Деницеф порошок, 1 г

По 1 г порошка для раствора для инъекций во флаконе №1 в коробке из картона.

Порошок для инъекций.

Основные физико-химические свойства: слабо гигроскопичный кристаллический порошок почти белого или желтоватого цвета.

Механизм действия

Цефтриаксон ингибирует синтез клеточной стенки бактерий после присоединения к пенициллинсвязывающим белкам. В результате прекращается биосинтез клеточной стенки (пептидогликана), что со своей стороны приводит к лизису бактериальной клетки и ее гибели.

Резистентность

Бактериальная резистентность к цефтриаксону может развиваться в результате действия одного или нескольких механизмов:

• Гидролиза бета-лактамазами, включая бета-лактамазы расширенного спектра, карбапенемазы и ферменты Amp C, которые могут быть индуцированы или устойчиво подавлены у некоторых аэробных грамотрицательных бактерий.
• Сниженной аффинности пенициллинсвязывающих белков к цефтриаксону.
• Непроницаемость наружной мембраны у грамотрицательных бактерий.
• Бактериальный эфлюксный насос.

Предельные значения при определении чувствительности

Предельные значения минимальной ингибирующей концентрации определены Европейским комитетом по тестированию антимикробной чувствительности (EUCAST):

В общем чувствительные виды

Грамположительные аэробы

Staphylococcus aureus (метициллинчувствительный)£, коагулазонегативные стафилококки (метициллинчувствительный)£, Streptococcus pyogenes (группы А), Streptococcus agalactiae (группы В), Streptococcus pneumoniae, Streptococci группы Viridans.

Грамнегативные аэробы

Borrelia burgdorferi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Providencia spp., Treponema pallidum.

Виды, для которых приобретенная резистентность может быть проблемой

Грамположительные аэробы

Staphylococcus epidermidis+, Staphylococcus haemolyticus+, Staphylococcus hominis+.

Грамнегативные аэробы

Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli%, Klebsiella pneumoniae%, Klebsiella oxytoca%, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Анноэроби

Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium perfringens.

Первоначально резистентные микроорганизмы

Грамположительные аэробы

Enterococcus spp., Listeria monocytogenes.

Грамнегативные аэробы

Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia.

Анноэроби

Clostridium difficile.

Другие

Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Mycoplasma spp., Legionella spp., Ureaplasma urealyticum.

£ Все метилицилинорезистентные стафилококки резистентны к цефтриаксону.

+ Частота резистентности >50 % по меньшей мере в одном регионе.

% Штаммы, продуцирующие бета-лактамазу расширенного спектра, всегда резистентны.

Всасывание

Внутримышечное введение

После внутримышечной инъекции средний пиковый уровень цефтриаксона в плазме крови составляет примерно половину от наблюдаемого после внутривенного введения эквивалентной дозы.

Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) после однократного внутримышечного введения 1 г препарата составляет 81 мг/л и достигается через 2–3 ч после введения. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) в плазме крови после внутримышечного введения равна таковой после внутривенного введения эквивалентной дозы.

Внутривенный ввод

После в/в болюсного введения цефтриаксона в дозе 1 г средний пиковый уровень цефтриаксона в плазме крови составляет примерно 200 мг/л. После внутривенной инфузии цефтриаксона в дозе 1 г уровень цефтриаксона в плазме крови составляет около 150 мг/л.

Распределение

Объем распределения цефтриаксона составляет 7-12 л. Концентрации, намного превышающие минимальные угнетающие концентрации для большинства значимых возбудителей инфекций, проявляются в тканях, включая легкие, сердце, желчевыводящие пути, печень, миндалины, среднее ухо и слизистую носа, кости, а также спинномозговую, плевральную и синтиальную жидкости.

Увеличение средней Cmax на 8-15% наблюдалось при повторном введении; равновесное состояние достигалось в большинстве случаев в течение 48–72 часов в зависимости от пути введения.

Проникновение в отдельные ткани

Цефтриаксон проникает в оболочки головного мозга. Пенетрация более выражена при воспалении оболочек головного мозга. Средняя пиковая концентрация цефтриаксона в спинномозговой жидкости у пациентов с бактериальным менингитом составляет до 25% от таковой в плазме крови по сравнению с 2% у пациентов без воспаления оболочек головного мозга.

