Доксорубицин-Виста конц. д/инф. 50 мг фл. 25 мл

По 5 мл, 10 мл, 25 мл, 50 мл, 75 мл, 100 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Концентрат для раствора для инфузий.

Доксорубицин - цитотоксический антрациклиновый антибиотик, выделенный из культуры Streptomyces peucetius var. caesius. Теперь доксорубицин производят полусинтетически из даунорубицина. Точный механизм действия окончательно не выяснен. Предполагается, что доксорубицин проявляет свой противоопухолевый эффект через цитотоксические механизмы действия, особенно путем интеркаляции ДНК, угнетения фермента топоизомеразы II, а также образования активных форм кислорода (АФК). Все они оказывают вредное влияние на синтез ДНК: интеркаляция молекулы доксорубицина приводит к угнетению РНК и ДНК-полимеразы путем нарушения распознавания оснований и специфичности последовательностей. Угнетение топоизомеразы II вызывает одно- и двухцепочечные разрывы спирали ДНК. Расщепление ДНК также возникает вследствие химической реакции с высокоактивными формами кислорода, такими как гидроксильный радикал ОН*, последствиями чего являются мутагенез и хромосомные аберрации. Специфика токсичности доксорубицина, очевидно, связана прежде всего с пролиферативной активностью здоровой ткани. Таким образом, костный мозг, желудочно-кишечный тракт и половые железы являются основными поврежденными нормальными тканями. Одной из главных причин неэффективности лечения доксорубицином и другими антрациклинами является развитие резистентности. Для преодоления клеточной резистентности к доксорубицину следует применять антагонисты кальция, например верапамил, поскольку первичной мишенью является клеточная мембрана. Верапамил блокирует медленные кальциевые каналы и может усиливать клеточный захват доксорубицина. Следует отметить, что при комбинированном применении доксорубицина и верапамила наблюдаются тяжелые токсические эффекты.

Распределение После внутривенного введения доксорубицин быстро выводится из крови и широко распространяется по тканям, включая легкие, печень, сердце, селезенку, лимфатические узлы, костный мозг и почки. Объем распределения составляет примерно 25 л/кг. Степень связывания с белками плазмы крови составляет 60-70%. Доксорубицин не проникает сквозь гематоэнцефалический барьер, хотя при наличии метастазов головного мозга или лейкозной церебральной диссеминации в ликворе могут достигаться более высокие уровни препарата. Доксорубицин быстро распространяется в асцит, где он достигает более высоких концентраций, чем в плазме. Доксорубицин выделяется в грудное молоко. Выведение Выведение доксорубицина из крови является трехфазным с периодами полувыведения в 12 минут (распределение), 3,3 часа и 30 часов. Доксорубицин подвергается быстрому метаболизму в печени. Основным метаболитом является менее активный 13 дигидродеривативный доксорубицинол. Другими метаболитами являются деоксирубицин агликон, глюкуронидный и сульфатный конъюгат. Примерно 40-50 дозы выделяется с желчью в течение 7 дней, из которых примерно половина выводится из организма в виде неизмененного лекарственного средства, а остальные - в виде метаболитов. Только 5-15 % введенной дозы выводится с мочой. Особые группы пациентов Поскольку выведение доксорубицина осуществляется в основном через печень, дисфункция печени приводит к замедленной экскреции, а следовательно, к увеличению удержания и накопления в плазме крови и тканях. Хотя почечная экскреция является второстепенным путем выведения для доксорубицина, тяжелая почечная недостаточность может влиять на полное выведение. В исследовании среди пациентов с избыточной массой тела (>130 % от идеальной массы тела) клиренс доксорубицина был сокращен, а период полураспада увеличивался по сравнению с контрольной группой пациентов с нормальной массой тела.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Цитотоксические антибиотики и родственные вещества. Код АТХ L01D В01.

