов в группе применения схемы FAC (0,4%).

Острый лейкоз/миелодиспластический синдром

В течение 10 лет последующего наблюдения в рамках исследования TAX 316 острый лейкоз был обнаружен у 4 из 744 пациентов в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 пациентов в группе применения схемы FAC. 1 пациент в группе применения схемы TAC (0,1%) и 1 пациент в группе применения схемы FAC (0,1%) умерли от острого миелобластного лейкоза (фактическая медианная продолжительность исследования после терапии составляет 96 месяцев). Миелодиспластический синдром был диагностирован у 2 из 744 пациентов в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 пациентов в группе применения схемы FAC.

За медианы длительности последующего наблюдения 77 месяцев у одного из 532 (0,2%) пациентов, принимавших доцетаксел, доксорубицин и циклофосфамид в ходе исследования GEICAM 9805, возник острый лейкоз. Нет сообщений о случаях острого лейкоза у пациентов, принимавших фторурацил, доксорубицин и циклофосфамид. Ни у одного пациента из всех групп лечения не диагностирован миелодиспластический синдром.

Нейтропенические осложнения

В таблице 10 показано, что частота возникновения нейтропении IV степени, фебрильной нейтропении и нейтропенической инфекции у пациентов, проходивших первичную профилактику ГКСФ, снизилась после того, как такая профилактика стала обязательной в группе TAC (исследование GEICAM).

Таблица 10

Нейтропенические осложнения у пациентов, получавших ТАС с или без обязательной профилактики Г-КСФ (GEICAM 9805)

Таблица 11

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при лечении аденокарциномы желудка лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

Поражение крови и лимфатической системы

Фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались у 17,2% и 13,5% пациентов соответственно, если не учитывать, применялся ли Г-КСФ. ГКСФ назначался с целью вторичной профилактики у 19,3% пациентов (10,7% всех проведенных циклов химиотерапии). Фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развились соответственно у 12,1% и 3,4% пациентов, получавших ГКСФ, и у 15,6% и 12,9% пациентов, которым профилактика с помощью ГКСФ не проводилась (см. См. раздел «Способ применения и дозы».

Таблица 12

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при лечении рака головы и шеи лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

• Индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией (TAX 323)

Таблица 13

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при лечении рака головы и шеи лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

• Индукционная химиотерапия с последующей химиолучевой терапией (TAX 324)

Постмаркетинговый опыт

Опухоли: доброкачественные, злокачественные и неопределенные (включая кисты и полипы)

Прием доцетаксела в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами и/или лучевой терапией ассоциировался с очень редкими случаями развития острого миелолейкоза и манифестации миелодиспластического синдрома.

Поражение крови и лимфатической системы

Сообщалось об угнетении функции костного мозга и других гематологических побочных эффектов. Были также сообщения о развитии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, часто в ассоциации с сепсисом или полиорганной недостаточностью.

Поражение иммунной системы

Зарегистрированы сообщения о нескольких случаях анафилактического шока, иногда летального.

Сообщалось о возникновении реакций гиперчувствительности с неизвестной частотой у пациентов при лечении доцетакселом, имеющих в анамнезе проявления гиперчувствительности к паклитакселу.

Поражение нервной системы

Отдельные случаи судорог или временной потери сознания наблюдались при введении доцетаксела. Эти реакции иногда появляются при инфузии лекарственного средства.

Поражение органов зрения

Сообщалось об очень редких случаях преходящих нарушений зрения (вспышки, мигание света перед глазами, скотомы), которые, как правило, развивались во время инфузии препарата и сопровождались реакциями гиперчувствительности. Эти расстройства самостоятельно проходили после прекращения инфузии. Были сообщения о редких случаях лакримации с сопутствующим конъюнктивитом или без него, которые развивались как следствие обструкции слезного протока и обуславливали усиленное слезотечение.

У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи кистообразного отека макулы (КНМ).

Поражение органов слуха и равновесия

Зарегистрированы отдельные случаи ототоксичности, ухудшения и потери слуха.

Поражение сердца

Наблюдались единичные случаи инфаркта миокарда.

Сообщалось о случаях желудочковой аритмии, включая желудочковую тахикардию (частота неизвестна), иногда с летальным исходом, у пациентов, лечившихся комбинированной терапией доцетаксела с доксорубицином, 5-фторурацилом и/или циклофосфамидом.

Поражение сосудов

Сообщалось о редких случаях развития венозных тромбоэмболических нарушений.