Пиковые концентрации цефтриаксона в спинномозговой жидкости достигаются приблизительно через 4–6 ч после внутривенной инъекции. Цефтриаксон проходит через плацентарный барьер, его наличие ожидается в малых концентрациях в грудном молоке (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

Связывание с белками

Цефтриаксон обратимо связывается с альбумином. Связывание с белками плазмы составляет около 95% при концентрации в плазме крови менее 100 мг/л. Связывание насыщаемое, степень связывания уменьшается с ростом концентрации (до 85% при концентрации в плазме крови 300 мг/л).

Метаболизм

Цефтриаксон не подвергается системному метаболизму, а превращается в неактивные метаболиты под действием кишечной флоры.

Вывод

Общий плазменный клиренс цефтриаксона (связанного и несвязанного) составляет 10–22 мл/мин. Почечный клиренс равен 5-12 мл/мин. 50-60% цефтриаксона выводится в неизмененном виде почками, прежде всего путем гломерулярной фильтрации, 40-50% - в неизмененном виде с желчью. Период полувыведения цефтриаксона у взрослых составляет около 8 часов.

Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью

У больных с нарушениями функции почек или печени фармакокинетика цефтриаксона изменяется незначительно, отмечается лишь незначительное увеличение периода полувыведения (менее чем в 2 раза), даже у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек.

Относительно умеренное увеличение периода полувыведения при нарушении функции почек объясняется компенсаторным увеличением внепочечного клиренса вследствие уменьшения связывания с белками и соответствующим увеличением внепочечного клиренса общего цефтриаксона.

У пациентов с нарушениями функции печени период полувыведения цефтриаксона не увеличивается из-за компенсаторного увеличения почечного клиренса. Это происходит также в результате увеличения свободной фракции цефтриаксона в плазме крови, что способствует видимому парадоксальному увеличению общего клиренса с увеличением объема распределения параллельно такому общему клиренсу.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов старше 75 лет средний период полувыведения обычно в 2–3 раза выше, чем у взрослых младшего возраста.

Дети

Период полувыведения цефтриаксона продлен у новорожденных до 14 дней. Уровень свободного цефтриаксона может в дальнейшем возрастать в результате действия таких факторов, как уменьшение клубочковой фильтрации и нарушение связывания с белками. У детей период полувыведения меньше, чем у новорожденных или взрослых.

Плазменный клиренс и объем распределения общего цефтриаксона выше у новорожденных, грудных детей и детей, чем у взрослых.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика цефтриаксона нелинейна, и все основные фармакокинетические параметры, за исключением периода полувыведения, зависят от дозы, основанной на общей концентрации препарата, уменьшаясь менее чем пропорционально дозе.

Нелинейность наблюдается в результате насыщения связывания с белками плазмы крови, поэтому для общего цефтриаксона это наблюдается в плазме крови, а для свободного (несвязанного) нет.

Фармакокинетическая/фармакодинамическая взаимосвязь

Как и у других бета-лактамов, фармакокинетический/фармакодинамический индекс, демонстрирующий наилучшую корреляцию с эффективностью in vivo, представляет собой процент интервала дозирования, при котором несвязанная концентрация остается выше минимальной ингибирующей концентрации цефтриаксона для отдельных целевых видов (т.е. концентрации).

Антибактериальные средства для системного использования. Остальные бета-лактамные антибиотики. Цефалоспорины третьего поколения. Цефтриаксон. Код ATX J01D D04.

Содержащие кальций растворители, такие как раствор Рингера или раствор Гартмана, не следует использовать для восстановления препарата "Деницеф" во флаконах или для дальнейшего разведения восстановленного раствора для внутривенного введения, поскольку может образоваться преципитат.

Преципитаты кальциевой соли цефтриаксона также могут образовываться при смешивании цефтриаксона с кальцийсодержащими растворами в одной инфузионной системе. Цефтриаксон нельзя вводить одновременно с растворами для внутривенного введения, содержащими кальций, в том числе с кальцийсодержащими растворами для длительных инфузий, такими как растворы для парентерального питания, с помощью Y-образной системы.

