Диферелин порошок для раствора для инъекций по 22,5 мг в флаконе, 1 шт.

1 флакон с порошком в комплекте с растворителем (вода для инъекций) по 2 мл в ампуле, с 1 блистером. Содержит 1 шприц для инъекций и 2 инъекционные иглы в картонной коробке.

Порошок и растворитель для суспензии для инъекций с пролонгированным высвобождением.

Основные физико-химические свойства:

• порошок – лиофилизированная масса от белого до слегка желтого цвета во флаконе из коричневого стекла и пластиковой крышкой типа Flip-offTM темно-зеленого цвета;
• растворитель (вода для инъекций) – прозрачный бесцветный раствор, который практически не содержит видимых частиц.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Трипторелин, агонист ГнРГ, действует как сильный ингибитор секреции гонадотропина при длительном введении в терапевтических дозах. Исследования с участием людей и на животных показывают, что после введения трипторелина наблюдается начальное и временное повышение уровня циркулирующего лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и тестостерона у мужчин/самцов и эстрадиола у женщин/самок. Однако длительное и непрерывное введение трипторелина приводит к снижению секреции ЛГ и ФСГ и угнетению тестикулярного и овариального стероидогенеза.

У мужчин с раком предстательной железы

Снижение уровней тестостерона сыворотки крови до диапазонов, которые обычно характерны для мужчин, которым сделана хирургическая кастрация, наблюдается примерно через 2-4 недели после начала терапии лекарственным средством. Диферелин (22,5 мг), который предназначен для высвобождения 22,5 мг трипторелина в течение 6-месячного периода. При достижении в конце первого месяца терапии посткастрационного уровней тестостерона поддерживаются в сыворотке крови, пока пациент получает инъекции каждые двадцать четыре недели. Это приводит к дополнительной атрофии полового органа. При прекращении терапии лекарственным средством эти эффекты являются вообще обратимыми. Мониторинг эффективности терапии можно проводить путем измерения уровней тестостерона в сыворотке крови и простатспецифического антигена (ПСА). Во время проведения программы клинических исследований на 6-й месяц терапии Диферелином (22,5 мг) наблюдалось 97% относительное снижение медианный значений уровня ПСА.

В экспериментальных моделях у животных применение трипторелина вызвало замедление роста некоторых гормоночувствительной опухолей предстательной железы.

Клиническая эффективность и безопасность у пациентов с раком предстательной железы

Введение Диферелина (22,5 мг) у пациентов с распространенным раком предстательной железы в виде внутримышечных инъекций в общем количестве 2 дозы (12 месяцев) привело как к достижению посткастрационного уровней тестостерона в 97,5% пациентов через четыре недели, так и к поддержанию посткастрационного уровней тестостерона у 93,0% пациентов со 2-го по 12-й месяц терапии.

В нескольких рандомизированных длительных клинических испытаниях с участием пациентов с раком предстательной железы доказано преимущество андроген-депривационной терапии (АДТ) в сочетании с радиотерапией (РТ) по сравнению только с РТ (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863, D ' Amico et al., JAMA, 2008).

В рандомизированном исследовании ІІІ фазы (EORTC 22961) с участием 970 пациентов с раком предстательной железы (преимущественно T2c-T4 и несколько пациентов с раком Т1с - Т2В с патологическим регионарным нодальным поражением), 483 из которых были назначены краткосрочное подавление андрогенов (6 месяцев) в сочетании с радиотерапией, а 487 - долгосрочная терапия (3 года), с помощью анализа отсутствия преимуществ сравнивалась краткосрочная и долгосрочная сопутствующая и вспомогательная гормональная терапия агонистами ЛГРГ, преимущественно трипторелина (62,2%) или гозерелина (30,1%).

Общая смертность в течение 5 лет составила 19,0% и 15,2% соответственно в группах кратковременного гормонального лечения и длительного гормонального лечения с относительным риском, равным 1,42 (со стороны ДИ 95, 71% = 1,79, или 95, 71% ДИ = [1,09; 1,85], p = 0,65 - для оценки неменьшей эффективности и p = 0,0082 - для оценки различий между группами по показателям исследования post hoc). Смертность, связанная с раком предстательной железы в течение 5 лет составила 4,78% и 3,2% соответственно в группах кратковременного гормонального лечения и длительного гормонального лечения с относительным риском, равным 1,71 (ДИ 95% [1, 14 до 2,57], p = 0,002). Общее качество жизни, которую оценивали с помощью опросника QLQ-C30, существенно не отличалась между этими двумя группами (Р = 0,37).

