Дакарбазин-Медак 200 мг N10 порошок

По 10 стеклянных флаконов по 100 мг или по 200 мг дакарбазина в картонных упаковках; по 1 стеклянному флакону по 500 мг или по 1000 мг дакарбазина в картонных упаковках.

Порошок для приготовления инъекций или инфузий.

Основные физико-химические свойства: белый или светло-желтый цвет порошок или спеченная масса.

Дакарбазин – алкилирующее цитостатическое средство триазеновой структуры.

Механизм действия заключается в угнетении роста клеток (что не связано с клеточным циклом) и в ингибировании синтеза ДНК. Дакарбазин также оказывает алкилирующий эффект и может включаться в другие цитостатические механизмы.

Считается, что сам дакарбазин не оказывает антинеопластического эффекта, но в результате микросомального N-деметилирования он быстро превращается в 5-амино-имидазол-4-карбоксамид и метильный катион, обуславливающий алкилирующее действие дакарбазина.

Распределение.

После введения дакарбазин быстро проникает в ткани. Связывание с белками плазмы крови составляет 5%. Кинетика в плазме крови двухфазная, с начальным периодом полувыведения 20 минут и терминальным – примерно 0,5-3,5 часа.

Биотрансформация.

Дакарбазин неактивен, пока не метаболизируется в печени цитохромом P 450, что приводит к образованию активных N-деметилированных соединений НММТИС и МТИС. Этот процесс катализируется ферментами CYP1A1, CYP1A2 и CYP2E1.

МТИС в дальнейшем метаболизируется в 5-амино-имидазол-4-карбоксамид (АИС).

Вывод.

Дакарбазин подлежит в печени как гидроксилированию, так и деметилированию. Приблизительно 20-50% лекарственного средства выводится в неизмененном состоянии почками за счет канальцевой секреции.

Доклинические данные безопасности

Дакарбазин проявляет мутагенные, канцерогенные и тератогенные эффекты, обнаруженные в ходе экспериментальных исследований.

Антинеопластические средства. Алкилирующие соединения.

Код ATX L01A X04.

В случае предварительного или сопутствующего лечения препаратами, оказывающими неблагоприятное воздействие на костный мозг (цитостатики, лучевая терапия) возможно усиление миелотоксичности дакарбазина.

Изучение метаболизма не проводилось, но известно, что гидроксилирование исходного вещества способствует усилению его противоопухолевого действия. Дакарбазин метаболизируется в печени с помощью P 450 (CYP1A1, CYP1A2 и CYP2E1). Это необходимо учитывать при одновременном назначении лекарственных средств, метаболизирующихся этими же ферментами.

Дакарбазин может усиливать фотосенсибилизирующее действие метоксипсоралена.

Введение живых вакцин пациентам, иммунитет которых нарушен в результате лечения химиотерапевтическими средствами, такими как дакарбазин, может вызвать серьезные и потенциально летальные инфекции. Поэтому при терапии дакарбазином следует избегать иммунизации живыми вакцинами. Как правило, рекомендуется использовать живые вирусные вакцины с осторожностью только после прекращения химиотерапии и учета иммунного статуса пациента в зависимости от заболевания и других методов лечения. Вакцинацию живыми вакцинами следует проводить не ранее чем через 3 месяца после окончания химиотерапии. По необходимости можно использовать инактивированные вакцины.

Злокачественные опухоли повышают риск тромбозов, поэтому обычной практикой является одновременное назначение антикоагулянтов. Если пациент получает пероральные антикоагулянты, следует чаще контролировать международный нормализационный индекс (INR) в связи с различной индивидуальной чувствительностью и возможным взаимодействием антикоагулянтов и цитостатиков.

Следует избегать одновременного применения с фенитоином, поскольку уменьшение абсорбции фенитоина в желудочно-кишечном тракте может повысить склонность к судорогам.