Доксорубицин применяют преимущественно в комбинации с другими цитотоксическими препаратами. Может происходить аддитивный эффект токсичности, особенно в отношении влияния на костный мозг/гематологию и желудочно-кишечный тракт. При применении доксорубицина в комбинированной химиотерапии с другими потенциально кардиотоксичными соединениями или в комбинации с другими препаратами, влияющими на сердце (например, блокаторами кальциевых каналов и верапамилом), в период лечения необходимо контролировать функцию сердца. Максимальная концентрация доксорубицина в плазме крови, терминальный период полувыведения и объем распределения могут увеличиваться при одновременном применении верапамила. Изменения функций печени вследствие сопутствующего лечения могут изменять метаболизм и фармакокинетику доксорубицина, терапевтическую эффективность и/или токсичность. При применении доксорубицина после или в сочетании с другими кардиотоксичными или противоопухолевыми (особенно миелотоксическими) препаратами необходима осторожность. Одновременное применение других противоопухолевых препаратов, таких как антрациклины (даунорубицин, эпирубицин, идарубицин), цисплатин, циклофосфамид, циклоспорин, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, паклитаксел, 5-фторурацил, митомицин С и таксаны, усиливает риск вызванной доксорубицином застойной сердечной недостаточности. Препараты нельзя смешивать в одном шприце. Клозапин увеличивает риск и серьезность гематологической токсичности доксорубицина. Если терапия с применением доксорубицина проводится после лечения с применением циклофосфамида, это может не только увеличить кардиотоксический эффект, но и обострить геморрагический цистит. Поскольку доксорубицин быстро метаболизируется и выводится преимущественно с желчью, при одновременном применении гепатотоксических химиотерапевтических средств (например, 6-меркаптопурина, метотрексата, стрептозоцина) токсичность доксорубицина может увеличиваться вследствие снижения печеночного клиренса препарата. Дозировку доксорубицина следует корректировать, если сопутствующая терапия гепатотоксическими лекарственными средствами является обязательной. При комбинированной терапии циклоспорином в высоких дозах и доксорубицином концентрация обоих соединений в сыворотке крови повышается. Комбинированная терапия циклоспорином и доксорубицином может привести к взаимному снижению метаболизма и клиренса обоих веществ с последовательным увеличением их содержания в крови. Это может вызвать более выраженное угнетение функции костного мозга и чрезмерную иммуносупрессию. Применение вместе с препаратами, которые влияют на миелоидную функцию (в т .ч. антиретро-вирусные препараты, амиодарон, фенитоин, цитостатики, сульфониламиды, производные амидопирина, хлорамфеникол), может вызвать нарушение функции кроветворения. В случае необходимости дозировку доксорубицина следует скорректировать. Токсические эффекты, вызванные терапией с применением доксорубицина, могут возрастать в случае его применения в комбинации с другими цитостатиками (такими как цитарабин, цисплатин, циклофосфамид). При комбинированной терапии доксорубицином и цитостатиками (в т. ч. цитарабином, цисплатином) усиливаются токсические эффекты на организм пациента. Следует избегать комбинации доксорубицина с амфотерицином В из-за возникновения ярко выраженной нефротоксичности. При применении доксорубицина вместе с ритонавиром сообщалось о повышении уровня доксорубицина в сыворотке крови. Применение барбитуратов может привести к ускоренному выведению доксорубицина из плазмы крови. Абсорбция противоэпилептических средств (например, карбамазепина, фенитоина, вальпроата) снижается после одновременного применения доксорубицина. Применение лекарственных средств, которые задерживают выведение мочевой кислоты (например, сульфаниламидов и некоторых диуретиков) может привести к гиперурикемии. Лечение с применением доксорубицина может привести к увеличению уровня мочевой кислоты в плазме крови. Таким образом, может возникнуть необходимость в корректировке дозы лекарственных средств, которые снижают уровень мочевой кислоты. Доксорубицин может снизить биодоступность при пероральном приеме дигоксина. Поэтому следует регулярно контролировать уровень дигоксина в плазме крови во время терапии доксорубицином. Во время лечения с применением доксорубицина гидрохлорида пациентам не следует проводить вакцинацию. Риск увеличивается у пациентов с иммунитетом, ослабленным из-за основного заболевания. Во время лечения доксорубицином пациенты должны также избегать контакта с лицами, которым недавно была проведена прививка против полиомиелита. Доксорубицин связывается с гепарином и 5-фторурацилом, что приводит к выпадению осадка и потере эффективности обоих препаратов. Доксорубицин метаболизируется с участием цитохромов P450 CYP3A4 и CYP2D6, а также P-гликопротеина (P-gp). Отмечают клинически значимые проявления взаимодействия с ингибиторами CYP3A4, CYP2D6 и/или P-gp (например, с верапамилом), что приводит к повышению концентрации и клинического эффекта доксорубицина. Концентрация доксорубицина может снижаться индукторами CYP3A4 (например, фенобарбиталом, фенитоином, зверобоем) и индукторами P-gp. Применение циклоспорина с доксорубицином может привести к увеличению AUC как для доксорубицина, так и для доксорубицинола, вероятно, из-за снижения клиренса исходной субстанции препарата и уменьшения метаболизма