Доказательная база для применения этого лекарственного средства при лечении высокорискованного локализованного рака предстательной железы опирается на опубликованные исследования радиотерапии в сочетании с применением аналогов ГнРГ. Были проанализированы клинические данные пяти опубликованных исследований (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 и D'Amico et al., JAMA, 2008). Все они продемонстрировали превосходство комбинирования терапии аналогом ГнРГ и радиотерапии. Опубликованные исследования не позволяют провести четкую дифференциацию соответствующих исследуемых популяций по показаниям рака предстательной железы и высокорискованного локализованного рака предстательной железы. У пациентов с метастатическим кастрационнорезистентным раком предстательной железы клинические исследования продемонстрировали пользу от добавления абиратерон ацетата как ингибитора биосинтеза андрогенов или энзалутамида как ингибитора функции рецепторов андрогенов к аналогам ГнРГ, например, трипторелина.

Клиническая эффективность и безопасность у детей с преждевременным половым созреванием

В несравнительном клиническом исследовании 44 ребенка с преждевременным половым созреванием центрального генеза (39 девочек и 5 мальчиков) получили в общей сложности две внутримышечные инъекции Диферелина (22,5 мг) в течение 12 месяцев (48 недель). Подавление стимулированных концентраций ЛГ в препубертатном уровне достигнут у 95,5% пациентов до месяца 3 и у 93,2% и 97,7% пациентов до месяцев 6 и 12 соответственно.

Следствием терапии стала регрессия или стабилизация второстепенных половых характеристик и замедление ускоренного созревания костей и роста.

У девочек в течение первого месяца лечения начальная стимуляция яичников с последующим выводом эстрогена на фоне лечения могут привести к вагинальному кровотечению отмены низкой или средней интенсивности.

Абсорбция

После однократной инъекции Диферелина у пациентов с раком предстательной железы tmax (время до достижения максимальной концентрации) составил 3 (2-12) часа, а Cmax (максимальная концентрация) (0-169 дней) составила 40 (22,2 -76,8) нг/мл. В течение 12-месячной терапии трипторелин не скапливался.

Распределение

Результаты фармакокинетических исследований, проведенных с участием здоровых добровольцев, свидетельствуют, что после болюсного введения распределение и выведение трипторелина проходят в соответствии с трикомпартментной моделью. Периоды полураспада составляют примерно 6 минут, 45 минут и 3 часа соответственно. Объем распределения трипторелина в равновесном состоянии после внутривенного введения 0,5 мг трипторелина ацетата составляет примерно 30 л у здоровых мужчин-добровольцев. Поскольку нет доказательств связывания трипторелина с белками плазмы при клинически релевантных концентрациях, взаимодействия лекарственного препарата, включая замещение в участках связывания, маловероятны.

Метаболизм

Метаболиты трипторелина у людей не обнаружены. Однако фармакокинетические исследования показывают, что C-терминальные фрагменты, которые продуцируются в результате распада тканей, полностью распадаются в пределах тканей и дальше быстро распадаются в плазме крови или элиминируются почками.

Выведение

Трипторелин выводится как через печень, так и почками. После введения 0,5 мг трипторелина у здоровых мужчин-добровольцев 42% дозы выводится с мочой в виде интактного трипторелина, процент повышается до 62% у пациентов с нарушением функции печени. У здоровых добровольцев клиренс креатинина (Clcreat) составил 150 мл/мин и только 90 мл/мин у пациентов с нарушением функции печени. Это свидетельствует о том, что главным центром элиминации трипторелина является печень. У здоровых добровольцев фактический конечный период полувыведения составлял 2,8 часа, а общий клиренс трипторелина - 212 мл/мин. Последний показатель зависит от комбинации печеночной и почечной элиминации.

