Бортезомиб-Виста порошок для раствора для инъекций по 3,5 мг в флаконе,1 шт.

По 3,5 мг порошка в стеклянных прозрачных флаконах. Флаконы закупоренные резиновыми пробками, которые обжаты алюминиевыми колпачками с полипропиленовыми дисками. По 1 флакону в картонной коробке.

Порошок для приготовления раствора для инъекций.
Основные физико-химические свойства: белый или почти белый порошок или таблетка.

Механизм действия. 

Бортезомиб является ингибитором протеасом, подавляющее химотрипсиноподибну действие протеасомы 26S в клетках млекопитающих. Протеасома 26S является большим протеиновым комплексом, который участвует в расщеплении основных белков. Этот путь играет основную роль в регуляции обращения специфических белков, тем самым поддерживая гомеостаз внутри клетки. Подавление протеасомы 26S приводит к торможению протеолиза и каскад реакций, что приводит к апоптозу.

Бортезомиб является высокоселективным к протеасомы. При концентрации 10 мкм бортезомиб не угнетает ни один из большого количества проверенных рецепторов и протеаз и является более чем в 1500 раз селективнишим к протеасомы, чем к энзимов. Кинетика подавления протеасомы была рассчитана in vitro; бортезомиб дисоциював протеасому с t½ 20 минут и, таким образом, показал, что подавление протеасомы бортезомиба является обратимым. Бортезомиб, вызывая угнетение протеасомы, влияет на раковые клетки многими путями, включая, но не ограничиваясь, изменение регуляторного белка, который контролирует развитие цикла клетки и активацию фактора ядра NF-kB. Подавление протеасомы приводит к остановке цикла клетки и апоптоза. NF-kB - это фактор транскрипции, активация которого необходима для многих аспектов развития опухоли, включая рост и выживание клетки, ангиогенез, взаимодействие клетка-клетка и метастазирования. При миеломе бортезомиб влияет на способность клеток миеломы взаимодействовать с микросредой костного мозга. Эксперименты показали, что бортезомиб является цитотоксическим ко многим типам раковых клеток и раковые клетки более склонны к апоптозу, вызванного бортезомиба, чем нормальные клетки.

In vivo бортезомиб вызывает замедление роста многих экспериментальных человеческих опухолей, включая множественной миеломой.

Данные исследований влияния бортезомиба in vitro, ex vivo и моделей на животных указывают на то, что он повышает дифференциацию и активность остеобластов и подавляет функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдали у пациентов с множественной миеломой, которые одновременно болели остеолитического болезнь на поздней стадии и применяли бортезомиб.

Абсорбция. После болюсного введения доз 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 в 11 пациентов с множественной миеломой и клиренсом креатинина 50 мл/мин средний максимум концентрации первой дозы бортезомиба в плазме крови составлял 57 и 112 нг/мл соответственно. При следующих дозах средний максимум концентрации бортезомиба в плазме крови наблюдался в пределах от 67 до 106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м2 и от 89 до 120 нг/мл для дозы 1,3 мг/м2.

После болюсного или подкожного введения в дозе 1,3 мг/м2 пациентам с множественной миеломой (n = 14 в группе введения и n = 17 в группе подкожного введения) общий системный влияние после введения повторных доз (AUClast) был эквивалентным для подкожного и внутривенного введения. Cmax после подкожного введения (20,4 нг/мл) была ниже, чем после введения (223 нг/мл). Среднее геометрическое соотношение AUClast составило 0,99 и 90% доверительный интервал составлял 80,18-122,80%.

Распределение. Средний объем распределения (Vd) бортезомиба находится в пределах от 1659 до 3294 литров при одно- или многократном введении 1,0 мг/м2 или 1,3 мг/м2 пациентам с множественной миеломой. Это говорит о том, что бортезомиб распределяется главным образом в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 0,01-1,0 мкг/мкл связывания лекарственного средства с белками крови составляет 83%. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы крови, не зависела от концентрации.

Метаболизм. В условиях in vitro метаболизм бортезомиба осуществлялся в основном ферментами цитохрома Р450, 3A4, 2C19 и 1А2. Главным путем метаболизма является деборонация до двух метаболитов, которые затем подвергаются гидроксилируется к другим метаболитов. Деборовани бортезомиба метаболиты инактивируются как ингибиторы протеасомы 26S.