доксорубицинола (может потребоваться корректировка дозы). При одновременном введении циклоспорина клиренс доксорубицина снижается примерно на 50 %. AUC доксорубицина увеличивается на 55%, AUC доксорубицинола - 350%. С помощью этой комбинации можно уменьшить дозу доксорубицина на 40 %. Циклоспорин ингибирует, так же как верапамил, CYP3A4 и Р гликопротеин, что может объясняться взаимодействием. Это приводит к увеличению выраженности побочных реакций. Сочетание циклоспорина с доксорубицином вызовет более стойкую и долговременную гематологическую токсичность, чем при применении доксорубицина в качестве монотерапии. Также есть сообщения о случаях комы и судорог при одновременном введении циклоспорина и доксорубицина. Ингибиторы цитохрома Р450 (например, циметидин) также снижают клиренс из плазмы крови и увеличивают AUC доксорубицина, возможно по такому же механизму, который предполагается для циклоспорина. Это может привести к увеличению выраженности нежелательных реакций. Наоборот, индукторы цитохрома Р450 (например, фенобарбитал и рифампицин) снижают уровень доксорубицина в плазме крови и таким образом могут приводить к снижению эффективности. Доксорубицин является сильнодействующим радиосенсибилизирующим средством (радиосенсибилизатором), и анамнестический радиационный феномен, вызванный им, может быть угрожающим для жизни. Любые процедуры, связанные с радиотерапией, одновременные или последовательные, могут увеличивать кардиотоксический или гепатотоксический эффект доксорубицина. Это также касается комбинированной терапии с применением кардиотоксических или гепатотоксических средств. При комбинированной терапии доцетакселом и доксорубицином выше вероятность развития нейтропении. При комбинированной терапии доксорубицином и циклофосфамидом, паклитакселом, доцетакселом, ритуксимабом, трастузумабом или зосуквідаром токсические эффекты могут усиливаться. Пациенты, которые применяют антрациклины (например, доксорубицин) после прекращения лечения другими кардиотоксическими препаратами, особенно с длинным периодом полувыведения, такими как трастузумаб, также имеют повышенный риск развития кардиотоксичности. Сообщалось, что период полувыведения трастузумаба варьируется. Трастузумаб может оставаться в системе кровообращения до 7 месяцев. Поэтому врачам следует в случае возможности воздерживаться от назначения терапии с применением антрациклинов в течение периода до 7 месяцев после прекращения применения трастузумаба. Если антрациклины назначать раньше этого срока, следует тщательно контролировать функцию сердца. Одновременное применение антрациклинов и трастузумаба следует ограничить до проведения хорошо контролируемого клинического исследования с мониторингом состояния сердца. Пациенты, которые ранее принимали антрациклины, также имеют риск возникновения кардиотоксичности в случае лечения с применением трастузумаба, несмотря на то, что риск ниже, чем в случае одновременного применения трастузумаба и антрациклинов. Если до начала введения доксорубицина применяли паклитаксел, это может привести к увеличению концентрации доксорубицина и/или его метаболитов. Некоторые данные указывают на меньший рост концентраций, если доксорубицин применять перед паклитакселом. Сопутствующее введение паклитаксела вызывает снижение клиренса доксорубицина и повышение частоты случаев нейтропении и стоматита. Усиление нейтропении и тромбоцитопении было зарегистрировано после одновременного применения прогестерона. Повышение (21-47%) или отсутствие изменения показателя AUC доксорубицина наблюдалось при совместном применении с сорафенибом в дозе 400 мг 2 раза в сутки. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

действующее вещество: doxorubicin; 1 мл концентрата содержит 2 мг доксорубицина гидрохлорида; вспомогательные вещества: натрия хлорид, раствор кислоты хлористоводородной 0,1 М, вода для инъекций.

Доксорубицин может незначительно или умеренно влиять на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами

Фертильность У женщин доксорубицин может вызывать бесплодие в течение периода применения препарата. Доксорубицин может вызывать аменорею и бесплодие. Овуляция и менструальный цикл возвращаются к норме после завершения терапии, хотя возможно преждевременное наступление менопаузы. Мужчинам, которых лечат доксорубицином, не рекомендуется зачинать ребенка в течение лечения или до 6 месяцев после лечения, им можно попробовать осуществить криоконсервацию спермы перед лечением из-за возможности необратимого бесплодия из-за терапии доксорубицином. Доксорубицин проявляет мутагенные свойства и может вызывать повреждение хромосом в сперматозоидах человека. Олигоспермия или азооспермия могут быть постоянными, однако сообщалось, что количество сперматозоидов в некоторых случаях возвращалось к норме. Это может происходить через несколько лет после завершения терапии. Мужчины в период лечения доксорубицином должны применять эффективные средства контрацепции. Женщинам не следует планировать беременность еще в течение 6 месяцев после завершения терапии. В исследованиях in vivo и in vitro продемонстрирована потенциальная эмбриотоксичность доксорубицина. Доксорубицин оказывает вредное фармакологическое влияние на течение беременности и плод/новорожденного. Доксорубицин не следует применять в период беременности. При применении препарата самкам крыс перед и во время периода спаривания, беременности и грудного вскармливания