Особые популяции больных

При внутривенном введении 0,5 мг трипторелина у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (Clcreat 40 мл/мин) период полувыведения трипторелина составил 6,7 часа и 7,81 часа - у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Clcreat 8,9 мл/мин) и 7,65 часа - у пациентов с нарушением функции печени (Clcreat 89,9 мл/мин).

Систематическое исследование влияния возраста и расы на фармакокинетику не проводилось. Однако фармакокинетические данные, полученные у молодых здоровых мужчин-добровольцев в возрасте от 20 до 22 лет с повышенным клиренсом креатинина (примерно 150 мл/мин), показали, что элиминация трипторелина происходит в 2 раза быстрее в молодой популяции. Это связано с тем, что клиренс трипторелина коррелирует с общим уровнем клиренса креатинина, который, как известно, снижается с возрастом.

Поскольку трипторелин имеет широкий диапазон безопасности и Диферелин является лекарственным средством с замедленным высвобождением, во время терапии коррекция дозы пациентам с нарушениями функции печени и почек не рекомендуется.

Фармакокинетическая/фармакодинамическая взаимосвязь

Оценка фармакокинетической/фармакодинамической взаимосвязи трипторелина не является простой в связи с тем, что взаимосвязь является нелинейной и зависит от времени. Таким образом, после немедленного применения у ранее не леченных пациентов трипторелин индуцирует дозозависимое увеличение ответлв ЛГ и ФСГ.

При введении лекарственного средства с замедленным высвобождением в течение первых дней после введения дозы трипторелин стимулирует секрецию ЛГ и ФСГ и, как следствие, секрецию тестостерона. Как видно из результатов разноплановых исследований биоэквивалентности, максимальное увеличение уровней тестостерона достигается в пределах 4 дней с эквивалентным показателем Cmax, который не зависит от скорости высвобождения трипторелина. Этот начальный ответ не поддерживается, несмотря на непрерывную экспозицию трипторелина, за ним следует прогрессивное и эквивалентное снижение уровней тестостерона. В этом случае степень экспозиции трипторелина может также заметно варьировать, не изменяя общее воздействие на уровни тестостерона в сыворотке крови.

Средства, применяемые для гормональной терапии. Гормоны и родственные вещества. Аналоги гонадотропин-рилизинг гормона. Код АТХ L02A E04.

При применении трипторелина вместе с лекарственными средствами, которые модифицируют секрецию гипофизарных гонадотропных гормонов, необходимо соблюдать меры предосторожности, а также рекомендуется проведение тщательного контроля за гормональным уровнем пациента.

Поскольку андроген-депривационная терапия может удлинять интервал QT, одновременное применение Диферелина (22,5 мг), с лекарственными средствами, которые удлиняют интервал QT или способны вызвать желудочковую тахикардию типа «пируэт», такими как антиаритмические средства класса ІА (хинидин, дизопирамид) или класса III (амиодарон, соталол, дофетилида, ибутилид), а также метадон, цизаприд, моксифлоксацин, антипсихотические средства, требует тщательного оценивания.

Дети

Исследование взаимодействия были проведены только с участием взрослых.

Действующее вещество: triptorelin;

1 флакон содержит трипторелина эмбонат 31 мг, эквивалентно трипторелина 22,5 мг;

вспомогательные вещества: поле (dl-лактид когликолид) 75/25, поли (dl-лактид когликолид) 85/15, манит (Е 421), натрия кармеллоза, полисорбат 80;

растворитель: вода для инъекций.

Исследований влияния на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводилось. Однако способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами может быть затруднена вследствие головокружения, сонливости и нарушений зрения, которые являются возможными побочными эффектами терапии или результатом сопутствующего заболевания.

Беременность

Диферелин (22,5 мг) показан к применению взрослым мужчинам и детям. Данные о применении трипторелина беременным женщинам слишком ограничены. Диферелин (22,5 мг) не показан к применению женщинам. До начала лечения Диферелином (22,5 мг) у женщины следует исключить вероятность беременности.

Трипторелин противопоказано применять при беременности, поскольку одновременное применение агонистов ГнРГ связано с теоретическим риском аборта или пороков развития у ребенка. Перед началом лечения потенциально фертильным женщинам следует пройти тщательное обследование, чтобы исключить вероятность беременности. Во время лечения и до восстановления менструаций следует применять негормональные методы контрацепции.