Вывод. Период полувыведения (Т1/2) бортезомиба после многократного введения составляет от 40 до 193 часов. Бортезомиб выводится быстрее после применения первой дозы по сравнению со следующими дозами. Средний общий клиренс составлял 102 и 112 л/ч после первой дозы 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 соответственно и находился в пределах от 15 до 32 л/ч и от 18 до 32 л/ч после следующих доз 1 0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 соответственно. Особые группы больных.

Нарушение функции печени. Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику бортезомиба оценивали в I фазе исследований в течение первого цикла лечения с участием 60 пациентов преимущественно с солидными опухолями и различными степенями нарушения функции печени; дозы бортезомиба варьировались от 0,5 до 1,3 мг/м2.

Легкая степень нарушения функций печени не менял AUC бортезомиба по сравнению с таковым при нормальной функции печени. Средние значения AUC бортезомиба увеличивались примерно на 60% у пациентов с нарушением функции печени средней тяжести и тяжелой степени. Для этих пациентов рекомендуется коррекция дозы и тщательный мониторинг в ходе лечения.

Нарушение функции почек. Фармакокинетические исследования проводились с участием пациентов с различной функцией почек, которые были разделены по значению клиренса креатинина (CrCL) на следующие группы: норма (CrCL ≥ 60 мл/мин/1,73м2, n = 12), легкие нарушения (CrCL = 40 59 мл/мин/1,73м2, n = 10), нарушение функций средней тяжести (CrCL = 20-39 мл/мин/1,73м2, n = 9) и тяжелые (CrCL <20 мл/мин/1,73м2, n = 3). Пациенты, находившиеся на диализе и получали дозу после диализа, также были включены в исследование (n = 8). Пациентам внутривенно вводили дозу бортезомиба 0,7-1,3 мг/м2 два раза в неделю. Действие бортезомиба (стандартизированная доза AUC и Cmax) была сопоставимой во всех группах. Возраст. Фармакокинетические параметры бортезомиба определяли при применении бортезомиба 2 раза в неделю путем внутривенных болезненных инъекций в дозе 1,3 мг/м2 104 пациентам детского возраста (2-16 лет), больных острым лимфобластным лейкозом или острую миелоидной лейкемией. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, значение клиренса бортезомиба повышаются с увеличением площади поверхности тела. Среднее геометрическое (% CV) клиренса составило 7,79 (25%) л/ч/м2, объем распределения в равновесном состоянии составлял 834 (39%) л/м2, период полувыведения - 100 (44%) часов. После поправки на площадь поверхности тела, другие демографические показатели, такие как возраст, масса тела и пол не имели клинически значимого влияния на значение клиренса бортезомиба. Значение клиренса бортезомиба у детей с поправкой на площадь поверхности тела были сопоставимы с таковыми у взрослых.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Антинеопластические средства. Другие антинеопластичес средства. Бортезомиб. Код АТХ L01X X32.

Исследования in vitro показали, что бортезомиб является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450 - 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Поскольку CYP2D6 мало влияет на метаболизм бортезомиба, в медленных метаболизаторов этого фермента не ожидается изменения общего распределения лекарственного средства.

Исследование взаимодействия лекарственных средств, оценивали влияние кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения), продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 35% (CI90% [1,032 до 1,772]) на основе данных, полученных от 12 пациентов. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг пациентов, которым применяют бортезомиб одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, ритонавир).

Исследование влияния омепразола, мощного ингибитора CYP2C19, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) не продемонстрировали значительного влияния на фармакокинетику бортезомиба у 17 пациентов, участвовавших в исследовании. В ходе исследований влияния рифампицина, мощного индуктора CYP3А4, с участием 6 пациентов было выявлено уменьшение AUC бортезомиба (после внутривенного применения) в среднем на 45%. Поэтому одновременное применение бортезомиба с мощными индукторами CYP3А4 (такими как рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и экстракт зверобоя) не рекомендуется, поскольку эффективность бортезомиба может быть снижена.

В этом же исследовании дексаметазон, слабый индуктор CYP3A4, существенно не менял фармакокинетики бортезомиба на основе данных, полученных от 7 пациентов.