доксорубицин проявлял токсичность как в отношении организма матери, так и в отношении плода. Через эмбриотоксический потенциал доксорубицина его не следует применять в период беременности, кроме случаев явной необходимости, только в случае строгих показаний, а польза для матери взвешивается с учетом возможного риска для плода. Если женщина получает доксорубицин в период беременности или беременеет в период лечения, ее следует предупредить о потенциальной угрозе для плода. Женщинам и мужчинам репродуктивного возраста следует пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и по меньшей мере в течение 6 месяцев после окончания терапии препаратом. Период кормления грудью Доксорубицин проникает в грудное молоко. Нельзя исключать риск для младенца, поэтому препарат нельзя применять в период кормления грудью. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Доксорубицин может незначительно или умеренно влиять на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

В связи с существенным риском кардиотоксичности доксорубицина детям следует применять максимальные совокупные дозы, которые зависят от возраста. Для детей (в возрасте до 12 лет) максимальной совокупной дозой считается 300 мг/м2, в то время как для подростков (в возрасте от 12 лет) максимальная совокупная доза составляет 450 мг/м2. Для младенцев максимальные кумулятивные дозы еще не установлены, но предполагается еще более низкая переносимость. Дозы для детей следует уменьшить, поскольку они имеют повышенный риск развития кардиотоксичности, особенно отсроченной токсичности. Предполагается развитие миелотоксичности, по меньшей мере в течение 10-14 дней после начала лечения. Внутрипузырное введение. Доксорубицин-Виста может применяться для внутрипузырной инстилляции для лечения поверхностного рака мочевого пузыря или с целью профилактики рецидива рака после трансуретральной резекции (ТУР). Рекомендуемая доза одной инстилляции для внутрипузырной терапии поверхностного рака мочевого пузыря составляет 30-50 мг препарата, растворенного в 25-50 мл физиологического раствора. Оптимальная концентрация составляет примерно 1 мг/м. Раствор должен оставаться в пузыре в течение 1-2 часов. В течение этого периода пациенту следует менять положение тела на 90 градусов каждые 15 минут. Во избежание нежелательного разбавления мочой следует предупредить пациентов, чтобы они воздержались от потребления напитков в течение 12 часов до инстилляции (это должно снизить выделение мочи примерно до 50 мл в час). Ограничения по внутривенному применению препарата не распространяются на интравезикальное применение, поскольку абсорбция доксорубицина и его поступление в кровоток чрезвычайно низкие. Поскольку в настоящее время применяется много схем лечения, что затрудняет интерпретацию, далее приведена вспомогательная информация: препарат нужно вводить через катетер, раствор должен оставаться в мочевом пузыре в течение 1-2 часов; оптимальная концентрация доксорубицина в пузыре должна составлять ≈1 мг/мл; во избежание нежелательного разбавления мочой следует предупредить пациентов, чтобы они воздержались от употребления напитков в течение 12 часов до инстилляции, это должно уменьшить выделение мочи примерно до 50 мл в час; после введения препарата пациенту следует менять положение тела на 90 градусов каждые 15 минут для увеличения площади действия раствора на мочевой пузырь и слизистую оболочку мочевого пузыря. После завершения процедуры пациенту следует опорожнить мочевой пузырь. Продолжительность лечения определяет врач индивидуально. Инстилляции могут проводиться с интервалом от 1 недели до 1 месяца, в зависимости от того, терапевтическое или профилактическое это лечение. Дети. Препарат применять с рождения. У детей и подростков выше риск возникновения проявлений отдаленной кардиотоксичности вследствие применения доксорубицина.

Лечение широкого спектра неопластических заболеваний, в том числе острой лейкемии, лимфомы, злокачественных новообразований у детей и солидных опухолей у взрослых, в частности карциномы молочной железы и легких.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к другим составляющим лекарственного средства, других антрациклинов или антрацендионов. Беременность, период кормления грудью. При внутривенном введении: Персистирующая миелосупрессия; тяжелые нарушения функции печени; тяжелые нарушения функции миокарда; нестабильная стенокардия; недавно перенесенный инфаркт миокарда; тяжелая аритмия; сердечная недостаточность 4-й степени; острая воспалительная кардиомиопатия; острый инфаркт миокарда; острая инфекция; тяжелый стоматит, спровоцированный предыдущим лечением с применением цитотоксических средств и/или облучением (в том числе у пациентов с высоким риском кровотечения); наличие язв ротовой полости; продромальными симптомами может быть ощущение жжения, удлинение лечения при наличии этого симптома не рекомендуется; острое развитие сердечной недостаточности; предварительное лечение максимальными кумулятивными дозами доксорубицина, даунорубицина, эпирубицина, идарубицина и/или другими антрациклинами и антрацендионами. При внутрипузырном введении: инфекции мочевыделительного тракта; воспаление мочевого пузыря; гематурия. Не применять интравезикально для лечения рака мочевого пузыря больным со стенозом уретры, у которых не возможна катетеризация; больным с инвазивными опухолями, которые проникли сквозь стенки мочевого пузыря.