Лактация

Диферелин (22,5 мг) противопоказано применять в период кормления грудью.

• Лечение местного или метастатического гормонзависимого рака предстательной железы.
• Лечение высокорискованного локализованного или местного рака предстательной железы в сочетании с радиотерапией (см. Раздел «Фармакодинамика»).
• Лечение преждевременного полового созревания центрального генеза у детей в возрасте от 2-х лет (у девочек до 8 лет и у мальчиков в возрасте до 10 лет).

• Гиперчувствительность к ГнРГ (гонадотропин-рилизинг гормона), его аналогам или к любым вспомогательным веществам лекарственного средства, указанных в разделе «Состав» (см. Раздел «Побочные реакции»).
• Период беременности и кормления грудью (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Дозы

Рекомендуемая доза Диферелина (22,5 мг) составляет 22,5 мг трипторелина (1 флакон), которую вводят каждые шесть месяцев (каждые двадцать четыре недели) в виде однократной внутримышечной инъекции.

При лечении высокорискованного локализованного или местно гормонзависимого рака предстательной железы, когда лекарственное средство применяют в качестве сопутствующей терапии и после радиотерапии, клинические данные показали, что радиотерапия с последующей 3-летней антиандрогенной терапией является более приемлемой, чем радиотерапия с последующей 6-месячной антиандрогенным терапией (см. раздел «Фармакологические свойства»). Продолжительность антиандрогенной терапии, рекомендуемая медицинскими пособиями для пациентов с высокорискованным локализованным или местно раком предстательной железы, которые проходят радиотерапию, составляет 2-3 года.

Пациентам с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, которые не проходили хирургическую кастрацию и получают агонист ГнРГ (гонадотропин-рилизинг гормона), например, трипторелин, и для которых лечение абиратерон ацетата как ингибитором биосинтеза андрогенов или энзалутамидом как ингибитором функции рецепторов андрогенов является приемлемым, терапию агонистом ГнРГ следует продолжать.

Пациенты с нарушением функции почек или печени

Для пациентов с нарушением функции почек или печени коррекция дозы не является необходимой.

Дети

Преждевременное половое созревание у детей (у девочек до 8 лет и у мальчиков в возрасте до 10 лет)

Лечение детей Диферелином (22,5 мг) нужно проводить под наблюдением детского эндокринолога, педиатра или эндокринолога с опытом лечения преждевременного полового созревания центрального генеза.

Лечение следует прекратить при физиологической половой зрелости у мальчиков и девочек и не рекомендуется удлинять для девочек старше 12 - 13 лет с созреванием костей. По мальчикам такие данные ограничены. Относительно оптимального времени прекращения лечения в соответствии с костным возрастом сообщалось, что лечение следует прекратить у мальчиков с костным созреванием в возрасте 13 - 14 лет.

Способ применения

Как и в случае применения других лекарственных средств, которые вводят с помощью инъекции, место введения инъекции следует периодически менять.

После восстановления суспензию Диферелина (22,5 мг) вводят путем инъекции относительно быстро и непрерывно во избежание любого потенциального закупоривания иглы.

Предостережение по обращению с лекарственным средством и его введение

Диферелин (22,5 мг) предназначен исключительно для внутримышечного применения.

В связи с тем, что Диферелин (22,5 мг) представляет собой суспензию микрогранул, непреднамеренных внутрисосудистых инъекций следует строго избегать.

Диферелин (22,5 мг) следует вводить под наблюдением врача.

Инструкции по восстановлению этого лекарственного средства перед его применением приведены ниже.

Суспензию для инъекций обязательно восстанавливают в асептических условиях, используя для этого только ампулу с растворителем для инъекций.

Необходимо использовать исключительно растворитель, который прилагается к порошку. Необходимо четко соблюдать инструкции, приведенные ниже.

Нижеследующая информация предназначена только для медицинских работников

Инструкции по применению

1. Подготовка пациента перед разведением лекарственного средства.

Подготовить пациента, продезинфицировав ягодичную мышцу в месте инъекции. Эту процедуру следует выполнить заранее, поскольку после восстановления лекарственное средство следует ввести немедленно.

2. Подготовка к инъекции.

В коробке находится две иглы:

Игла 1: длинная игла (38 мм) без системы защиты, предназначенная для использования при восстановлении порошка.