Исследование взаимодействия лекарственных средств и влияния мелфалана и преднизона на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) с участием 21 пациента продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 17%, что не является клинически важным.

Во время клинических исследований у больных сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические средства, зарегистрированные случаи гипо- и гипергликемии. Пациенты, пероральные противодиабетические препараты, при лечении Бортезомиба-Виста должны контролировать уровень глюкозы в крови и корректировать дозу противодиабетических средств.

Действующее вещество: bortezomib;

1 флакон содержит бортезомиба 3,5 мг;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421).

Бортезомиб имеет умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Применение бортезомиба очень часто может быть связано с усталостью, часто - головокружением, ортостатической/постуральной гипотензии или нарушением зрения, редко - обмороком. Поэтому пациенты должны быть внимательны при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, а также избегать управления автотранспортом или другими механизмами при возникновении этих симптомов.

Контрацепция у женщин и мужчин.

Мужчины и женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после окончания лечения.

Беременность.

Клинических данных по применению бортезомиба беременным нет. Тератогенные свойства бортезомиба полностью не исследованы.

В ходе доклинических исследований бортезомиб в максимальных переносимых дозах не влиял на эмбриональное развитие крыс и кроликов в течение органогенеза. Исследование пре- и постнатального развития у животных не проводили. Бортезомиб-Виста не рекомендуется применять в период беременности, кроме случаев, когда клиническое состояние женщины нуждается в таком лечении. Если Бортезомиб-Виста застосовуаты в период беременности или если беременность наступает во время лечения этим лекарственным средством, пациента следует проинформировать о потенциальном вредное воздействие на плод.

Талидомид - лекарственное средство с известным тератогенным воздействием на человека, вызывает тяжелые врожденные пороки, которые угрожают жизни. Талидомид противопоказан в период беременности и женщинам репродуктивного возраста. Пациентам, принимающим Бортезомиб-Виста в комбинации с талидомидом, следует соблюдать требования по предотвращению беременности. Дополнительную информацию см. в инструкции для медицинского применения талидомида.

Кормления грудью.

Неизвестно, проникает бортезомиб в грудное молоко, но для предотвращения развития тяжелых побочных эффектов у ребенка женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения Бортезомиба-Виста.

Фертильность.

Исследований по влиянию бортезомиба на фертильность не проводили.

Безопасность и эффективность применения бортезомиба детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данных, доступных в настоящее время, недостаточно, чтобы установить рекомендации по дозировке детям.

Лечение множественной миеломы в составе комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном у пациентов, ранее не получавших лечения и которым нельзя проводить высокодозной химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (терапия первой линии).

Лечение прогрессирующей множественной миеломы в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии с пегилированным липосомальной доксорубицином или дексаметазоном у пациентов, получивших хотя бы одну линию терапии и перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или которые не являются кандидатами для проведения трансплантации (терапия второй линии).

Лечение множественной миеломы в составе комбинированной терапии с дексаметазоном или дексаметазоном и талидомидом у пациентов, ранее не получавших лечения и которые являются кандидатами для проведения высокодозной химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия).

Лечение мантийноклитиннои лимфомы в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном у пациентов, ранее не получавших лечения и которые не являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору или любому из вспомогательных веществ препарата.

Острые диффузные инфильтративные легочные и перикардиальные заболевания.

При использовании Бортезомиб-Виста в комбинации с другими лекарственными средствами см. инструкции по применению этих лекарственных средств по дополнительным противопоказаний.

Лечение следует начинать под наблюдением квалифицированного врача с опытом применения противоопухолевых средств. Приготовление раствора должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал.

Прогрессирующая множественная миелома (пациенты, которые получили хотя бы одну линию терапии). Монотерапия.

Рекомендуемая доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующей 10-дневным перерывом ( 12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение двух дополнительных циклов лечения. Пациентам с частичным ответом на лечение, но неполной ремиссией, рекомендуется продолжение терапии Бортезомиба-Виста, но не более 8 циклов. Между приемами последовательных доз Бортезомиба-Виста должно проходить не менее 72 часов.

Рекомендации по коррекции дозы и восстановления применения лекарственного средства Бортезомиб-Виста в качестве монотерапии.