Одновременное применение фотемустина может вызвать острую легочную токсичность (острый респираторный дистресс-синдром взрослых), что может привести к летальному исходу. Фотемустин и дакарбазин не следует применять одновременно.

Одновременное применение циклоспорина (и в некоторых случаях такролима) требует тщательного наблюдения, поскольку может усиливать иммуносупрессию и лимфопролиферацию.

действующее вещество: dacarbazine;

1 флакон содержит цитрат дакарбазина в перечислении на дакарбазин 100 мг или 200 мг, или 500 мг или 1000 мг;

другие составляющие: кислота лимонная безводная, маннит (Е 421).

Дакарбазин может влиять на способность управлять автомобилем или работать со сложными механизмами из-за побочных реакций со стороны центральной нервной системы, тошноты и рвоты.

В опытах на животных дакарбазин проявил мутагенное, тератогенное и канцерогенное действие. У человека тоже существует риск тератогенного действия.

Дакарбазин противопоказан в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции при лечении дакарбазином.

Безопасность и эффективность применения дакарбазина у детям/подросткам в возрасте < 15 лет на сегодняшний день не изучена.

Нет достаточного количества информации о применении дакарбазина в педиатрии.

Злокачественно метастазирующая меланома.

В составе комбинированной химиотерапии:

• болезнь Ходжкина;
• прогрессирующая саркома мягких тканей (кроме мезотелиомы, саркомы Капоши) у взрослых.

• Гиперчувствительность к дакарбазину или любой другой составляющей препарата;
• период беременности или кормления грудью;
• лейкопения и/или тромбоцитопения;
• тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность
• у пациентов с сопутствующим проведением вакцинации против желтой лихорадки или сопутствующим применением фотемустина.

Особые меры безопасности

Следует соблюдать стандартные меры предосторожности при работе с цитотоксическими лекарственными средствами, имеющими тератогенный, мутагенный и канцерогенный эффект.

Дакарбазин – противоопухолевый агент. Прежде чем открыть флакон необходимо ознакомиться с правилами работы с цитостатиками.

Дакарбазин можно открывать только опытным медам. работникам. Так же, как и во всех случаях работы с цитостатиками, следует избегать влияния препарата на персонал. В период беременности следует избегать какого-либо контакта с цитостатиками. Приготовление раствора проводить в специальном месте, работая над мытьем подносом, или над адсорбирующей бумагой, под которую подстилать пластиковую подстилку.

Нужно надеть соответствующие защитные очки, перчатки, маску на лицо и фартук. Шприцы и средства для введения следует тщательно собирать, чтобы обеспечить их герметичность и избежать истечения раствора препарата.

При попадании раствора на любую поверхность ее следует немедленно тщательно вымыть, а также вымыть руки и лицо.

В случае истечения раствора жидкость убирать с помощью адсорбирующего материала. Весь контаминированный материал подлежит утилизации (сжиганию).

Применять внутривенно. Терапию должен проводить врач, имеющий опыт работы в онкологии и гематологии.

Дакарбазин чувствителен к воздействию солнечного света. Все растворы дакарбазина необходимо защищать от воздействия света, а также и во время введения (устойчивый к свету инфузионный набор).

Введение следует проводить очень осторожно, избегая попадания раствора дакарбазина в ткани, ведь это может вызвать повреждение тканей и боль в месте введения. Если экстравазация произошла, введение следует прекратить, а остаток дозы ввести в другую вену.

Злокачественная меланома.

При монотерапии дакарбазин назначать в дозе 200-250 мг/м ² поверхности тела в виде внутривенной инъекции 1 раз в сутки в течение 5 суток, повторные курсы – каждые 3 недели.

В качестве альтернативы внутривенной болюсной инъекции раствор дакарбазина можно вводить способом кратковременной инфузии (в течение 15-30 минут).

Также можно назначать дакарбазин в качестве внутривенной инфузии в дозе 850 мг/м ² 1 раз в сутки и затем 1 раз каждые 3 недели.

