Диапенем 1000 мг N10 порошок

Стеклянные флаконы, закупоренные резиновой пробкой и алюминиевым обжимным колпачком, снаряженным крышкой флип-оф, что обеспечивает контроль первого открытия.

10 флаконов в пачке из картона.

Порошок для инъекций и инфузий.

Основные физико-химические свойства: порошок от белого до светло-желтого цвета.

Меропенем оказывает бактерицидное действие вследствие ингибирования синтеза стенок бактериальных клеток у грамположительных и грамотрицательных бактерий путем связывания с белками, связывающими пенициллин (PBP).

Как и для других бета-лактамных антибактериальных средств, показатели времени, при которых концентрации меропенема превышали минимальные ингибирующие концентрации (МИС) (Т>МИС), указывали на высокую степень корреляции с эффективностью. На доклинических моделях меропенем продемонстрировал активность при концентрациях в плазме крови, превышающих МИС для инфицирующих микроорганизмов примерно на 40% интервала дозирования. Это целевое значение не было установлено клинически.

Бактериальная резистентность к меропенему может возникнуть в результате:

• снижения проницаемости наружной мембраны грамотрицательных бактерий (в связи с понижением продукции порынов);
• снижения родства с целевыми PBP;
• повышения экспрессии компонентов эфлюксного насоса;
• продукции бета-лактамаз, которые могут гидролизовать карбапенемы.

Были зарегистрированы случаи инфекционных заболеваний, вызванных бактериями, устойчивыми к карбапенемам.

Перекрестная резистентность между меропенемом и лекарственными средствами, относящимися к классам хинолонов, аминогликозидов, макролидов и тетрациклинов с учетом целевых микроорганизмов отсутствует. Однако бактерии могут проявлять резистентность более чем к одному классу антибактериальных препаратов в случае, когда вовлеченный в действие механизм включает непроницаемость мембраны клеток и/или присутствие эфлюксного (-ых) насоса (насосов).

Таблица 1.

Предельные значения МИС, определенные в ходе исследований по определению чувствительности к противомикробным препаратам.

¹Предельные значения меропенема для Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae при менингите составляют 0,25 мг/л.

²Штаммы микроорганизмов со значениями МИС выше граничных значений S/I являются очень редкими или о них в настоящее время не сообщалось. Анализы идентификации и противомикробной чувствительности в отношении любого такого изолята необходимо повторить, и, если результат подтверждается, изолят направляют в референсную лабораторию. До тех пор, пока имеются данные о клиническом ответе для верифицированных изолятов с МИС выше текущих предельных значений резистентности (отмечено курсивом), изоляты следует регистрировать как устойчивые.

³Чувствительность стафилококков к меропенему прогнозируется по данным чувствительности к метициллину.

⁴Предельные значения меропенема для Neisseria meningitidis касаются только менингита.

⁵Предельные значения, не относящиеся к видам микроорганизмов, были определены в основном по данным ФК/ФД и не зависят от распределения МИС отдельных видов. Они предназначены для использования в отношении видов, не указанных в таблице 1 и сносках.

«–» Проведение анализа по определению чувствительности не рекомендуется, поскольку вид является плохой мишенью для лечения лекарственным средством.

Распространенность приобретенной резистентности может изменяться географически и во времени для отдельных видов, поэтому лучше опираться на местную информацию относительно резистентности микроорганизмов, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае необходимости, когда уровень распространенности резистентности микроорганизмов на местном уровне таков, что польза от применения лекарственного средства, по крайней мере в отношении некоторых видов инфекций, вызывает сомнения, следует обратиться за консультацией к эксперту.

Далее перечисляются патогенные микроорганизмы, исходя из клинического опыта и терапевтических протоколов лечения заболеваний.