В случае развития любого негематологического токсического эффекта III степени или гематологической токсичности IV степени, за исключением невропатий, лечение Бортезомиба-Виста необходимо приостановить.

После исчезновения симптомов токсичности применения лекарственного средства можно восстановить в дозе, уменьшенной на 25% (дозу 1,3 мг/м2 уменьшить до 1 мг/м2; 1 мг/м2 уменьшить до 0,7 мг/м2). Если симптомы токсичности не исчезают или появляются вновь при применении уменьшенной дозы, следует рассмотреть возможность отмены Бортезомиба-Виста, если только преимущества от его применения не превышают риск.

Нейропатическая боль и/или периферическая невропатия.

При появлении невропатической боли и/или периферической невропатии дозу лекарственного средства следует изменить (см. Таблицу 1). Больным с тяжелой невропатией в анамнезе Бортезомиб-Виста следует применять только после тщательной оценки соотношения польза/риск.

Рекомендуемая * изменение дозы при развитии вызванной Бортезомиба-Виста невропатии

Таблица 1

* На основе изменений дозировок во II и III фазах исследований множественной миеломы и в постмаркетинговом периоде.

** Инструментальная повседневная активность включает приготовление пищи, покупки, пользование телефоном и пр.

*** Повседневный уход за собой включает купание, одевание/раздевание, прием пищи, пользование туалетом, прием лекарственных средств, непостильний режим и тому подобное.

Комбинированная терапия с пегилированным липосомальной доксорубицином.

Рекомендуемая доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующей 10-дневным перерывом ( 12-21-й дни). Этот трехнедельный период считается циклом лечения. Между приемами последовательных доз Бортезомиба-Виста должно проходить не менее 72 часов.

Пегилированным липосомальный доксорубицин применять в дозе 30 мг/м2 в 4-й день цикла лечения Бортезомиба-Виста путем одночасовой инфузии после инъекции лекарственного средства Бортезомиб-Виста.

Следует применять до 8 циклов такой комбинированной терапии в случае, если заболевание не прогрессирует и пациенты хорошо переносят лечение. Пациенты, достигшие полной ремиссии, могут продолжать лечение в течение не менее 2 циклов после достижения полного ответа, даже если это требует проведения более 8 циклов лечения. Пациенты, у которых равны парапротеина продолжают снижаться после 8 циклов, также могут продолжать лечение, пока лечение переносится и наблюдается ответ на лечение.

Комбинированная терапия с дексаметазоном.

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующей 10-дневным перерывом (12- 21-й дни). Этот трехнедельный период считается циклом лечения. Между приемами последовательных доз Бортезомиба-Виста должно проходить не менее 72 часов. Дексаметазон применять внутрь в дозе 20 мг в 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й и 12-й дни цикла лечения Бортезомиба-Виста.

Пациенты, у которых наблюдается ответ на лечение или стабилизация заболевания после четырех циклов, могут продолжать лечение данной комбинацией в течение максимум четырех дополнительных циклов.

Для получения дополнительной информации по дексаметазона см. инструкцию по применению данного лекарственного средства.

Рекомендации по коррекции доз комбинированной терапии пациентам с прогрессирующей множественной миеломой.

См. рекомендации по коррекции дозы лекарственного средства Бортезомиб-Виста при монотерапии, приведенные выше.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, которые не являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Комбинированная терапия с мелфаланом и преднизоном.

Бортезомиб-Виста необходимо вводить внутривенно или подкожно в сочетании с пероральным мелфаланом и пероральным преднизоном в течение девяти 6-недельных циклов лечения (см. Таблицу 2).

В циклах 1-4 Бортезомиб-Виста вводить дважды в неделю (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й и 32-й дни).

В циклах 5-9 Бортезомиб-Виста вводить 1 раз в неделю (1-й, 8-й, 22-й и 29-й дни). Между приемами последовательных доз Бортезомиба-Виста должно проходить не менее 72 часов. Мелфалан и преднизон применять перорально в 1-й, на 2-й, 3-й и 4-й день первой недели каждого цикла.

Рекомендуемый режим дозирования Бортезомиб-Виста при комбинированном применении с мелфаланом и преднизоном

Таблица 2

M - мелфалан, P - преднизон.