Доксорубицин-Виста следует вводить только под наблюдением квалифицированного врача с большим опытом цитотоксического лечения. Кроме того, необходимо осуществлять тщательный мониторинг состояния пациента во время лечения. Из-за риска летальной кардиомиопатии перед каждым применением необходимо взвешивать риск и пользу индивидуально для каждого пациента. Перед началом лечения рекомендуется сделать печеночные пробы, такие как АсАТ (аспартатаминотрансфераза), АлАТ (аланинаминотрансфераза), ЩФ (щелочная фосфатаза) и билирубин, а также оценить функцию почек. Следует провести анализ фракции выброса левого желудочка с помощью ультразвука или сцинтиграфии миокарда для оценки состояния сердца пациента. Эту процедуру следует проводить перед началом лечения и после каждой суммарной дозы ≈100 мг/м2. Доксорубицин не следует вводить внутримышечно, подкожно, перорально или интратекально. Доксорубицин вводить внутривенно и, в случае местного лечения опухоли, путем медленной внутриартериальной инфузии или в виде внутрипузырной инстилляции через катетер. Нельзя применять доксорубицин как антибактериальное средство. Доксорубицин 0,2% не является взаимозаменяемым с липосомальными формами доксорубицина гидрохлорида. Внутривенное введение Доксорубицин-Виста можно вводить внутривенно в виде болюса в течение нескольких минут, в виде короткой инфузии в течение часа или в виде непрерывной инфузии в течение до 24 часов. При монотерапии дозу можно разделить и вводить в течение 2-3 последовательных дней. Раствор вводят с помощью трубки в виде внутривенной инфузии со свободным потоком жидкости, используя раствор хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%) для инъекций или раствор декстрозы 50 мг/мл (5%) для инъекций, в течение 2-15 минут. Этот метод минимизирует риск появления тромбофлебита или перивенозных кровоизлияний, которые могут привести к серьезным местным реакциям в виде воспаления подкожной клетчатки, образования волдырей и некроза тканей. Введение путем струйной инъекции не рекомендовано из-за риска экстравазации, что может происходить даже при наличии адекватного обратного тока крови при аспирации через иглу. Доза доксорубицина зависит от режима применения, общего состояния и предыдущего лечения пациента. Режим применения доксорубицина может варьировать в зависимости от показаний (солидные опухоли или острый лейкоз) и в зависимости от его применения в определенной схеме лечения (в виде монотерапии или в комбинации с другими цитотоксическими средствами или в составе многопрофильной процедуры, которая включает комбинацию химиотерапии, хирургической процедуры и лучевой терапии, а также гормональное лечение). Монотерапия. Доза обычно рассчитывается на основе площади поверхности тела (мг/м2). Исходя из этого, рекомендуется доза 60-75 мг/м2 площади поверхности тела каждые три недели в случае применения доксорубицина в качестве монотерапии. Препарат применять путем внутривенной инфузии с 21-дневным интервалом, учитывая состояние крови и костного мозга пациента, при условии нормального восстановления состояния организма после токсического воздействия препарата (особенно после угнетения функции костного мозга и стоматита). Более низкая доза (60 мг/м2) рекомендована пациентам со сниженным резервом костного мозга в пожилом возрасте или вследствие предыдущего лечения или опухолевой инфильтрации костного мозга. Рекомендуемая доза на цикл может быть введена за 1 раз, быть разделена на 2-3 введения в течение последовательных дней. Для применения препарата у детей рекомендуется вводить альтернативную дозу 30 мг/м2/сут внутривенно в течение 3 дней подряд; повторять курс через каждые 4 недели. График дозирования и дозы можно корректировать согласно протоколу. Точную информацию о дозировке см. в текущих протоколах. Комбинированная терапия. При введении доксорубицина гидрохлорида в комбинации с другими противоопухолевыми лекарственными средствами, которые могут потенцировать токсическое воздействие, такими как циклофосфамид внутривенно в высоких дозах или родственные антрациклиновые соединения, такие как даунорубицин, идарубицин и/или эпирубицин, дозу доксорубицина нужно уменьшить до 30-60 мг/м2 каждые 3-4 недели. Для пациентов, которые не могут получать полную дозу (например, в случае иммуносупрессии, пациенты пожилого возраста), альтернативная доза составляет 15-20 мг/м2 поверхности тела в неделю. Пациенты с риском развития нарушений со стороны сердца Для профилактики кардиомиопатии рекомендуется, чтобы совокупная общая доза доксорубицина в течение жизни (включая родственные лекарственные средства, такие как даунорубицин), не превышала 450-550 мг/м2 площади поверхности тела. Для пациентов с сопутствующей болезнью сердца, которые получают облучение средостения и/или сердца, предварительно лечились алкилувальными лекарственными средствами или получают сопутствующую терапию потенциально кардіотоксичними лекарственными средствами, а также для пациентов из группы повышенного риска (пациенты, которые болеют артериальной гипертензией уже более 5 лет, имеют коронарные, клапанные или миокардиальные сердечные нарушения, пациенты в возрасте от 70 лет) рекомендуемая максимальная кумулятивная доза не должна превышать 400 мг/м2 площади поверхности тела, также нужен тщательный мониторинг функции сердца таких пациентов. Для пациентов с повышенным риском развития сердечной токсичности следует применять лечение в виде 24-часовой инфузии в однократной дозе, а не в виде инъекции. Применение такого способа снижает риск развития сердечной токсичности без снижения терапевтического эффекта. Таким пациентам перед каждым курсом лечения следует проводить исследование фракции выброса левого желудочка. Пациенты с ограниченным резервом костного мозга, не связанным с влиянием болезни на костный мозг Дозу можно уменьшить для пациентов с миелосупрессивным лечением в анамнезе. Резерв костного мозга у них может быть недостаточным. Нарушение функции печени При нарушении функции печени дозу следует уменьшать, как показано в таблице Уровень билирубина в сыворотке крови - Рекомендуемая доза 20-50 мкмоль/л - ½ обычной дозы >50-85 мкмоль/л - ¼ обычной дозы Доксорубицин не следует применять пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (>85 мкмоль/л). Нарушение функции почек Нет необходимости изменять рекомендуемую дозу препарата при применении препарата пациентам с нарушениями функции почек средней тяжести из-за низкой экскреции доксорубицина с мочой. Пациентам с почечной недостаточностью со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) менее 10 мл/мин следует назначать 75 % рассчитанной дозы. Пациенты с избыточной массой тела Может потребоваться снижение начальной дозы или удлинение интервала между применением доз пациентам с избыточной массой тела.