Обычно чувствительные виды

Грамположительные аэробы

• Enterococcus faecalis 6
• Staphylococcus aureus (метициллинчувствительный) 7
• Staphylococcus species (метициллинчувствительный), в том числе Staphylococcus epidermidis
• Streptococcus agalactiae (группа В)
• Группа Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus та S. intermedius)
• Streptococcus pneumoniae
• Streptococcus pyogenes (группа А)

Грамотрицательные аэробы

• Citrobacterfreudii
• Citrobacterkoseri
• Enterobacteraerogenes
• Enterobactercloacae
• Escherichiacoli
• Haemophilusinfluenzae
• Klebsiellaoxytoca
• Klebsiellapneumoniae
• Morganella morganii
• Neisseria meningitides
• Proteus mirabilis
• Proteus vulgaris
• Serratia marcescens

Грамположительные анаэробы

• Clostridium perfringens
• Peptoniphilus asaccharolyticus
• Peptostreptococcus species (в том числе P. micros, P. anaerobius, P. magnus)

Грамнегативные анаэробы

• Bacteroides caccae
• Группа Bacteroides fragilis
• Prevotella bivia
• Prevotella disiens

Виды, для которых приобретенная резистентность может являться проблемой

Грамположительные аэробы

• Enterococcus faecium 6,8

Грамотрицательные аэробы

• Acinetobacter species
• Burkholderia cepacia
• Pseudomonas aeruginosa

По своей природе резистентные микроорганизмы

Грамотрицательные аэробы

• Stenotrophomonas maltophilia
• Legionella species

Другие микроорганизмы

• Chlamydophila pneumoniae
• Chlamydophila psittaci
• Coxiella burnetii
• Mycoplasma pneumoniae

⁶ Виды, проявившие естественную промежуточную чувствительность.

⁷ Все метициллинрезистентные стафилококки являются резистентными к меропенему.

⁸ Показатель резистентности > 50% в одной или в нескольких странах ЕС.

У здоровых добровольцев средний период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 1 час; средний объем распределения составляет примерно 0,25 л/кг (11-27 л); средний клиренс составляет 287 мл/мин при применении препарата в дозе 250 мг со снижением клиренса до 205 мл/мин при применении препарата в дозе 2 г. При применении препарата в дозах 500, 1000 и 2000 мг, вводимых в виде инфузии в течение 30 минут, средние значения Cmax соответственно составляют примерно 23, 49 и 115 мкг/мл; соответствующие значения AUC составляли 39,3, 62,3 и 153 мкг×ч/мл. После проведения инфузии в течение 5 минут значение Cmax составляет 52 и 112 мкг/мл при введении препарата в дозах 500 и 1000 мг соответственно. При введении нескольких доз препарата каждые 8 ​​часов у пациентов с нормальной функцией почек накопление меропенема не наблюдалось.

В ходе проведения исследования с участием 12 пациентов, которым вводили меропенем в дозе 1000 мг каждые 8 ​​часов после проведения хирургической операции по поводу интраабдоминальных инфекций, были выявлены значения показателей Cmax и периода полувыведения, соответствующие показателям у здоровых добровольцев, но объем распределения больше – 27 л.

Распределение

Среднее значение связывания меропенема с белками плазмы крови составляло примерно 2% и не зависело от концентрации препарата. После быстрого введения препарата (5 минут или меньше) фармакокинетика является биэкспоненциальной, но это гораздо менее очевидно после 30-минутной инфузии. Было обнаружено, что меропенем хорошо проникает в некоторые жидкости и ткани организма, включая легкие, бронхиальный секрет, желчь, спинномозговую жидкость, ткани половых органов женщины, кожу, фасции, мышцы и перитонеальные экссудаты.

Метаболизм

Меропенем метаболизируется путем гидролиза бета-лактамного кольца, образуя микробиологически неактивный метаболит. В условиях in vitro меропенем демонстрирует пониженную восприимчивость к гидролизу под действием дегидропептидазы-и (ДГП-и) человека по сравнению с имипенемом и потребности в одновременном применении ингибитора ДГП-и нет.