Рекомендации по коррекции дозы и восстановления комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном.

Перед началом нового цикла лечения:

• количество тромбоцитов должно быть ≥70 × 109/л и абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1,0 × 109/л.
• негематологическая токсичность возвращается к I степени или до исходного уровня.

Коррекция дозы при последующих циклов терапии Бортезомиба-Виста в сочетании с мелфаланом и преднизоном

Таблица 3

Для дополнительной информации о мелфалана и преднизона см. инструкцию по применению этих лекарственных средств.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, которые являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия).

Комбинированная терапия с дексаметазоном.

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующей 10-дневным перерывом (12- 21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между приемами последовательных доз лекарственного средства Бортезомиб-Виста должно проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применять внутрь в дозе 40 мг в 1-й, на 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения Бортезомиба-Виста.

Применять 4 цикла лечения данной комбинацией.

Комбинированная терапия с дексаметазоном и талидомидом.

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующей 17-дневным перерывом (12- 28-й дни). Этот 4-недельный период считается циклом лечения. Между приемами последовательных доз лекарственного средства Бортезомиб-Виста должно проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применять внутрь в дозе 40 мг в 1-й, на 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения Бортезомиба-Виста.

Талидомид применять внутрь в дозе 50 мг в сутки в 1-14-й дни цикла, при переносимости лекарственного средства дозу следует увеличить до 100 мг в сутки на 15-28-й дни цикла, в дальнейшем дозу можно увеличить до 200 мг в сутки, начиная со второго цикла (см. таблицу 4).

Применять 4 цикла лечения. Пациентам с меньшей мере частичным ответом на лечение рекомендуется получить 2 дополнительных цикла терапии.

Рекомендуемый режим дозирования лекарственного средства Бортезомиб-Виста при комбинированном применении с дексаметазоном и талидомидом пациентам с нелеченной множественной миеломой, которые являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Таблица 4

Dx - дексаметазон; Т - талидомид

а дозу талидомида повышать до 100 мг с 3-й недели 1-го цикла, если переносится доза 50 мг, и до 200 мг, если переносится доза 100 мг.

b Пациентам, у которых наблюдается частичный ответ после 4 циклов лечения, можно провести более 6 циклов лечения.

Рекомендации по коррекции дозы пациентам, которые являются кандидатами для проведения трансплантации.

Для коррекции дозы при возникновении невропатий см. таблицу 1.

При необходимости применения лекарственного средства Бортезомиб-Виста с другими химиотерапевтическими средствами информацию о коррекции дозы этих лекарственных средств при возникновении токсичности см. в инструкциях к применению этих лекарственных средств.

Нелеченная мантийноклитинна лимфома.

Комбинированная терапия с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином т преднизоном (схема лечения VcR-CAP).

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующей 10-дневным перерывом (12- 21-й дни). Этот трехнедельный период считается циклом лечения. Между приемами последовательных доз лекарственного средства Бортезомиб-Виста должно проходить не менее 72 часов. Применять 6 циклов лечения. Пациентам, у которых ответ на лечение была впервые продемонстрирована в течение 6-го цикла лечения, рекомендуется получить 2 дополнительных цикла терапии.

Лекарственные средства, применяемые путем внутривенных инфузий в первый день каждого 3-недельного цикла лечения Бортезомиба-Виста: ритуксимаб в дозе 375 мг/м2, циклофосфамид - 750 мг/м2, доксорубицин - 50 мг/м2.

Преднизон применять внутрь в дозе 100 мг/м2 в первый, на второй, третий, четвертый и пятый дни каждого цикла лечения Бортезомиба-Виста.

Рекомендации по коррекции дозы для пациентов с нелеченной мантийноклитинною лимфомой.

Перед началом нового цикла лечения:

• количество тромбоцитов должно быть ≥100000 кл/мкл и абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥1500 кл/мкл,
• количество тромбоцитов должно быть ≥75000 кл/мкл у пациентов с инфильтрацией костного мозга или отторжением селезенки,
• уровень гемоглобина ≥8 г/л,
• негематологическая токсичность вернулась к I степени или до исходного уровня.