Однако пациентам, кроме новорожденных, цефтриаксон и кальцийсодержащие растворы можно вводить последовательно, друг после друга, если между инфузиями тщательно промыть систему совместимой жидкостью.

В исследованиях in vitro с использованием плазмы пуповинной крови с участием взрослых и новорожденных было показано, что у новорожденных существует повышенный риск образования преципитатов кальциевой соли цефтриаксона (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения», «Способ применения и дозы») реакции» и «Несовместимость»).

Совместное применение препарата с пероральными антикоагулянтами может усиливать эффект антагониста витамина К и риск кровотечения. Рекомендуется часто проверять международное нормализованное отношение (МНВ) и правильно корректировать дозу антагонистов витамина К как во время, так и после терапии цефтриаксоном (см. раздел «Побочные реакции»).

Существуют противоречивые данные о потенциальном усилении токсического воздействия аминогликозидов на почки при их применении вместе с цефалоспоринами. В таких случаях следует тщательно соблюдать рекомендации по мониторингу уровня аминогликозидов (и функции почек) в клинической практике.

В исследовании in vitro при применении хлорамфеникола в сочетании с цефтриаксоном наблюдались антагонистические эффекты. Клиническая значимость этих данных не известна.

Не было зарегистрировано случаев взаимодействия между цефтриаксоном и кальцийсодержащими препаратами для перорального применения или взаимодействия между цефтриаксоном для внутримышечного введения и кальцийсодержащими препаратами (для внутривенного или перорального применения).

У пациентов, применяющих цефтриаксон, возможны ложноположительные результаты теста Кумбса.

Цефтриаксон, как и другие антибиотики, может вызвать ложноположительные результаты анализа на галактоземию.

Так же при определении глюкозы в моче с помощью неферментных методов результаты могут быть ложноположительными. Поэтому в период применения цефтриаксона следует определять уровень глюкозы в моче с помощью ферментных методов.

Нарушения функции почек не наблюдались после сопутствующего применения больших доз цефтриаксона и мощных диуретиков (например, фуросемида).

Одновременное применение пробенецида не снижает выведение цефтриаксона.

Действующее вещество: ceftriaxone.

1 флакон содержит цефтриаксон (в форме цефтриаксон натрия) 1 г.

Другие составляющие: отсутствуют.

Во время лечения цефтриаксоном могут возникать такие побочные реакции, как головокружение, что может влиять на способность управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами (см. «Побочные реакции»). Пациентам следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Беременность

Цефтриаксон проникает через плацентарный барьер. Есть ограниченные данные по применению цефтриаксона беременным женщинам. Исследования на животных не свидетельствуют о непосредственном или опосредованном вредном влиянии на эмбрион/плод, пери- и постнатальное развитие. В период беременности, в частности в I триместре, цефтриаксон можно применять только в том случае, если польза превышает риск.

Период кормления грудью

Цефтриаксон проникает в грудное молоко в низких концентрациях, но при применении препарата в терапевтических дозах не ожидается никакого влияния на грудных младенцев. Однако нельзя исключать риск развития диареи и грибковой инфекции слизистых. Следует учитывать возможность сенсибилизации. Следует принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении/отказе от применения цефтриаксона с учетом пользы от грудного вскармливания для ребенка и пользы от терапии для женщины.

Фертильность

В исследованиях репродуктивной функции не выявлено признаков нежелательного влияния на мужскую или женскую фертильность.

Препарат применяют детям в соответствии с дозировкой, указанной в разделе «Способ применения и дозы».

Цефтриаксон применять для лечения нижеперечисленных инфекций у взрослых и детей, в том числе доношенных новорожденных (с рождения):

• бактериальный менингит;
• внебольничная пневмония;
• госпитальная пневмония;
• острый средний отит;
• внутрибрюшные инфекции;
• осложненные инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит);
• инфекции костей и суставов;
• осложненные инфекции кожи и мягких тканей;
• гонорея;
• сифилис;
• бактериальный эндокардит.

Цефтриаксон можно применять для:

• лечение острого осложнения хронической обструктивной болезни легких у взрослых;
• лечение диссеминированного боррелиоза Лайма [раннего (II стадия) и позднего (III стадия)] у взрослых и детей, включая новорожденных в возрасте от 15 дней;
• предоперационная профилактика инфекций в месте хирургического вмешательства;
• ведение пациентов с нейтропенией, у которых развивалась лихорадка с подозрением на бактериальную инфекцию;
• лечение пациентов с бактериемией, возникшей в связи с любой из вышеперечисленных инфекций, или если есть подозрение на любую из вышеперечисленных инфекций.