Поражение респираторной системы, грудной клетки и средостения

Сообщалось о редких случаях острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициального заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые иногда были летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдались редкие случаи лучевого пневмонита.

Поражение пищеварительной системы

Сообщалось о редких случаях энтероколитов, включая колиты, ишемические колиты, и нейтропенические энтероколиты с потенциальным летальным исходом (частота неизвестна).

Зарегистрированы единичные случаи обезвоживания вследствие гастроинтестинальных побочных эффектов, включая энтероколиты и перфорации. Были сообщения о редких случаях развития кишечной непроходимости и обструкции кишечника.

Гепатобилиарные поражения

Очень редко наблюдались случаи гепатита, иногда летального, прежде всего, у пациентов с нарушениями функции печени.

Поражение кожи и подкожной ткани

Очень редко во время лечения доцетакселом были зарегистрированы кожная красная волчанка и буллезная сыпь, такие как мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. Иногда развитие этих побочных явлений могли обуславливать сопутствующие факторы. Сообщалось также о развитии на фоне приема доцетаксела склеродермоподобных поражений, которым предшествовала периферическая лимфоэдема. Сообщалось о случаях стойкой алопеции.

Поражение почек и мочевыводящих путей

Сообщалось о развитии почечной недостаточности и поражении почек. Приблизительно в 20% этих случаев не было выявлено никаких факторов риска развития ОПН, таких как сопутствующее применение нефротоксических лекарственных средств или желудочно-кишечные расстройства.

Общие нарушения и местные реакции

Сообщалось о редких случаях появления феномена возвращения лучевой реакции.

Наблюдались повторные реакции (рецидив кожных реакций на месте предыдущей гематомы после введения доцетаксела в другом месте) на месте предварительного введения (частота неизвестна).

Задержка жидкости в организме не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или гипотензии.

Сообщалось о редких случаях развития обезвоживания и отека легких.

Метаболические и нутритивные нарушения

Поступали сообщения о нарушении электролитного равновесия. Случаи гипонатриемии были зарегистрированы, в основном, в связи с обезвоживанием, рвотой и пневмонией. Сообщалось о случаях гипонатриемии, главным образом ассоциированной с дегидратацией, рвотой и пневмонией. Наблюдались гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия – как правило при желудочно-кишечных расстройствах, особенно при диарее.

Существует несколько сообщений о случаях передозировки препарата. Антидот, который можно было бы применить при передозировке доцетаксела, неизвестен. В случае передозировки пациента необходимо перевести в специализированное отделение и тщательно контролировать показатели жизнедеятельности. При передозировке можно ожидать усиления побочных реакций. В первую очередь предполагается развитие таких расстройств, как супрессия функции костного мозга, периферические нейротоксические нарушения и воспаление слизистых. После установления факта передозировки следует как можно быстрее ввести пациенту терапевтические дозы Г-КСФ.

Если есть необходимость, принимают другие необходимые симптоматические меры

Особенности применения

Пациентам с раком молочной железы, немелкоклеточным раком легких при отсутствии противопоказаний можно проводить премедикацию, заключающуюся в пероральном приеме кортикостероидов, таких как дексаметазон, в дозе 16 мг в сутки (например, 8 мг 2 раза в сутки) в течение 3 дней, начиная с 1 день до введения доцетаксела, что может снизить частоту развития и выраженность реакций гиперчувствительности. У пациентов с раком простаты премедикация проводится пероральным препаратом дексаметазон в дозе 8 мг за 12 ч, 3 ч и 1 ч до инфузии доцетаксела (см. Способ применения и дозы).

Гематологические конфигурации при применении продукта. Нейтропения – наиболее распространенная побочная реакция при лечении доцетакселом. Самый низкий уровень нейтрофилов наблюдается в среднем на 7-й день лечения, но время достижения пика нейтропении может быть короче у пациентов, ранее неоднократно получавших курсы противоопухолевой терапии. Всем пациентам, принимающим доцетаксел, необходимо проводить тщательный мониторинг картины периферической крови. Пациентам можно восстанавливать лечение доцетакселом в составе нового цикла химиотерапии только после того, как количество нейтрофилов после завершения предыдущего цикла возобновится до ≥1500 клеток/мм ³ (см. «Способ применения и дозы»).

Если на фоне лечения доцетакселом развивается тяжелая нейтропения (<500 клеток/мм ³ в течение 7 дней и более), рекомендуется снизить дозу в следующем цикле химиотерапии или применить соответствующее симптоматическое лечение (см. Способ применения и дозы).