Следует приостановить применение лекарственного средства Бортезомиб-Виста при появлении какой бы то ни гематологической токсичности ≥III степени тяжести (за исключением невропатии), связанной с применением Бортезомиб-Виста, или гематологической токсичности ≥III степени тяжести. Рекомендации по коррекции доз см. в таблице 5.

Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения был отложен несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Следует оценить необходимость переливания тромбоцитарной массы для лечения тромбоцитопении.

Коррекция дозы терапии для пациентов с нелеченной мантийноклитинною лимфомой

Таблица 5

Если Бортезомиб-Виста применять с другими химиотерапевтическими средствами, см. инструкции по применению этих лекарственных средств по информации о коррекции их дозы при возникновении токсичности.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста. В настоящее время нет данных, указывающих на необходимость коррекции дозы для пациентов в возрасте от 65 лет. Исследований применения лекарственного средства Бортезомиб-Виста пациентам пожилого возраста с нелеченной множественной миеломой, которые являются кандидатами для проведения лечения высокодозной химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, нет. Поэтому нельзя предоставить рекомендаций по коррекции дозы этой группе пациентов. В исследовании применения лекарственного средства Бортезомиб-Виста пациентам с нелеченной мантийноклитинною лимфомой диапазон возраста 42,9% пациентов составлял 65-74 года и 10,4% - ≥75 лет. Пациенты в возрасте от 75 лет хуже переносили лечение в обеих группах (схемы VcR-CAP и R-CHOP).

Пациенты с нарушениями функции печени. Пациентам с легкими нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени следует начинать лечение Бортезомиба-Виста с дозы 0,7 мг/м2 в течение первого цикла лечения с последующим постепенным увеличением дозы до 1,0 мг/м2 или уменьшением дозы до 0,5 мг/м2 в зависимости от переносимости лекарственного средства пациентом.

Рекомендации по изменению начальных доз лекарственного средства Бортезомиб-Виста пациентам с нарушениями функции печени.

Таблица 6

АСТ - аспартатаминотрансфераза; ВМН - верхняя граница нормы.

* На основе классификации Рабочей группы дисфункции органов Национального института рака степеней тяжести нарушения функции печени (легкий, умеренный и тяжелый).

Пациенты с нарушениями функции почек.

На фармакокинетику бортезомиба не влияет почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина> 20 мл/мин/1,73 м2), поэтому коррекции доз не нужны для этой группы пациентов. Неизвестно, влияет тяжелая степень почечной недостаточности на фармакокинетику бортезомиба (клиренс креатинина <20 мл/мин/1,73 м2). Поскольку диализ может уменьшить концентрацию бортезомиба, лекарственное средство следует вводить после процедуры диализа.

Способ применения.

Бортезомиб-Виста применять путем внутривенного или подкожного введения. Случайные интратекальное введение лекарственного средства приводили к летальному исходу. В.

Раствор непосредственно после приготовления вводить путем 3-5-секундной болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который после инъекции следует промыть 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций. Между приемами последовательных доз лекарственного средства Бортезомиб-Виста должно проходить не менее 72 часов. П. Раствор непосредственно после приготовления вводить путем подкожной инъекции под углом 45-90, выбирая участки на бедрах (левого или правого) или животе (слева или справа). Следует чередовать места введения лекарственного средства.

Если при подкожных инъекциях возникают нежелательные реакции в месте введения, можно вводить раствор лекарственного средства Бортезомиб-Виста с меньшей концентрацией п (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл) или вводить Бортезомиб-Виста.

Среди тяжелых побочных реакций в процессе лечения бортезомиба нечасто сообщали об остановке сердца, синдром лизиса опухоли, легочную гипертензию, синдром оборотной задней энцефалопатии (PRES), острые диффузные инфильтративные легочные расстройства и Редко - о вегетативной невропатии. Наиболее частыми побочными реакциями в ходе лечения бортезомиба являются тошнота, диарея, запор, рвота, слабость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая невропатия (включая сенсорную), головная боль, парестезии, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий лишай и миалгия. Множественная миелома.