Игла 2: длинная игла (38 мм) с системой защиты, предназначенная для проведения инъекции.

Наличие пузырьков в верхней части лиофилизат является нормальным для этого лекарственного средства.

2 a.

Вынуть ампулу, содержащую растворитель. При наличии раствора в шейке ампулы постучать по ней, чтобы весь раствор переместился в основную часть ампулы.

Навинтить иглу 1 (без системы защиты) на шприц, не снимая защитного колпачка иглы.

Отломать шейку ампулы, держа ампулу местом излома вверх.

Снять защитный колпачок с иглы 1. Вставить иглу в ампулу и набрать в шприц весь растворитель. Отложить в сторону шприц с растворителем.

2 б.

Вынуть флакон с порошком. При наличии порошка в шейке флакона постучать по ней, чтобы весь порошок переместился в нижнюю часть флакона.

Удалить пластиковый колпачок в верхней части флакона.

Опять взять шприц с растворителем и вставить иглу сквозь резиновую пробку вертикально во флакон. Медленно ввести растворитель таким образом, чтобы, если это возможно, обмыть им всю верхнюю часть флакона.

2 в.

Поднять иглу 1 над уровнем жидкости. Не вынимать иглу из флакона. Восстановить суспензию путем легкого качания флакона из стороны в сторону. Не переворачивать флакон.

Перемешивать до получения однородной суспензии молочного цвета.

Важно: убедиться в отсутствии агломератов порошка во флаконе (при наличии комочков порошка продолжать перемешивать до их исчезновения).

2 г.

Когда суспензия станет однородной, опустить иглу, не переворачивая флакон, и набрать в шприц всю суспензию. Незначительное количество суспензии, которое останется во флаконе, следует утилизировать. С учетом этой потери заявленное дозирование несколько превышено.

Взяться за цветной разъем для присоединения иглы. Снять из шприца иглу 1, которая использовалась для восстановления. Навинтить на шприц иглу 2 с системой защиты.

Отвести защитный кожух от иглы в направлении цилиндра шприца. Защитный кожух останется в установленной Вами позиции.

Снять защитный колпачок с иглы.

Удалить воздух из шприца и немедленно осуществить инъекцию.

3. Внутримышечная инъекция

Для предотвращения образования осадка следует немедленно осуществить инъекцию в предварительно продезинфицированную ягодичную мышцу.

4. После применения

Активация системы защиты иглы одной рукой.

Примечание: всегда держать палец за кожухом.

Есть два варианта активации системы защиты:

Метод A: нажать на кожух пальцем или

Метод Б: прижать кожух к плоской поверхности.

В обоих случаях следует нажимать сильным быстрым движением до отчетливо слышимого щелчка.

Визуально проверить, что игла полностью заблокирована.

Использованные иглы, любые остатки неиспользованной суспензии или другие отходы утилизировать в соответствии со стандартами медицинской практики.

Особенности применения

Применение агонистов ГнРГ может вызывать снижение минеральной плотности костной ткани. Предварительные данные показывают, что у мужчин применения бисфосфонатов вместе с агонистом ГнРГ может снизить потерю минеральной плотности костной ткани. Особое внимание необходимо уделять пациентам с дополнительными факторами риска заболевания остеопорозом (такими как злоупотребление алкоголем, курение, длительное лечение препаратами, которые вызывают снижение минеральной плотности костной ткани, например, противосудорожными лекарственными средствами или кортикостероидами, наследственная предрасположенность к заболеванию остеопорозом, недостаточность питания).

В редких случаях терапия агонистами ГнРГ может обнаружить ранее зафиксированную гонадотропную аденому гипофиза. У таких пациентов может проявляться гипофизарная апоплексия, характеризующееся внезапным головными болями, рвотой, нарушениями зрения и Офтальмоплегия.

Существует повышенный риск развития депрессии (что может быть тяжелой) у пациентов, проходящих лечение агонистами ГнРГ, в частности трипторелина. С учетом этого пациентов нужно проинформировать и обеспечить надлежащим лечением в случае появления симптомов.

Пациенты, находящиеся в состоянии депрессии, нуждаются в тщательном наблюдении в течение терапии.