У пациентов, получавших комбинированную терапию доцетакселом, цисплатином и 5-фторурацилом (TCF), фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались реже, если применялся гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Пациенты, лечащиеся TCF, для снижения риска осложненных нейтропений (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или нейтропении) должны получать профилактически Г-КСФ. Пациенты, леченные TCF, должны находиться под пристальным наблюдением (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

У пациентов, получавших лечение доцетакселом в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (ТАС), фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция возникали реже, если пациенты проходили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. У пациентов, получающих адъювантную терапию ТАС по поводу рака молочной железы, целесообразно рассмотреть возможность первичной профилактики ГКСФ для снижения риска осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, пролонгированной нейтропении или нейтропенной инфекции). По состоянию пациентов, получающих ТАС, следует тщательно наблюдать (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Рекомендуется применять с осторожностью пациентам с нейтропенией, особенно при наличии повышенного риска осложнений со стороны ЖКТ. Хотя большинство таких случаев наблюдалось в течение первого или второго цикла химиотерапии с доцетакселом, энтероколиты могут развиться в любое время и могут привести к летальному исходу уже в первый день после возникновения. За пациентами следует внимательно наблюдать ранние признаки серьезных случаев гастротоксичности (см. разделы «Особенности применения» (подразделение «Гематологические изменения при применении препарата»), «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Реакции гиперчувствительности. Необходимо тщательно наблюдать состояние пациентов по развитию реакций гиперчувствительности, особенно во время первой и второй инфузий. Реакции гиперчувствительности могут возникнуть в первые минуты инфузии доцетаксела, поэтому должны быть доступны средства, необходимые для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Если развились такие легкие проявления реакции гиперчувствительности, как покраснение или местные кожные реакции, нет необходимости в отмене лечения. Однако тяжелые реакции, например выраженная артериальная гипотензия, бронхоспазм или генерализованная сыпь/эритема или в очень редких случаях потенциально летальная анафилаксия, требуют немедленного прекращения введения доцетаксела и назначения соответствующей терапии. Не разрешается повторно применять доцетаксел пациентам, у которых отмечалась тяжелая реакция гиперчувствительности на этот препарат. Пациенты, у которых ранее наблюдались реакции гиперчувствительности к паклитакселу, имеют риск развития реакций гиперчувствительности к доцетакселу, включая более тяжелые проявления. Следует мониторить состояние таких пациентов в начале терапии доцетакселом.

Реакции со стороны кожи. Были случаи развития локализованной эритемы кожи конечностей (на ладонях и подошвах стоп), сопровождавшейся отеком и десквамацией эпителия. Сообщалось также о случаях тяжелых симптомов, например распространенных кожных высыпаний с последующей десквамацией эпителия, которые обусловливали необходимость прерывания лечения доцетакселом или полной отмены препарата (см. Способ применения и дозы).

При лечении доцетакселом сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзентематозный пустулез. Пациентов следует информировать о признаках и симптомах серьезных проявлений на коже и внимательно следить за их состоянием. Если появляются признаки и симптомы, свидетельствующие об этих реакциях, следует рассмотреть возможность прекращения приема доцетаксела.

Задержка воды в организме. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов с тяжелой задержкой жидкости в организме, например, в виде плеврального выпота, перикардиального выпота и асцита.

Респираторные расстройства. Сообщалось о случаях острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициального заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые могут быть летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдались случаи лучевого пневмонита.

При возникновении новых легочных симптомов или усилении уже существующих необходимо обеспечить тщательное наблюдение за пациентом, неотложное обследование и надлежащее лечение. До установления диагноза терапию доцетакселом рекомендуется прекратить. Раннее применение средств поддерживающей терапии может помочь улучшить состояние пациента. Следует тщательно оценить пользу от возобновления терапии доцетакселом.

Пациенты с нарушением функции печени. Пациенты, у которых на фоне монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м ² определяются повышенные уровни трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) более чем в 1,5 раза по сравнению с ВМН и щелочной фосфатазы более чем в 2,5 раза по сравнению с ВМН, имеют более высокий риск развития тяжелых побочных реакций, таких как летальное последствие в результате токсического действия препарата, в том числе вследствие сепсиса и желудочно-кишечного кровотечения, а также фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит и астения. В этой связи рекомендованная доза доцетаксела для пациентов с повышенными уровнями печеночных ферментов составляет 75 мг/м ²; уровень печеночных ферментов необходимо определять перед началом лечения и перед каждым новым циклом химиотерапии (см. «Способ применения и дозы»). Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (ВМН) и/или АЛТ и АСТ более чем в 3,5 раза по сравнению с ВМН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВМН, уменьшение дозы не рекомендуется , но доцетаксел вообще не следует применять, если нет необходимости.