Цефтриаксон следует назначать вместе с другими антибактериальными препаратами в случае, если возможный диапазон бактериальных возбудителей не подпадает под спектр действия цефтриаксона (см. «Особенности применения»).

Следует учитывать официальные рекомендации по соответствующему применению антибактериальных средств.

Повышенная чувствительность к цефтриаксону или любому другому цефалоспорину. Наличие в анамнезе тяжелых реакций повышенной чувствительности (например, анафилактических реакций) к любому другому типу бета-лактамных антибактериальных средств (пенициллинов, монобактамов и карбапенемов).

Цефтриаксон противопоказан:

1. Недоношенным новорожденным ≤ 41 недели с учетом срока внутриутробного развития (гестационный возраст + возраст после рождения)*.
2. Доношенным новорожденным (возрастом ≤ 28 дней):

• с гипербилирубинемией, желтухой, гипоальбуминемией или ацидозом, поскольку при таких состояниях связывание билирубина, вероятно, нарушено*;
• требующим (или с ожидаемой потребностью) внутривенного введения препаратов кальция или инфузий кальцийсодержащих растворов, поскольку существует риск образования преципитатов кальциевой соли цефтриаксона (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

* - В исследованиях in vitro было показано, что цефтриаксон может вытеснять билирубин из-за альбумина сыворотки крови, что приводит к риску развития билирубиновой энцефалопатии у таких пациентов.

Перед внутримышечным введением цефтриаксона следует обязательно исключить наличие противопоказаний к применению лидокаина, если его применяют в качестве растворителя (см. раздел «Особенности применения»). Инструкцию по медицинскому применению лидокаина, особенно противопоказания.

Растворы цефтриаксона, содержащие лидокаин, не следует вводить внутривенно.

Особые меры безопасности

Поступление лекарственного средства в окружающую среду следует свести к минимуму. Предотвращать попадание лекарственного средства в канализационную систему или бытовые отходы.

Дозировка

Доза препарата зависит от тяжести, чувствительности, локализации и типа инфекции, а также возраста и функции печени и почек пациента.

Ниже приведены рекомендуемые дозы для показаний. В особо тяжелых случаях следует применять высокую дозу из рекомендуемого диапазона.

Взрослые и дети от 12 лет (≥50 кг)

Побочными реакциями, наиболее часто наблюдавшимися при применении цефтриаксона, являются эозинофилия, лейкопения, тромбоцитопения, диарея, сыпь и повышение уровня печеночных ферментов.

Частоту возникновения нежелательных реакций на цефтриаксон определяли по данным клинических исследований.

По частоте явления классифицированы следующим образом:

очень распространены (≥1/10);

распространены (≥ 1/100, < 1/10);

нераспространенные (≥ 1/1000, < 1/100);

редко (≥ 1/10000, < 1/1000);

частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: нераспространенные – грибковые инфекции половых органов; редко – псевдомембранный колит; частота неизвестна – суперинфекции b.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: распространенные – эозинофилия, лейкопения, тромбоцитопения; нераспространенные – гранулоцитопения, анемия, расстройства коагуляции; частота неизвестна – гемолитическая анемия b, агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна – анафилактический шок, анафилактические реакции, анафилактоидные реакции, реакции повышенной чувствительности, реакция Ярыша – Герксгеймера.

Со стороны нервной системы: нераспространенные – головная боль, головокружение; редко – энцефалопатия; частота неизвестна а – судороги.

Со стороны органов слуха и равновесия: частота неизвестна а – вертиго.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: редко – бронхоспазм.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: распространенные – диарея b, жидкий стул; нераспространенные – тошнота, рвота; частота неизвестна а – панкреатит, стоматит, глоссит.

Со стороны гепатобилиарной системы: распространены – повышение уровня печеночных ферментов; частота неизвестна а – преципитаты в желчном пузыре, ядерная желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: распространены – сыпь; нераспространенные – зуд; редко – крапивница; частота неизвестна – синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, острый генерализованный экзантематозный пустулез, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) b.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: редко – гематурия, глюкозурия; частота неизвестна а – олигурия, образование преципитатов в почках (оборотные).