Побочные реакции, приведенные в таблице 7, считаются возможно связанными с применением бортезомиба. Эти побочные реакции основаны на сгруппированных данных, полученных от 5476 пациентов, из которых 3996 пациентам применяли бортезомиб в дозе 1,3 мг/м2. В общем бортезомиб применяли для лечения множественной миеломы 3974 пациентам. Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту определяли как Очень часто (> 1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), Редко (≥1/10000 до <1/1000 ), очень Редко (<1/10000), неизвестно (нельзя определить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции приведены в порядке уменьшения провел. Также включены побочные реакции, не наблюдались в ходе клинических исследований, но о которых сообщали в постмаркетинговом периоде.

Таблица 7

* Группировка более чем одного срока MedDRA.

# С постмаркетинговых источников.

ª Ухудшение состояния пациента - общий термин, определяется как потеря массы тела более чем на 5%, снижение аппетита, плохое питание и отсутствие физической активности, часто ассоциируется с обезвоживанием, депрессией, иммунной дисфункцией и низким уровнем холестерина. Ухудшение состояния пациента не является отдельным заболеванием или синдромом; вероятно, это неспецифические проявления основного физического, умственного или психосоциального состояния.

Мантийноклитинна лимфома.

Профиль безопасности применения бортезомиба в 240 пациентов с мантийноклитинною лимфомой, получавших бортезомиб в дозе 1,3 мг/м2 в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (VcR-CAP) и в 242 пациентов, получавших ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон (R-CHOP), был в целом подобным профилю безопасности у пациентов с множественной миеломой; главные различия приведены ниже. Дополнительными побочными реакциями, которые наблюдались при применении бортезомиба в составе комбинированной терапии (VcR-CAP), были инфекция вируса гепатита В (<1%) и ишемия миокарда (1,3%). Похожая частота случаев в обеих группах лечения свидетельствует о связи этих побочных реакций не только с бортезомиба. Применение бортезомиба-Виста пациентам с мантийноклитинною лимфомой сопровождалось на ≥5% большей частотой гематологических побочных реакций (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), случаев периферической сенсорной невропатии, артериальной гипертензии, пирексия, пневмонии, стоматита и болезней волос по сравнению с применением пациентам с множественной миеломой.

Побочные реакции с частотой ≥1%, похожей или высокой частотой в группе лечения по схеме VcR-CAP, что возможно или вероятно были связаны с лекарственными средствами, входящих в состав комбинированной терапии по схеме VcR-CAP, приведены в таблице 8. также приведены побочные реакции, которые наблюдались в группе лечения по схеме VcR-CAP и, по оценке исследователей, возможно или вероятно были связаны с бортезомиба, учитывая опыт применения во время исследований у пациентов с множественной миеломой.

Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту определяли как Очень часто (> 1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), Редко (≥1/10000 до <1/1000 ), очень Редко (<1/10000), неизвестно (нельзя определить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции приведены в порядке уменьшения проявлений.

Таблица 8

* Группировка более чем одного термина MedDRA.

Описание отдельных побочных реакций.

Реактивация вируса Herpes zoster.

Множественная миелома.

Противовирусное профилактику проводили 26% пациентов, получавших комбинацию бортезомиба с мелфаланом и преднизоном. Опоясывающий лишай в этой группе наблюдался у 17% пациентов, не применяли противовирусные средства, по сравнению с 3% пациентов, получавших противовирусные средства.

Мантийноклитинна лимфома.

Противовирусное профилактику проводили 57% пациентов, получавших бортезомиб в составе комбинированной терапии по схеме VcR-CAP. Опоясывающий лишай в этой группе наблюдался в 10,7% пациентов, не применяли противовирусные средства, по сравнению с 3,6% пациентов, получавших противовирусные средства.

Реактивация и инфицирования вирусом гепатита В (ВГВ).

Мантийноклитинна лимфома.

Сообщалось о случаях инфекции гепатита В с летальным исходом в 0,8% пациентов (n = 2) в группе, получавшей лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон), и в 0,4% пациентов (n = 1), которые получали бортезомиб в составе комбинированного лечения по схеме VcR-CAP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон). Общая частота случаев гепатита В была похожей в обеих группах лечения (0,8% в группе VcR-CAP против 1,2% в группе R-CHOP).

Периферическая невропатия при комбинированного лечения.

Множественная миелома.

Во время исследований, в которых бортезомиб применяли как индукционные лечения в комбинации с дексаметазоном (исследования IFM-2005-01) и дексаметазоном-талидомидом (исследование MMY-3010), наблюдалась периферическая невропатия (см. Таблицу 9).