Болезнь Ходжкина.

Дакарбазин назначают в дозе 375 мг/м ² поверхности тела в сутки (внутривенно) каждые 15 суток. В этом случае дакарбазин применять в комбинации с доксорубицином, блеомицином и винбластином (ABVD режим дозировки).

Саркома мягких тканей у взрослых.

Для лечения саркомы мягких тканей у взрослых дакарбазин назначать в дозе 250 мг/м ² в сутки внутривенно (1-5 дней) в комбинации с доксорубицином каждые 3 недели (ADIC).

Во время терапии дакарбазином следует проводить периодическую проверку показателей крови, функционального состояния почек и печени. Поскольку часто наблюдаются реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, рекомендуется проводить поддерживающую терапию и применять противорвотные средства.

Поскольку могут возникнуть желудочно-кишечные и гематологические нарушения, перед каждым курсом терапии дакарбазином необходим тщательный анализ показателя риск-польза.

Продолжительность лечения.

Продолжительность лечения врач определяет индивидуально для каждого случая, учитывая многие факторы (тип и стадия заболевания, комбинированная терапия, побочные эффекты и лечебный эффект, которые вызывает дакарбазин и т.д.). В случае заболевания Ходжкина обычно рекомендуется провести 6 циклов ABVD комбинированной терапии. В случае саркомы мягкой ткани и злокачественной меланомы продолжительность лечения определяется эффективностью дакарбазина и толерантностью к нему пациента.

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью.

Если у пациента лишь незначительное нарушение функции почек или печени, корректировка дозы не обязательна. У больных с комбинированной почечной и печеночной недостаточностью увеличивается время выведения дакарбазина. Однако до сих пор нет никаких утвержденных рекомендаций по снижению дозы для таких больных.

Люди пожилого возраста.

Нет никаких рекомендаций по применению дакарбазина пожилым людям, поскольку отсутствует достаточный опыт применения этого препарата данной категории пациентов.

Скорость ввода.

Дозы менее 200 мг/м ² можно вводить медленно путем внутривенной инъекции. Большие дозы дакарбазина (от 200 до 850 мг/м ² ) следует вводить путем в/в инфузии в течение 15-30 минут.

Рекомендуется сначала проверить проходимость сосуда путем введения 5-10 мл 0,9% раствора хлорида натрия для инфузий или 5% раствора глюкозы. Эти же растворы используют для промывания флакона после инъекций от остаточных количеств препарата.

При растворении в воде без дальнейшего разведения 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций или 5% раствором глюкозы полученный раствор препарата (100 или 200 мг дакарбазина) является гипоосмолярным (100 мОсмоль/кг), поэтому его следует вводить медленно, более 1 минуту вместо быстрого болюсного внутривенного введения за несколько секунд.

Приготовление раствора для внутривенного введения.

Раствор готовить непосредственно перед введением, использовать немедленно.

Дакарбазин чувствителен к солнечному свету, поэтому все средства для приготовления и введения раствора необходимо защищать от света, например, системы для вливания из поливинилхлорида, устойчивые к свету.

При использовании обычных систем для вливания их следует обертывать УФ-стойкой фольгой.

а) Приготовление раствора дакарбазина (дозировка 100 мг).

Асептически вводить 10 мл воды для инъекций во флакон с препаратом и встряхивать до полного растворения. Свежеприготовленный раствор, содержащий 10 мг/мл дакарбазина (осмолярность раствора r = 1,007 г/мл), медленно вводить внутривенно.

Для внутривенной инфузии полученный свежеприготовленный раствор разводить в 200-300 мл 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций или 5% раствора глюкозы. Этот раствор вводить как кратковременную внутривенную инфузию в течение 15-30 минут.

б) Приготовление раствора дакарбазина (дозировка 200 мг).

Асептически вводить 20 мл воды для инъекций во флакон с препаратом и встряхивать до полного растворения. Свежеприготовленный раствор, содержащий 10 мг/мл дакарбазина (осмолярность раствора r = 1,007 г/мл), медленно вводить внутривенно.