Лечение доксорубицином часто вызывает побочные реакции, и некоторые из этих реакций достаточно серьезные, поэтому требуется тщательный надзор за состоянием пациента. Частота и вид побочных реакций зависят от скорости введения и дозы препарата. Основными побочными проявлениями являются угнетение костного мозга и кардиотоксичность (см. раздел "Особенности применения"). Супрессия костного мозга является острой дозолимитирующей побочной реакцией, но в большинстве случаев кратковременной. Клиническими последствиями костномозговой/гематологической токсичности доксорубицина могут быть повышение температуры тела, инфекции, сепсис/септицемия, септический шок, кровоизлияния, тканевая гипоксия или летальный исход. Почти у всех пациентов наблюдают тошноту и рвоту. Самым частым побочным эффектом, возникающим в 86% случаев, является алопеция. У мужчин лечение сопровождается прекращением роста бороды и усов, однако после прекращения терапии рост волос восстанавливается. Примерно через 5-10 дней после начала лечения может возникнуть стоматит. Болезнь проявляется в виде болезненных эрозий, расположенных на боковых краях языка и слизистой оболочке под языком. Частота и степень тяжести выше при схемах дозирования, по которым доксорубицин следует вводить 3 дня подряд.Внутрипузырное введение может вызвать такие побочные реакции: гематурия, раздражение пузыря и уретры, ощущение жжения в области мочевого пузыря и при мочеиспускании, дизурия, затрудненное мочеиспускание и поллакиурия. Обычно эти реакции средней тяжести и непродолжительны. Внутрипузырное введение доксорубицина иногда может вызывать геморрагический цистит, это может привести к снижению емкости мочевого пузыря. Экстравазация может привести к тяжелому целлюлиту, образованию волдырей, тромбофлебита, лимфангита и локального некроза тканей, что может потребовать оперативного вмешательства (в том числе трансплантации кожи). Флебосклероз, в частности, отмечается при введении препарата в сосуды малого диаметра или в случаях повторных инъекций в одну и ту же вену (см. раздел "Способ применения и дозы"). Ниже представлена классификация побочных реакций, возникающих в связи с применением доксорубицина, по классам пораженных органов (MedDRA) и частоте: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до Инфекции и инвазии: очень часто - инфекции; часто - сепсис, септицемия. Доброкачественные и злокачественные неоплазмы* и образования неизвестной этиологии (включая кисты и полипы): нечасто - острый лимфобластный лейкоз, острый миелобластный лейкоз (с предлейкозной фазой или без нее) у пациентов, которые лечились доксорубицином в сочетании с другими антинеопластическими препаратами, повреждающими ДНК. Латентный период в таких случаях может быть коротким (1-3 года). Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто - миелосупрессия**, лейкопения, нейтропения, анемия и тромбоцитопения; очень редко - септический шок, кровотечение, тканевая гипоксия или летальный исход. Со стороны иммунной системы: редко - анафилактические реакции; частота неизвестна - анафилактический шок. Со стороны репродуктивной системы: очень редко - аменорея, олигоспермия или азоспермия, приливы. Со стороны метаболизма и питания: очень часто - снижение аппетита, уменьшение массы тела; очень редко - гиперурикемия; частота неизвестна - дегидратация, анорексия. Со стороны органов зрения: часто - конъюнктивит; частота неизвестна - усиленное слезоотделение, нечеткость зрения, кератит. Со стороны сердца: очень часто - кардиотоксичность***, которая может проявляться в виде тахикардии, в том числе наджелудочковой тахикардии и изменений на ЭКГ; часто - ЗСН, конгестивна (дилатационная) кардиомиопатия с угрозой для жизни (после кумулятивной дозы 550 мг/м2), синусовая тахикардия, вентрикулярная тахикардия, суправентрикулярная и вентрикулярная экстрасистолия, брадикардия, аритмия, асимптоматическое уменьшение фракции выброса левого желудочка; очень редко - неспецифические изменения на ЭКГ (изменения сегмента S-T, низкий вольтаж, удлинение интервала Q-T), отдельные случаи аритмии с угрозой для жизни, острая левожелудочковая недостаточность, перикардит, синдром перикардита/миокардита с летальным исходом; частота неизвестна - атриовентрикулярная блокада, тахиаритмия, блокада ножек пучка Гиса. Риск развития кардиомиопатии возрастает с ростом совокупной дозы препарата. Не следует превышать совокупную дозу в 450-550 мг/м2 поверхности тела, хотя необратимая ЗСН возможна и при получении препарата в дозе 240 мг/м2 поверхности тела. Факторами риска следует считать возраст от 70 лет или до 15 лет. Также есть сообщения о том, что предварительное или одновременное получение митомицина С, циклофосфамида или дакарбазина вызывает развитие кардиомиопатии, индуцированной введением доксорубицина. Явления кардиотоксического воздействия могут наблюдаться через несколько недель, месяцев или даже лет после завершения терапии с применением доксорубицина. Риск развития сердечной недостаточности у пациентов с онкологическими заболеваниями при получении доксорубицина сохраняется в течение всей жизни. Со стороны сосудистой системы: часто - кровотечение; нечасто - тромбоэмболия; частота неизвестна - флебит, тромбофлебит, приливы крови, шок. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко - токсическое поражение легких (с такими проявлениями, как частое дыхание, удушье/плевральный выпот, облитерирующий бронхиолит с пневмонией, бронхоцентрический гранулематоз/угнетение дыхания, угрожающее жизни; синдром, напоминающий постпульмонектомічний; интерстициальный пневмонит; лучевой пневмонит; эмболия легочной артерии); усиление кашля, фарингит, инфекции верхних отделов респираторной системы. Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - мукозит/стоматит, эзофагит, гастроинтестинальные нарушения****, диарея, тошнота, рвота, колит; часто - боль в животе; нечасто - гастроинтестинальное кровотечение, боль в животе, некроз толстой кишки с массивным кровотечением и тяжелыми инфекциями; очень редко - эрозии/язвы слизистой оболочки желудка, язвы слизистой оболочки (ротовая полость, глотка, пищевод, желудочно-кишечный тракт), гиперпигментация слизистой оболочки ротовой полости. Со стороны гепатобилиарной системы: частота неизвестна - гепатотоксичность (иногда с развитием цирроза), незначительное транзиторное повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня общего билирубина. В случае сопутствующей лучевой терапии на участок печени возможны тяжелые гепатотоксические эффекты, которые могут привести к циррозу печени. Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - ладонно-подошвенная еритродизестезія (ДПЕ), дозозависимая обратимая алопеция развивается у большинства пациентов; покраснение, фотосенсибилизация; часто - местные реакции гиперчувствительности в зоне облучения (анамнестический радиационный феномен), крапивница, сыпь, местная токсичность, гиперпигментация кожи и ногтей, зуд; редко - экзантема, онихолизис, экстравазация (может приводить к тяжелому целлюлиту, образованию волдырей, тромбофлебита, лимфангита и местного некроза тканей); очень редко - образование волдырей; частота неизвестна - воспаление кожи, актинический кератоз. Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: частота неизвестна - генерализованная миастения, артралгия. Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень часто-окрашивание мочи в красный цвет; часто - некроз стенки мочевого пузыря, снижение емкости мочевого пузыря, дизурия, химический цистит вследствие интравезикального введения препарата (с такими симптомами как раздражение мочевого пузыря и уретры, дизурия, странгурия, полакиурия, гематурия, везикулярные спазмы, геморрагический цистит); очень редко - острая почечная недостаточность, гиперурикемия и последующая мочекислая нефропатия вследствие массивного лизиса опухоли. Со стороны нервной системы: редко - тремор, головокружение. Со стороны репродуктивной системы и функции молочных желез: частота неизвестна-аменорея, азооспермия, олигоспермия. Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто - повышение температуры тела, астения, лихорадка; часто - реакции в месте введения (эритематозные реакции по ходу вены, боль, флебит, флебосклероз); нечасто - дегидратация; частота неизвестна - дискомфорт, тяжелый целлюлит. Обследование: очень часто - отклонение показателей ЭГК от нормы, изменения уровней трансаминаз, увеличение/уменьшение массы телаЬ. Хирургические и медицинские процедуры: частота неизвестна - повреждения, вызванные облучением (кожа, легкие, пищевод, слизистая оболочка желудка, сердце), которые уже заживают, после введения доксорубицина могут возникать снова. a в течение 1-2 дней после введения. b Отмечают у женщин с раком молочной железы, получающих комплексную адъювантную терапию с применением доксорубицина. * Вторичная лейкопения (иногда) с или без прелейкемической фазы наблюдалась у пациентов, которые применяли антрациклины (включая доксорубицин). Чаще вторичная лейкемия наблюдалась при комбинированном применении с ДНК-повреждающими цитостатиками (алкилирующими соединениями, дериватами платины), при применении радиотерапии, при предварительном применении интенсивной терапии цитотоксическими препаратами, при повышении дозы антрациклинов. Такая лейкемия может возникнуть после задержки в 1-7 лет. ** Одним из дозоограничительных эффектов является угнетение функции костного мозга, которое может быть тяжелым. Это проявляется главным образом в уменьшении уровня лейкоцитов. Лейкопения наблюдалась почти у 75% пациентов с соответствующим резервом костного мозга, которые получали лечение с применением дозы препарата 60 мг/м2 поверхности тела каждый 21 день. Кроме того, с меньшей частотой сообщали о тромбоцитопении, нейтропении и анемии. Наблюдались также суперинфекции (очень часто) и кровотечения в связи с угнетением функции костного мозга. Пиковое угнетение функции костного мозга обычно наблюдается на 10-14-й день после введения доксорубицина, и в большинствеи случаев между 21-м и 28-м днем наблюдается его уменьшение. Тромбоцитопения или анемия, если они возникают, наблюдаются в этот же период, но обычно они являются менее тяжелыми. *** Доксорубицин является кардиотоксичным. Риск возникновения кардиотоксических побочных эффектов повышен во время и после терапии с применением облучения в медиастинальной зоне, после предыдущего лечения с применением потенциально кардиотоксических средств (например, антрациклинов, циклофосфамидов), а также у пациентов пожилого