Частота возникновения периферической невропатии (ПН) в течение индукционного лечения по степени токсичности и необходимостью прерывания лечения через НН

Таблица 9

VDDx - винкристин, доксорубицин, дексаметазон; VcDx - бортезомиб, дексаметазон; TDx - талидомид, дексаметазон; VcTDx - бортезомиб, талидомид, дексаметазон.

Периферическая невропатия включает периферическая невропатия, периферическую моторную невропатии, периферическую сенсорную невропатии и полиневропатию.

Мантийноклитинна лимфома.

Частота случаев периферической невропатии, наблюдавшиеся во время исследования применения бортезомиба в сочетании с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном, приведена в таблице 10.

Частота случаев периферической невропатии (ПН) в исследовании применения бортезомиба пациентам с мантийноклитинною лимфомой по степени токсичности и необходимостью прерывания лечения через НН.

Таблица 10

VcR-CAP - бортезомиб, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон; R-CHOP - ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон.

Периферическая невропатия включает: периферическую сенсорную невропатии, периферическая невропатия, периферическую моторную невропатии и периферическую сенсомоторную невропатии.

Пациенты пожилого возраста с мантийноклитинною лимфомой.

В группе лечения по схеме VcR-CAP возраст 42,9% пациентов составлял 65-74 года, а 10,4% -≥75 лет. Хотя пациенты в возрасте от 75 лет хуже переносили их сочетание схем лечения, показатель частоты серьезных побочных реакций составлял 68% в группе VcR-CAP по сравнению с 48% в группе R-CHOP.

Известные различия профиля безопасности лекарственного средства Бортезомиб-Виста при применении внутривенно и подкожно.

Во время исследования III фазы у пациентов, которым вводили бортезомиб подкожно, частота возникновения побочных реакций III степени токсичности или выше, вызванных лечением, была на 13% ниже по сравнению с таковой у пациентов, которым вводили бортезомиб внутривенно, а также на 5% ниже была частота прерывания лечения бортезомиба. Общая частота возникновения диареи, боли в нижней части живота, абдоминальной боли, астенических состояний, инфекций верхних дыхательных путей и периферических невропатий была на 12-15% ниже в группе подкожного введения по сравнению с группой введения. Также частота возникновения периферийных невропатий III степени или выше была ниже на 10% и частота прерывания терапии через периферическую невропатии была ниже на 8%.

У 6% пациентов возникали реакции в месте подкожного введения, преимущественно покраснения. В среднем проявления исчезали в течение 6 дней, модификация дозы требовалась 2 пациентам. У двух пациентов (1%) были серьезные реакции: 1 случай зуда и 1 случай покраснения.

Частота летальных исходов во время лечения составляла 5% в группе подкожного введения и 7% в группе введения. Частота летальности от прогрессирования заболевания в группе подкожного введения составляла 18% и 9% в группе введения.

Повторное лечение пациентов с рецидивом множественной миеломы.

В исследовании применения бортезомиба как повторного лечения с участием 130 пациентов с рецидивом множественной миеломы, у которых ранее отмечалась как минимум частичный ответ на лечение, которое включало бортезомиб, побочные реакции всех степеней тяжести, возникавшие в менее 25% пациентов, преимущественно включали тромбоцитопения (55% ), невропатии (40%), анемию (37%), диарея (35%) и запор (28%). Периферийная невропатия всех степеней тяжести и периферийная невропатия ≥III степени наблюдались у 40% и 8,5% пациентов соответственно.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Симптомы. У пациентов превышение рекомендуемой дозы более чем вдвое сопровождалось острым снижением артериального давления и тромбоцитопенией с летальным исходом.

Лечение. Специфический антидот к бортезомиба неизвестен. В случае передозировки рекомендуется тщательно контролировать показатели гемодинамики (инфузионная терапия, вазопрессорные и/или изотропные лекарственные средства) и температуру тела.

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре от 5°C до 25°C. Хранить в недоступном для детей месте.
Восстановленный раствор является химически и физически стабильным в течение 8 часов при температуре 25 °С в оригинальном флаконе.

Препарат применяется в лечении множественной миеломы и мантийноклитиннои лимфомы.