Для внутривенной инфузии раствор разводить в 200-300 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций или 5% раствора глюкозы. Этот раствор вводить как кратковременную внутривенную инфузию в течение 15-30 минут.

в) Приготовление раствора дакарбазина (дозировка 500 мг).

Асептически вводить 50 мл воды для инъекций во флакон с препаратом и встряхивать до полного растворения. Свежеприготовленный раствор, содержащий 10 мг/мл дакарбазина (осмолярность раствора r = 1.007 г/мл), растворить в 200-300 мл 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций или 5% раствора глюкозы. Полученный раствор для инфузий, содержащий 1,4–2,0 мг/мл дакарбазина, вводят внутривенной инфузией в течение 20-30 минут.

г) Приготовление раствора дакарбазина (дозировка 1000 мг).

Асептически вводить 50 мл воды для инъекций во флакон с препаратом и встряхивать до полного растворения. Свежеприготовленный раствор, содержащий 20 мг/мл дакарбазина (осмолярность раствора r = 1,015 г/мл), растворить в 200-300 мл 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций или 5% раствора глюкозы. Полученный раствор для инфузий, содержащий 2,8–4,0 мг/мл дакарбазина, вводят внутривенной инфузией в течение 20-30 минут.

Дакарбазин Медак используется только однократно. Перед введением раствор зрительно проверять, использовать только прозрачный, практически свободный от нерастворенных частиц раствор. Не использовать раствор с механическими включениями.

Любую часть содержимого флакона, остающегося после приготовления раствора, следует уничтожать, равно как и растворы, не прошедшие визуальную проверку.

Все материалы, которые использовались при изготовлении и введении раствора, необходимо утилизировать (сжигать) в соответствии с действующим законодательством.

Особенности применения

Терапию должен проводить опытный врач онколог-гематолог в медицинских учреждениях, где можно проверить клинические, биохимические и гематологические показатели в течение и после терапии.

Если появились реакции гиперчувствительности или функциональная почечная или печеночная недостаточность, следует немедленно прекратить лечение дакарбазином. Если наблюдаются окклюзивные заболевания печеночных вен, дальнейшее лечение этим препаратом противопоказано.

Примечание. Врач должен знать о тяжелом осложнении терапии (редко возникающей и являющейся следствием некроза печени), обусловленном укупоркой внутрипеченочных вен. Поэтому необходимо проводить периодический контроль размера печени, ее функции и анализ крови (особенно эозинофилов). В некоторых случаях при подозрении на обструкцию вен эффективна ранняя терапия высокими дозами кортикостероидов (например гидрокортизон 300 мг/сут) с или без гепарина или тканевых активаторов плазминогена.

Длительная терапия может вызвать кумулятивное токсическое действие на костный мозг.

Учитывая возможное подавление функции костного мозга, необходимо периодически проводить проверку уровня лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов в крови. Угнетение гемопоэза может служить основанием для временного или окончательного прекращения терапии этим препаратом. Экстравазация препарата при внутривенном введении приводит к повреждению тканей и сильной боли.

Во время терапии дакарбазином необходимо воздерживаться от приема алкоголя и гепатотоксических препаратов.

Мужчинам рекомендуется использовать надежные средства контрацепции в течение лечения и в течение 6 месяцев после окончания лечения.

Побочные реакции классифицируются по частоте возникновения: очень распространенные (>1/10), распространенные (>1/100, <1/10), нераспространенные (>1/1000, <1/100), редко распространенные (>1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (нельзя определить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: редко – инфекции.

Со стороны кровеносной и лимфатической систем: распространены – анемия, лейкопения, тромбоцитопения; редко – панцитопения, агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: редко – анафилактические реакции.

Со стороны нервной системы: редко – головная боль, ухудшение зрения, спутанность сознания, судороги, парестезия лица.