В опорном клиническом исследовании доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у пациентов с аденокарциномой желудка одним из критериев исключения пациентов были повышены уровни АЛТ и/или АСТ более чем в 1,5 раза по сравнению с ВМН, ассоциированными с повышенными уровнями более чем в 2,5 раза по сравнению с ВМН и билирубина – больше ВМН; соответственно, для таких пациентов уменьшение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано, препарат вообще не следует применять этой категории пациентов, если нет необходимости. Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях больным с нарушениями функции печени нет.

Пациенты с нарушениями функции почек. Нет данных о лечении доцетакселом пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек.

Нервная система. Развитие тяжелой периферической нейротоксичности требует снижения дозы (см. «Способ применения и дозы»).

Кардиотоксическое действие. Сердечная недостаточность наблюдалась у пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом, особенно после химиотерапии, содержащей препараты группы антрациклинов (доксорубицин или эпирубицин). Сердечная недостаточность может быть умеренной или тяжелой и ассоциироваться с высоким риском смерти (см. «Побочные реакции»). Если необходимо применять доцетаксел в комбинации с трастузумабом, пациентам необходимо пройти обследование сердечно-сосудистой системы до начала терапии. В дальнейшем необходимо проводить мониторинг функций сердца (например, каждые 3 месяца) для выявления пациентов, у которых может развиться сердечная дисфункция. Более подробная информация содержится в инструкции трастузумаба.

Сообщалось о желудочковых аритмиях, включая желудочковые тахикардии (иногда с летальным исходом) у пациентов, лечившихся комбинированной терапией доцетаксела с доксорубицином, 5-фторурацилом и/или циклофосфамидом (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется проводить базовую кардиологическую оценку до начала лечения.

Со стороны органов зрения. У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи кистовидного отека макулы (КНМ). Пациентам с нарушениями зрения необходимо провести безотлагательное и полное офтальмологическое обследование. При диагностировании КНМ необходимо отменить доцетаксел и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Второе первичное злокачественное новообразование. Сообщалось о случаях возникновения второго первичного злокачественного новообразования при комбинированном применении доцетаксела с противоопухолевой терапией, для которой известна связь с возникновением второго первичного злокачественного новообразования. Второе первичное злокачественное новообразование (включая острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром и неходжкинскую лимфому) может возникнуть через несколько месяцев или лет после лечения с применением доцетаксела. Следует проводить мониторинг состояния пациентов по поводу возможного развития второго первичного злокачественного новообразования (см. раздел «Побочные реакции»).

Синдром лизиса опухолей. Сообщалось о синдроме лизиса опухолей при применении доцетаксела после первого или второго цикла лечения (см. «Побочные реакции»). Пациенты, которым угрожает синдром лизиса опухоли (например, пациентам с нарушением функции почек, гиперурикемией, объемными опухолями, быстрым прогрессированием) следует находиться под тщательным контролем. Коррекция обезвоживания и лечения высокого уровня мочевой кислоты рекомендуется перед началом лечения.

Остальные оговорки. Контрацептивные средства необходимо применять как мужчинам, так и женщинам в течение всего периода лечения и для мужчин после прекращения терапии еще в течение не менее 6 месяцев (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Следует избегать одновременного применения доцетаксела с сильными ингибиторами CYP3A4, такими как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол (см. Взаимодействие с другими лекарственными).

Дополнительные меры предосторожности при применении в адъювантной терапии рака молочной железы

Осложненная нейтропения. Для пациентов, у которых развивается осложненная нейтропения (длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекции), следует рассмотреть целесообразность применения Г-КСФ и уменьшение дозы доцетаксела (см. «Способ применения и дозы»).

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Такие симптомы, как боль в животе, чувствительность и болезненность живота при пальпации, лихорадка, диарея (на фоне нейтропении или без нее) могут быть ранними проявлениями серьезной гастроинтестинальной токсичности и требуют немедленного обследования и лечения.