Следует с осторожностью назначать внутримышечные инъекции пациентам, которые лечатся антикоагулянтами, из-за риска возникновения гематом в месте инъекции. Эффективность и безопасность Диферелина (22,5 мг) была продемонстрирована только при введении.

Подкожное введение этого лекарственного средства не рекомендуется.

Диферелин (22,5 мг) содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу, то есть всего средство свободное от натрия.

Рак предстательной железы

В начале терапия трипторелина, подобно другим агонистов ГнРГ, приводит к временному повышению сывороточных уровней тестостерона. В результате в течение первых недель лечения могут развиться единичные случаи временного ухудшения симптомов рака предстательной железы. В течение начального этапа лечения следует рассмотреть возможность дополнительного назначения соответствующего антиандрогена для нейтрализации начального увеличения уровня тестостерона в сыворотке крови и предупреждения ухудшения клинических симптомов.

Незначительное количество пациентов может понести временного ухудшения симптомов рака предстательной железы и временное усиление боли, связанной с раком (боли при метастатическом поражении), что лечится симптоматически.

Как и в случае применения других агонистов ГнРГ, наблюдались единичные случаи возникновения компрессии спинного мозга или обструкции мочеиспускательного канала. В случае развития компрессии спинного мозга или нарушения функции почек применяют стандартные методы лечения этих осложнений, а в исключительных случаях рассматривают возможность проведения немедленной орхиэктомия (хирургической кастрации). В течение первых недель лечения показан тщательный мониторинг, особенно пациентов с вертебральными метастазами, с риском возникновения компрессии спинного мозга и/или пациентов с обструкцией мочевых путей. После проведения хирургической кастрации трипторелин не индуцирует любого дальнейшего уменьшения уровней тестостерона в сыворотке крови. При достижении в конце первого месяца терапии посткастрационного уровней тестостерона, уровни тестостерона в сыворотке крови поддерживаются до тех пор, пока пациент получает инъекции каждые 6 месяцев (двадцать четыре недели).

Мониторинг эффективности терапии можно проводить путем измерения уровней тестостерона в сыворотке крови и простатспецифического антигена (ПСА).

Длительная потеря андрогенов в результате проведения двусторонней орхиэктомии или введение аналогов ГнРГ связана с увеличением риска потери костной массы и может привести к остеопорозу и увеличению риска возникновения переломов костей.

Андроген-депривационного терапия может вызвать удлинение интервала QT.

У пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе или с имеющимися факторами риска удлинения интервала QT, а также у пациентов, получающих лекарственные средства, которые могут удлинять интервал QT (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий), следует оценить соотношение пользы и риска, включая потенциальную возможность возникновения желудочковой тахикардии типа «пируэт», прежде чем начинать терапию Диферелином (22,5 мг).

Кроме того, учитывая эпидемиологические данные, отмечалось, что у пациентов возможные метаболические изменения (например непереносимость глюкозы) или увеличение риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний при проведении антиандрогенной терапии. Однако проспективные данные не подтверждают связи между терапией аналогами ГнРГ и увеличением смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Перед началом терапии необходимо тщательно исследовать состояние пациентов с высоким риском возникновения метаболических или сердечно-сосудистых заболеваний и вести соответствующий мониторинг во время антиандрогенной терапии.

Введение трипторелина в терапевтических дозах приводит к супрессии гипофизарно-гонадной системы. После прекращения лечения обычно наблюдается восстановление нормальной функции этой системы. Таким образом, результаты диагностических тестов гипофизарно-гонадной системы, проводимых во время лечения и после прекращения терапии аналогами ГнРГ, могут быть ложными.

Преждевременное половое созревание

Перед началом лечения детей с прогрессирующими опухолями головного мозга следует тщательно оценить риски и пользу в каждом индивидуальном случае.

Нужно заранее исключить псевдопреждевременное половое созревание (опухоли половых или надпочечников или гиперплазия) и независимое от гонадотропина преждевременное половое созревание (интоксикация яичек, наследственная гиперплазия клеток Лейдига).

У девочек в течение первого месяца лечения начальная стимуляция яичников с последующим выводом эстрогена на фоне лечения могут привести к вагинальному кровотечению низкой или средней интенсивности.