Со стороны сосудов: редко – приливы.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: распространенные – анорексия, тошнота, рвота; редко – диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко – обструкция печеночной вены – до некроза печени, синдром Бадда – Киари (с потенциально летальным исходом).

Со стороны мочевыделительной системы: редко – почечная недостаточность.

Со стороны кожи и кожных придатков: нераспространенные – алопеция, гиперпигментация, фотосенсибилизация; редко – эритема, макулопапульозная экзантема, крапивница.

Общие и местные нарушения: нераспространенные – гриппоподобный синдром; редко – воспаление в месте введения.

Лабораторные показатели: редко – повышение уровня печеночных энзимов (например алкилфосфатазы, АСТ, АЛТ), повышение уровня лактатдегидрогеназы (LDH), креатинина и мочевины.

Часто наблюдались изменения в анализе крови (анемия, лейкопения, тромбоцитопения), которые были дозозависимыми и отсроченными, с самой низкой частотой после 3-4 недели лечения.

После применения дакарбазина наблюдался гриппоподобный синдром с усталостью, ознобом, лихорадкой и мышечной болью. Эти симптомы могут повторяться и после последующих введений.

Во время монотерапии дакарбазином или в комбинированной терапии редко наблюдался некроз печени вследствие закупорки внутрипеченочных вен (облитерирующая болезнь печени), возникавший во время второго цикла лечения. Симптомами были лихорадка, эозинофилия, боль в животе, увеличение печени, желтуха и шок, быстро прогрессировавшие в течение нескольких часов или дней. Поскольку было описано летальное последствие, следует уделять повышенное внимание появлению таких симптомов.

Раздражение в месте введения и некоторые побочные системы считаются результатом формирования продуктов фотодеградации.

После инъекции могут наблюдаться парестезия и краснота лица.

Очень редко могут наблюдаться аллергические реакции на коже, такие как эритема, макулопапулезная эритема или крапивница.

Паравенозная инъекция может привести к местным болям и некрозу.

Отчеты о нежелательных лекарственных реакциях.

Отчеты о нежелательных лекарственных реакциях после регистрации лекарственного средства очень важны. Они позволяют продолжать мониторинг баланса польза/риск лекарственного средства. В случае возникновения каких-либо лекарственных реакций следует уведомить врача.

Первыми ожидаемыми осложнениями при передозировке дакарбазина является угнетение функции костного мозга, в конце концов, аплазия костного мозга, которая возникает через 2 недели. Уменьшение уровня лейкоцитов и тромбоцитов может наблюдаться на 4 неделе. Даже если передозировка только подозревается, необходимо проводить продолжительный мониторинг показателей крови пациента.

Не следует допускать передозировку дакарбазином. Специфический антидот неизвестен.

Хранить при температуре не выше 25 ° С в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке для защиты от света.

Срок годности восстановленного раствора Дакарбазин Медак 100 мг (200 мг):

Химическая и физическая стабильность сохранялась в течение 24 часов при температуре 20 °С в защищенном от света месте.

С микробиологической точки зрения, раствор необходимо использовать немедленно. Если раствор не был использован немедленно, пользователь несет ответственность за продолжительность и условия хранения, не превышающие 24 часа при температуре 2-8 °C, если разведение не проводили в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Срок годности восстановленного и в дальнейшем разбавленного раствора Дакарбазин Медак 100 мг (200 мг):

Восстановленный и разбавленный раствор следует использовать немедленно.

Срок годности восстановленного и в дальнейшем разбавленного раствора Дакарбазин Медак 500 мг (1000 мг):

Восстановленный и разбавленный раствор следует использовать немедленно.

Несовместимость

Дакарбазин по химической структуре несовместим с гепарином, гидрокортизоном, L-цистеином и гидрокарбонатом натрия.

Порошок для приготовления раствора для инъекций или инфузий Дакарбазин-Медак показан при лечении злокачественной метастазирущей меланоме.