Выведение

Меропенем в первую очередь выводится в неизмененном виде почками; около 70% (50-75%) дозы препарата выводится в неизмененном виде в течение 12 часов. Еще 28% выделяется в виде микробиологически неактивного метаболита. С калом выводится лишь около 2% дозы. Измеренный почечный клиренс и эффект пробенецида показывают, что меропенем подвергается как фильтрации, так и канальцевой секреции.

Почечная недостаточность

Нарушение функции почек обусловливает появление высоких показателей AUC в плазме крови и более длительный период полувыведения меропенема. Наблюдалось увеличение показателей AUC в 2,4 раза у пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина (КК) 33-74 мл/мин), в 5 раз – у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 4-23 мл/мин) и в 10 раз – у пациентов, находящихся на гемодиализе (КК <2 мл/мин) по сравнению со здоровыми добровольцами (КК >80 мл/мин). Показатели AUC микробиологически неактивного метаболита с открытым кольцом также значительно повышались у пациентов с нарушением функции почек. Коррекция дозы препарата рекомендуется пациентам с умеренным и тяжелым нарушением функции почек.

Меропенем выводится путем гемодиализа с клиренсом, который был во время проведения гемодиализа примерно в 4 раза выше, чем у пациентов с анурией.

Печеночная недостаточность

Исследования с участием пациентов с алкогольным циррозом печени показывает отсутствие влияния заболевания печени на фармакокинетику меропенема после применения повторных доз препарата.

Взрослые пациенты

Исследования фармакокинетики, проведенные с участием пациентов, не выявили значимых фармакокинетических различий по сравнению со здоровыми добровольцами с аналогичной функцией почек. Популяционная модель, разработанная на основе данных 79 пациентов с интраабдоминальной инфекцией или пневмонией, показала зависимость основного объема от массы тела, клиренса креатинина и возраста.

Дети

Исследования фармакокинетики у младенцев и детей с инфекцией при применении препарата в дозах 10, 20 и 40 мг/кг продемонстрировали значение Cmax, приближающихся к значениям, выявленным у взрослых после применения препарата в дозах 500, 1000 и 2000 мг соответственно. В ходе проведения сравнения были выявлены фармакокинетические характеристики между дозами препарата и периодами полувыведения, подобные наблюдавшимся у всех взрослых, кроме самых молодых пациентов (< 6 месяцев, t1/2 1,6 часа). Средние значения клиренса меропенема составляли 5,8 мл/мин/кг (6-12 лет), 6,2 мл/мин/кг (2-5 лет), 5,3 мл/мин/кг (6-23 месяца) и 4,3 мл/мин/кг (2-5 месяцев). Примерно 60% дозы выводится с мочой в течение 12 часов в виде меропенема и еще 12% – в виде метаболита. Концентрация меропенема в спинномозговой жидкости у детей с менингитом составляет примерно 20% от уровня препарата в плазме крови, хотя существует значительная межиндивидуальная вариабельность показателей.

Фармакокинетика меропенема у новорожденных, которым применяли антибактериальное лечение, продемонстрировала высокий клиренс у новорожденных с большим хронологическим или гестационным возрастом с общим средним периодом полувыведения 2,9 часа. Моделирование процесса по методу Монте-Карло с учетом популяционной ФК-модели показало, что при режиме дозирования 20 мг/кг каждые 8 часов было достигнуто T>MIC 60% относительно P. aeruginosa у 95% новорожденных, родившихся преждевременно, и у 91% доношенных новорожденных.

Пациенты пожилого возраста

Исследования фармакокинетики у здоровых добровольцев пожилого возраста (65-80 лет) показали снижение клиренса плазмы крови, что коррелирует со снижением клиренса креатинина, связанным с возрастом, а также незначительное снижение непочечного клиренса. Коррекция дозы препарата не требуется пациентам пожилого возраста, за исключением случаев умеренного и тяжелого нарушения функции почек.

Противомикробные средства для системного применения. Карбапенемы. Код ATX J01D H02.

Исследования по взаимодействию препарата с отдельно взятыми лекарственными средствами, кроме пробенецида, не проводились.