Застойная сердечная недостаточность. Следует наблюдать состояние пациентов для выявления возможных симптомов застойной сердечной недостаточности (ЗСН) во время лечения и в процессе дальнейшего наблюдения. Было показано, что у пациентов, получающих терапию по схеме TAC по поводу рака молочной железы с метастазами в лимфатические узлы, в течение первого года после лечения повышается риск развития ЗСН (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции»).

Пациенты с метастазами в ≥4 лимфатических узлах. Поскольку преимущества, наблюдавшиеся у пациентов с метастазами в 4 и более лимфоузлах, не являлись статистически значимыми для безрецидивной выживаемости (БРВ) и общей выживаемости (ЗВ), в окончательном анализе не было в полной мере продемонстрировано положительное соотношение польза/риск схемы терапии TAC (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты пожилого возраста. Анализ данных по безопасности у пациентов в возрасте от 60 лет, получавших комбинацию доцетаксел + капецитабин, показал увеличение случаев побочных явлений степени выраженности 3–4, связанных с лечением, серьезных побочных явлений, связанных с лечением, и ранней отмены препарата через побочные явления по сравнению с пациентами в возрасте до 60 лет.

Предостережение применения во время адъювантной терапии рака молочной железы. Данные о применении доцетаксела в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом лицам старше 70 лет отсутствуют.

Предостережение применения при кастрационно-резистентном раке предстательной железы. Из 333 пациентов, получавших доцетаксел каждые три недели в исследовании по изучению рака предстательной железы, 209 пациентов были в возрасте от 65 лет, а 68 пациентов были в возрасте от 75 лет. Среди пациентов, получавших доцетаксел каждые три недели, связанные с лечением изменения ногтей у пациентов в возрасте от 65 лет регистрировали на ≥10% чаще, чем у младших пациентов. Обусловленные лечением случаи повышения температуры тела, диареи, отсутствия аппетита и периферических отеков возникали у пациентов от 75 лет на ≥10% чаще, чем у пациентов до 65 лет.

Предостережение применения при гормоночувствительном раке предстательной железы. Из 545 пациентов, получавших доцетаксел каждые 3 недели в исследовании гормоночувствительного рака предстательной железы (STAMPEDE [Системная терапия прогрессирующего или метастатического рака простаты: оценка эффективности лекарственных средств]), 296 пациентов были старше 65 лет, а 48 пациентов были старше 5 лет. У большинства пациентов старше 65 лет в группе применения доцетаксела были зарегистрированы реакции гиперчувствительности, нейтропения, анемия, задержка жидкости в организме, одышка и изменение ногтей по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет. Ни одно из этих увеличений частоты не достигло 10% разницы по сравнению с контрольной группой. У пациентов в возрасте от 75 лет по сравнению с младшими пациентами нейтропения, анемия, диарея,

Предостережение применения при аденокарциноме желудка. Среди 300 пациентов (221 пациент в части исследования в рамках ІІІ фазы и 79 пациентов в части исследования в рамках ІІ фазы клинического изучения препарата), получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом в исследовании по изучению рака желудка, 74 пациента были возрастом от 65 лет, а 4 пациента – в возрасте от 75 лет. Частота возникновения серьезных побочных реакций у пациентов постарше была выше, чем у пациентов младшего возраста. У пациентов в возрасте от 65 лет на ≥10% чаще, чем у младших пациентов, возникали следующие побочные реакции (всех степеней выраженности): дрябласть, стоматит, нейтропеническая инфекция. При применении комбинации TCF следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами пожилого возраста.

Предостережения по вспомогательным веществам. Это лекарственное средство содержит этиловый спирт, количество которого составляет 50% от общего объема концентрата, то есть до 0,395 г (0,5 мл) на 1 мл лекарственного средства; по количеству спирта это эквивалентно 10 мл пива или 4 мл вина. Препарат вреден для пациентов, страдающих алкоголизмом.

Следует учитывать содержание спирта в препарате в случае назначения его беременным или кормящим грудью, а также детям и взрослым пациентам из групп высокого риска, например пациентам с заболеваниями печени или эпилепсией. Необходимо учитывать возможное влияние препарата на ЦНС.

Количество спирта, содержащегося в данном лекарственном средстве, может влиять на эффективность других лекарственных средств и способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Данный лекарственный препарат относится к группе антинеопластических средств – алкалоидов, который имеет натуральное растительное происхождение.

Это противоопухолевое цитостатическое лекарственное средство относится к группе таксоидов, применяется для лечения онкологических заболеваний.