Терапия является длительной, корректируется индивидуально. Диферелин (22,5 мг) следует применять с точным соблюдением интервала между инъекциями - 6 месяцев. В исключительных случаях задержка инъекции на несколько дней (169 ± 3 дня) не влияет на результаты лечения.

После завершения терапии развиваются признаки полового созревания.

Данные по фертильности в будущем еще ограничены, но лечение ГнРГ, скорее всего, не влияет на будущую репродуктивную функцию и фертильность. В большинстве девочек регулярные месячные начинаются в среднем через год после завершения лечения.

Во время лечения преждевременного полового созревания центрального генеза агонистами ГнРГ может снижаться минеральная плотность костной ткани учитывая ожидаемые эффекты супрессии эстрогена. Однако после прекращения лечения происходит дальнейшее накопление костной массы, а на максимальную костную массу в позднем пубертатном периоде лечения не влияет.

После прекращения лечения агонистами ГнРГ может развиваться эпифизеолиз головки бедра. Существует теория о том, что низкая концентрация эстрогена во время лечения агонистами ГнРГ ослабляет эпифизарную пластинку. Ускорение роста после завершения лечения приводит к уменьшению усилия сдвига, необходимого для смещения эпифиза.

Общая переносимость у мужчин

В связи с тем, что пациенты с местным или метастатическим гормонозависимым раком предстательной железы обычно являются лицами пожилого возраста и имеют другие заболевания, которые часто встречаются у пациентов этой возрастной группы, у более чем 90% больных, принимавших участие в клинических исследованиях, наблюдались нежелательные явления и часто было сложно дать оценку причинно-следственной связи. Согласно данным лечения другими агонистами ГнРГ или после хирургической кастрации побочные реакции, которые наблюдаются чаще и связаны с терапией трипторелина, возникшие вследствие ожидаемого фармакологического действия. Эти эффекты включали приливы и снижение полового влечения. За исключением иммуноаллергической реакции (редко) и реакций в месте инъекции (<5%), все побочные явления известны как такие, которые связаны с изменениями уровней тестостерона.

Сообщалось о нижеприведенных побочных реакциях, которые расценивались как минимум достоверно связанные с терапией трипторелина. Возникновение большинства из этих явлений связывают с биохимической или хирургической кастрацией.

Частота возникновения нежелательных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000), частота неизвестна (невозможно определить на основании имеющихся данных).

* Эта частота основывается на частоте эффектов, характерной для всех агонистов ГнРГ.

Трипторелин вызывает временное повышение уровня тестостерона, циркулирующего в крови в течение первой недели после введения первой инъекции лекарственного средства в пролонгированной форме. Во время начального повышения уровня тестостерона, циркулирующего в крови, у некоторых пациентов (≤ 5%) возможно ухудшение симптомов имеющегося рака предстательной железы («вспышка»), который, как правило, выражается в симптомах со стороны мочевых путей (<2%) и болях при метастатическом поражении (5%), которые лечатся симптоматически. Симптомы носят временный характер и обычно исчезают через одну-две недели.

Были зафиксированы единичные случаи обострения симптомов заболевания, обструкции уретры или спинальной компрессии вследствие метастаза. Поэтому пациенты с метастатическим поражением позвоночника и/или обструкцией верхних или нижних мочевых путей должны находиться под пристальным наблюдением в течение первых нескольких недель терапии.

Применение агонистов ГнРГ при лечении рака предстательной железы повышает риск потери костной массы и может привести к остеопорозу, а также повышает риск перелома костей. Это может привести к некорректному диагнозу костных метастазов.

Частота возникновения нежелательных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100).

Общая информация

У пациентов, которые проходят терапию аналогами ГнРГ, наблюдается увеличение количества лимфоцитов. Этот вторичный лимфоцитоз, вероятно, связан с кастрацией, индуцированной ГнРГ, и свидетельствует о том, что, скорее всего, гонадные гормоны задействованы в инволюции тимуса.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важны. Это обеспечивает постоянный мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Учитывая фармацевтические свойства Диферелина, а также способ его введения, возможность передозировки маловероятна. Данных относительно передозировки у людей нет. В случае передозировки рекомендуется симптоматическое лечение.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 25°С.

Гормональный препарат – агонист ГнРГ.