Пробенецид конкурирует с меропенемом относительно активного канальциевого вывода и, таким образом, подавляет почечную секрецию меропенема, что приводит к увеличению периода полувыведения и повышению концентрации меропенема в плазме крови. Следует проявлять осторожность в случае одновременного применения пробенецида с меропенемом.

Потенциальное влияние Диапенема на связывание с белками других препаратов или метаболизм не изучалось. Однако связывание с белками настолько незначительно, что взаимодействия с другими соединениями с учетом этого механизма можно не ожидать.

При одновременном применении с карбапенемами было зарегистрировано снижение уровней вальпроевой кислоты в крови, которое примерно за два дня составило 60-100%. Из-за быстрого начала действия и степени снижения одновременное применение вальпроевой кислоты и карбапенема считается таковым, которое не поддается корректировке, поэтому следует избегать такого взаимодействия.

Одновременное применение антибиотиков с варфарином может увеличить его антикоагулянтный эффект. Часто сообщалось об увеличении антикоагулянтного эффекта перорально применяемых антикоагулянтних препаратов, в том числе варфарина, у пациентов, которые одновременно получают антибактериальные препараты. Риск может изменяться в зависимости от основных инфекций, возраста и общего состояния пациента. Таким образом, влияние антибактериальных препаратов на повышение уровней МНО (международного нормализованного отношения) оценить трудно. Рекомендуется проводить частый контроль уровня МНО во время и вскоре после одновременного применения антибиотиков с пероральным антикоагулянтом.

действующее вещество: meropenem;

1 флакон содержит меропенема тригидрата эквивалентно 500 мг меропенема или меропенема тригидрата эквивалентно 1000 мг меропенема;

вспомогательное вещество: карбонат натрия.

Исследования влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами не проводились.

Данные по применению меропенема беременным женщинам отсутствуют или их количество ограничено.

В качестве меры предосторожности желательно избегать применения меропенема во время беременности.

Неизвестно, проникает ли меропенем в грудное молоко человека. Меропенем оказывается в очень низких концентрациях в грудном молоке животных. Учитывая пользу терапии для женщин, необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или лечения меропенемом.

Препарат применять детям в возрасте от 3 месяцев.

Лечение инфекций у взрослых и детей в возрасте от 3 месяцев:

• пневмонии, в том числе негоспитальной и госпитальной;
• бронхолегочных инфекций при муковисцидозе;
• осложненных инфекций мочевыводящих путей;
• осложненных интраабдоминальных инфекций;
• инфекций во время родов и послеродовых инфекций;
• осложненных инфекций кожи и мягких тканей;
• острого бактериального менингита.

Диапенем можно применять для лечения пациентов с нейтропенией и лихорадкой при подозрении на бактериальную инфекцию.

При назначении препарата необходимо придерживаться официальных рекомендаций относительно соответствующего применения антибактериальных препаратов.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.
• Повышенная чувствительность к любому другому антибактериальному средству группы карбапенемов.
• Тяжелые реакции повышенной чувствительности (например, анафилактические реакции, тяжелые реакции со стороны кожи) к любому другому типу бета-лактамного антибактериального средства (например, пенициллинов или цефалоспоринов).

Приведенные ниже таблицы содержат общие рекомендации по дозировке лекарственного средства.

Доза меропенема и длительность лечения зависят от вида возбудителя болезни, тяжести заболевания и индивидуальной чувствительности пациента.

Диапенем при применении в дозе до 2 г три раза в сутки у взрослых и детей с массой тела более 50 кг и в дозе до 40 мг/кг три раза в сутки детям может особенно подходить для лечения некоторых видов инфекций, таких как госпитальные инфекции, вызванные Pseudomonas aeruginosa или Acinetobacter spp.

Таблица 2

Рекомендуемые дозы для взрослых и детей с массой тела более 50 кг

Диапенем обычно следует применять в виде внутривенной инфузии продолжительностью от 15 до 30 минут.