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата: нераспространенные – флебит, боль в месте инъекции, лихорадка; редко – отек, озноб.

Данные лабораторных анализов: нераспространенные – повышение уровня креатинина в крови; частота неизвестна – ложноположительные результаты теста Кумбса, ложноположительные результаты анализа на галактоземию, ложноположительные результаты неферментных методов определения глюкозы.

а На основе постмаркетинговых отчетов. Поскольку информацию об этих реакциях предоставляют добровольно и касается неопределенного количества пациентов, невозможно достоверно оценить частоту возникновения реакций, в связи с этим она характеризуется как неизвестная.

b См. См. раздел «Особенности применения».

Инфекции и инвазии

Случаи диареи после применения цефтриаксона могут быть связаны с Clostridium difficile. Следует назначить соответствующее количество жидкости и электролитов (см. раздел «Особенности применения»).

Преципитаты кальциевой соли цефтриаксона

Редкие случаи тяжелых нежелательных реакций, иногда с летальным исходом, зарегистрированы у недоношенных и доношенных новорожденных (возраст <28 дней), которым внутривенно вводили цефтриаксон и препараты кальция. При аутопсии в легких и почках выявлены преципитаты кальциевой соли цефтриаксона. Высокий риск образования преципитатов у новорожденных является следствием их малого объема крови и более длинного, чем у взрослых, периода полувыведения цефтриаксона (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Зарегистрированы случаи образования преципитатов в почках, преимущественно у детей в возрасте от 3 лет, получавших большие суточные дозы (например, ≥ 80 мг/кг/сут) или общие дозы более 10 грамм, а также имели дополнительные факторы риска (например, ограниченное потребление). жидкости или постельный режим). Риск образования преципитатов возрастает у пациентов, лишенных подвижности, или у больных в обезвоживании. Преципитаты могут сопровождаться симптомами или быть асимптоматическими, могут приводить к почечной недостаточности и анурии и исчезают после прекращения цефтриаксона (см. «Особенности применения»).

Зарегистрированы случаи образования преципитатов кальциевой соли цефтриаксона в желчном пузыре, преимущественно у пациентов, которым препарат вводили в дозах выше стандартной рекомендованной дозы. У детей, по данным проспективных исследований, частота образования преципитатов при внутривенном введении препарата была разной, в некоторых исследованиях – более 30%. При медленном введении препарата (в течение 20–30 минут) частота образования преципитатов ниже. Образование преципитатов обычно не сопровождается симптомами, но в редких случаях возникали такие клинические симптомы, как боль, тошнота и рвота. В этих случаях рекомендуется симптоматическое лечение. После прекращения применения цефтриаксона преципитаты обычно исчезают (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важной процедурой. Это позволяет продолжить мониторинг соотношения польза/риск для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему фармаконадзора.

В случае передозировки гемодиализ или перитонеальный диализ не снизят чрезмерную концентрацию препарата в плазме крови. При передозировке возможны тошнота, рвота, диарея.

Специфического антидота не существует. Лечение передозировки симптоматическое.

Хранить в недоступном для детей месте.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Приготовленный раствор хранить не более 6 часов при комнатной температуре и не более 24 часа при температуре от 2 до 8 °С.

Несовместимость

"Деницеф" несовместим с амсакрином, ванкомицином, флуконазолом и аминогликозидами.

Не следует смешивать или добавлять к другим препаратам, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

"Деницеф" не смешивать с кальцийсодержащими растворами, такими как раствор Рингера или раствор Гартмана, в связи с тем, что могут образовываться преципитаты.

"Деницеф" не следует смешивать или вводить одновременно с растворами, содержащими кальций, включая растворы для парентерального питания (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Для комбинации с другими антибиотиками использовать отдельные шприцы или растворы.

"Деницеф" с основным действующим веществом цефтриаксоном представляет собой цефалоспориновый антибиотик третьего поколения с широким спектром действия.

Используется для лечения бактериальных инфекций в различных органах и системах организма, например, в дыхательных путях, коже, мягких тканях и мочевыводящих путях.