возраста (в возрасте от 60 лет) и пациентов с артериальной гипертензией. Кардиотоксический эффект доксорубицина может проявляться в двух формах. Острая форма Побочные эффекты острой формы возникают в большинстве случаев в первые 24-48 часов после начала терапии; они не зависят от дозы и характеризуются такими симптомами: временная аритмия (часто), особенно синусовая тахикардия (часто), суправентрикулярная и вентрикулярная экстрасистолия. Они (очень редко) характеризуются неспецифическими изменениями ЭКГ (изменения S-T, низкий вольтаж и удлинение интервала Q-T). Эти изменения в целом являются обратимыми, и их возникновение не является противопоказанием для повторного применения доксорубицина. Однако во время или через несколько часов после применения доксорубицина возможно возникновение аритмии с угрозой для жизни; в отдельных случаях сообщали об острой левожелудочковой недостаточности, перикардит или перикардит/миокардит с летальным исходом. Замедленная форма Побочные эффекты замедленной формы проявляются в кумулятивной токсичности для органов зависимой от дозы, что в целом является необратимым эффектом, часто с угрозой для жизни. Эти эффекты часто проявляются в виде застойной (дилатационной) кардиомиопатии с признаками левожелудочковой недостаточности в течение нескольких месяцев после окончания терапии. Однако впервые кардиотоксичность может проявляться даже в течение нескольких лет после окончания терапии; риск ее возникновения возрастает вместе с ростом общей кумулятивной дозы. **** Доксорубицин имеет выраженный эметогенный эффект; относительно тяжелая тошнота и рвота возникают примерно у 80% пациентов в первый день лечения и позже. Затем может возникнуть потеря аппетита (часто) и образование волдырей на слизистых оболочках рта и глотки, пищевода и кишечно-желудочного тракта. В тяжелых формах это может привести к инфекциям. Диарея (очень часто) может возникнуть вторично после ингибирования пролиферации кишечного эпителия. Сообщали о некрозе толстой кишки с массивным кровоизлиянием и тяжелыми инфекциями (не часто) в связи с одновременным применением цитарабина. После радиотерапии эзофагит (нечасто) может возникнуть во время терапии доксорубицином и может привести к сужению пищевода. Побочные проявления у больных, получающих доксорубицин как адъювантную терапию рака молочной железы. По результатам рандомизированного открытого исследования применения доксорубицина и циклофосфамида для лечения ранних метастазов рака молочной железы в аксиллярные лимфоузлы, самым частым побочным проявлением (кроме характерных для доксорубицина) была потеря массы тела.

Специфический антидот доксорубицина неизвестен. Манифестация острой интоксикации может произойти в течение 24 часов с такими проявлениями как сердечная недостаточность с болью в грудной клетке, стенокардия и инфаркт миокарда. В таких случаях необходима консультация кардиолога. Острая передозировка доксорубицином может привести к миелосупрессии (в частности, к лейкопении и тромбоцитопении), обычно через 10-14 дней, желудочно-кишечных токсических эффектов (в частности, воспаление слизистой оболочки). Если появляются признаки интоксикации, введение доксорубицина следует немедленно прекратить. Лечение включает внутривенные антибиотики, переливание гранулоцитов и тромбоцитов, а также лечение желудочно-кишечных симптомов и дисфункций сердца. Следует рассмотреть возможность перемещения пациента в стерильную комнату и использования гемопоэтических факторов роста. Однократные дозы 250 мг и 500 мг доксорубицина оказались летальными. Хроническая передозировка суммарной дозой, превышающей 550 мг/м2, увеличивает риск кардиомиопатии и может привести к сердечной недостаточности, лечение которой осуществляется традиционными средствами. Замедленная форма сердечной недостаточности может наблюдаться до 6 месяцев после передозировки. Возможна терапия с применением процедуры гемодиализа, если нет интоксикации, вызванной доксорубицином, поскольку доксорубицин имеет очень большой объем распространения, и только 5% дозы выводится почками. Экстравазация Ошибочное перивенозное введение вызывает местный некроз и тромбофлебит. Ощущение жжения в месте введения инфузии является признаком перивенозного введения. В случае возникновения экстравазации инфузию или инъекцию следует немедленно прекратить; иглу следует оставить на месте на короткий период, а затем вынуть после кратковременной аспирации. В случае возникновения экстравазации начинать внутривенную инфузию дексразоксана следует не позднее чем через 6 часов после экстравазации. Если дексразоксан противопоказан, рекомендуется применение 99% диметилсульфоксида местно на поверхности, которая вдвое превышает размер поверхности, о которой идет речь (4 капли на кожу на 10 см2 поверхности тела); процедуру следует проводить 3 раза в сутки в течение не менее 14 дней. В случае необходимости следует проводить очищение раны. В связи с антагонистическим механизмом поверхность следует охладить после применения диметилсульфоксида для уменьшения боли. Диметилсульфоксид нельзя применять пациентам, которые принимают дексразоксан для лечения экстравазации, вызванной антрациклинами.

Хранить при температуре от 2 до 8 °С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.