Кроме того, дозы до 1 г можно вводить в виде внутривенной болюсной инъекции в течение примерно 5 минут. Данные по безопасности, подтверждающие введение взрослым препарата в дозе 2 г в виде внутривенной болюсной инъекции, ограничены.

Нарушение функции почек

Таблица 3

Рекомендуемые дозы препарата для взрослых и детей с массой тела более 50 кг, если клиренс креатинина у пациентов составляет менее 51 мл/мин

Данные, подтверждающие применение указанных в таблице 3 к препарату, откорректированных на единицу дозы 2 г, ограничены.

Меропенем выводится с помощью гемодиализа и гемофильтрации, поэтому необходимую дозу препарата следует вводить после завершения процедуры гемодиализа.

Рекомендаций по установленной дозы препарата для пациентов, получающих перитонеальный диализ, нет.

Нарушение функции печени

Для пациентов с нарушением функции печени корректировать дозу препарата не нужно.

Пожилой возраст

Для пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек или со значениями клиренса креатинина выше 50 мл/мин корректировать дозу не нужно.

Таблица 4

Рекомендованные дозы препарата для детей в возрасте от 3 месяцев до 11 лет с массой тела до 50 кг

Опыта применения препарата детям с нарушением функции почек нет.

Диапенем обычно следует применять в виде внутривенной инфузии продолжительностью от 15 до 30 минут. Кроме того, дозы меропенема до 20 мг/кг можно вводить в виде внутривенной болюсной инъекции в течение примерно 5 минут. Данные по безопасности, подтверждают введение детям препарата в дозе 40 мг/кг в виде внутривенной болюсной инъекции, ограничены.

Дети с массой тела более 50 кг

Следует применять дозу как для взрослых пациентов.

Проведение внутривенной болюсной инъекции

Раствор для болюсной инъекции следует готовить путем растворения лекарственного средства Диапенем в воде для инъекций до получения концентрации 50 мг / мл.

Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора для болюсной инъекции сохранялась в течение 3 часов при комнатной температуре (15-25^оС).

С микробиологической точки зрения лекарственное средство необходимо использовать немедленно.

Если лекарственное средство сразу же не было использовано, за срок и условия его хранения после приготовления отвечает пользователь.

Проведение внутривенной инфузии

Раствор для инфузии следует готовить путем растворения лекарственного средства Диапенем в 0,9% растворе натрия хлорида для инфузий или 5% растворе глюкозы (декстрозы) для инфузий до получения концентрации 1-20 мг/мл.

Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора для инфузий с использованием 0,9% раствора натрия хлорида сохранялась в течение 6 часов при комнатной температуре (15-25°C) или в течение 24 часов при температуре 2-8°C. Приготовленный раствор, если он был охлажден, следует использовать в течение 2 часов после хранения в холодильнике. С микробиологической точки зрения лекарственное средство необходимо использовать немедленно. Если лекарственное средство сразу же не было использовано, за срок и условия его хранения после приготовления отвечает пользователь.

Приготовленный с 5% раствором глюкозы (декстрозы) раствор Диапенема следует использовать немедленно, то есть в течение 1 часа после приготовления.

Флакон предназначен только для однократного применения. При приготовлении раствора и во время его применения следует использовать стандартные асептические методы работы. Раствор следует встряхнуть перед использованием. Неиспользованный раствор или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Особенности применения

При выборе меропенема как средства лечения следует принимать во внимание целесообразность применения антибактериального средства группы карбапенемам, учитывая такие факторы, как тяжесть инфекции, распространенность резистентности к другим соответствующим антибактериальным средствам, а также риск выбора препарата в отношении бактерий, устойчивых к карбапенемам.

Были зарегистрированы, как и при применении других бета-лактамных антибиотиков, серьезные, а иногда летальные реакции повышенной чувствительности.

Пациенты, у которых в анамнезе зарегистрированы случаи повышенной чувствительности к карбапенемам, пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам, могут также иметь повышенную чувствительность к меропенему. Перед началом терапии меропенемом следует провести тщательный опрос относительно предыдущих реакций повышенной чувствительности к бета-лактамным антибиотикам.

При возникновении тяжелой аллергической реакции применение препарата следует прекратить и принять соответствующие меры.

При применении практически всех антибактериальных препаратов, в том числе меропенема, были зарегистрированы случаи колита, связанного с применением антибиотиков, и псевдомембранозного колита, степень тяжести которых может варьироваться от легкой до такой, которая представляет угрозу жизни. Поэтому важно принять во внимание возможность такого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения меропенема возникла диарея. Следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения меропенемом и применении специфического лечения Clostridium difficile. Не следует назначать лекарственные средства, которые подавляют перистальтику кишечника. 

Во время лечения карбапенемами, в том числе меропенемом, редко сообщалось о приступах.

В связи с риском развития печеночной токсичности (нарушение функции печени с холестазом и цитолизом) во время лечения меропенемом следует тщательно контролировать печеночные функции.

Применение препарата пациентам с заболеваниями печени: во время лечения меропенемом у пациентов с уже существующими заболеванием печени следует тщательно контролировать печеночные функции. Корректировать дозу препарата не нужно.

Лечение меропенемом может вызвать развитие положительного прямого или косвенного теста Кумбса.

Одновременное применение меропенема и вальпроевой кислоты/вальпроата натрия не рекомендуется.

Диапенем содержит около 2,0 мэкв или 4,0 мэкв натрия на 500 мг или 1 г дозы препарата, соответственно, что необходимо учитывать при назначении препарата пациентам, находящимся на диете с контролируемым содержанием натрия.

Наиболее частыми нежелательными реакциями, связанными с применением меропенема, были диарея, сыпь, тошнота/рвота и воспаление в месте введения инъекции. Наиболее частыми нежелательными, связанными с применением меропенема явлениями со стороны лабораторных показателей, о которых сообщалось, были тромбоцитоз и повышение уровней печеночных ферментов.

В приведенной ниже таблице 5 все побочные реакции указаны по классу системы органов и частоте: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (нельзя оценить на основе имеющихся данных). В пределах каждой группы частот побочные реакции указаны в порядке уменьшения серьезности.

Таблица 5

Относительная передозировка возможна у пациентов с нарушением функции почек в случае если доза препарата не корректируется. Ограниченный опыт постмаркетингового применения препарата указывает на то, что в случае возникновения нежелательных реакций после передозировки, они согласуются с профилем указанных побочных реакций и, как правило, являются легкими по тяжести проявлений и проходят после отмены препарата или снижения его дозы. Следует рассмотреть необходимость симптоматического лечения.

У лиц с нормальной функцией почек происходит быстрое выведение препарата почками.

Гемодиализ выводит меропенем и его метаболиты из организма.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.

Каждый флакон предназначен только для одноразового использования. При приготовлении раствора и во время его применения следует использовать стандартные асептические методы работы. Раствор следует встряхнуть перед использованием. Любой неиспользованный препарат или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Несовместимость. Диапенем не следует смешивать или добавлять к другим лекарственным средствам. Диапенем, который будет использоваться для болюсных внутривенных инъекций, следует восстанавливать в стерильной воде для инъекций. Меропенем во флаконах для внутривенных инфузий можно непосредственно восстановить в 0,9 % растворе натрия хлорида или 5% растворе глюкозы для проведения инфузионной терапии.

Порошок для раствора для инъекций Диапенем показан при лечении инфекций у взрослых и детей в возрасте от 3 месяцев:

• пневмонии, в том числе внебольничной и госпитальной;
• бронхолегочных инфекций при муковисцидозе;
• осложненных инфекций мочевыводящих путей;
• осложненных интраабдоминальных инфекций;
• инфекций во время родов и послеродовых инфекций;
• осложненных инфекций кожи и мягких тканей;
• острого бактериального менингита.