Бондронат 6 мг/6 мл N1 концентрат

По 6 мл концентрата для раствора для инфузий во флаконе из бесцветного стекла объемом 6 мл с резиновой пробкой, ламинированной пленкой из фторкаучука, обжатой алюминиевым колпачком с отрывным пластиковым диском. По 1 флакону в картонной коробке.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: бесцветный прозрачный раствор.

Ибандроновая кислота - бисфосфонат, который специфически действует на костную ткань. Оказывает селективное действие на костную ткань благодаря высокой аффинности к минеральным компонентам костной ткани. Подавляет активность остеокластов, хотя точный механизм до сих пор неизвестен.

ИП vivo ибандроновая кислота предупреждает костную деструкцию, вызванную экспериментально индуцированной блокадой функции половых желез, ретиноидами, опухолями и экстрактами опухолей. Угнетение эндогенной костной резорбции также было задокументировано в кинетических исследованиях 45Са путем высвобождения радиоактивного тетрациклина, что предварительно был введен в костную ткань.

Ибандроновая кислота не влияет на минерализацию костей в случае назначения доз, которые значительно превышают фармакологически эффективные.

Резорбция костной ткани вследствие злокачественного заболевания характеризуется чрезмерной резорбцией костной ткани, которая не сбалансирована соответствующим образованием костной ткани. Ибандроновая кислота селективно подавляет активность остеокластов, снижая костную резорбцию и таким образом уменьшая костные осложнения злокачественного заболевания.

После инфузии продолжительностью 2 часа в дозе 2, 4 и 6 мг фармакокинетические параметры ибандроновой кислоты пропорциональны дозе.

Распределение.

После первичной системной экспозиции ибандроновая кислота быстро связывается с костной тканью или выделяется с мочой. У человека очевидный конечный объем распределения составляет не менее 90 л и примерно 40-50% от количества препарата, циркулирующего в крови, проникает в костную ткань и накапливается в ней. С белками плазмы связывается около 87% при применении в терапевтических концентрациях, следовательно, из-за замещения наблюдается низкий потенциал взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Метаболизм.

Нет данных относительно метаболизма ибандроновой кислоты у животных и человека.

Выведение.

Диапазон очевидного периода полувыведения широк и зависит от дозы и чувствительности метода анализа. Очевидный терминальный период полувыведения в целом колеблется в пределах 10-60 часов. Однако начальные уровни препарата в плазме крови быстро снижаются и достигают 10 % от пикового значения в течение 3 часов и 8 часов после внутривенного введения или перорального применения соответственно. При внутривенном введении ибандроновой кислоты с интервалом 4 недели в течение 48 недель у пациентов с метастатическими поражениями костей системной кумуляции не отмечалось.

Общий клиренс ибандроновой кислоты низкий и в среднем составляет 84-160 мл/мин. Почечный клиренс (около 60 мл/мин у здоровых женщин в период постменопаузы) составляет 50-60 % общего и зависит от клиренса креатинина. Разница между очевидным общим и почечным клиренсом отображает поглощение препарата костной тканью.

Пути секреции, очевидно, не включают известные кислотную и основную системы транспортировки, вовлеченные в выделение других действующих веществ. Кроме того, ибандроновая кислота не подавляет основные печеночные изоферменты P450 у человека и не индуцирует систему цитохрома P450 у крыс.

Фармакокинетика в особых случаях.

Пол.

Биодоступность и показатели фармакокинетики ибандроновой кислоты не зависят от пола.

Раса.

Нет данных о клинически значимой межэтнической разнице между пациентами монголоидной и европеоидной рас относительно распределения ибандроновой кислоты. О пациентах негроидной расы данных недостаточно.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Экспозиция ибандроновой кислоты у пациентов с различной стадией почечной недостаточности связана с клиренсом креатинина. У лиц с тяжелой почечной недостаточностью (средний рассчитанный клиренс креатинина – 21,2 мл/мин) средняя площадь под кривой AUC0 – 24ч» концентрация-время", скорректированная по дозе, увеличивается на 110% по сравнению со здоровыми добровольцами. В исследовании клинической фармакологии WP18551 после внутривенного введения однократной дозы 6 мг (15-минутная инфузия) средняя площадь под кривой AUC0-24 «концентрация-время» увеличивались на 14 % и 86% соответственно у лиц с незначительной (средний клиренс креатинина – 68,1 мл/мин) и умеренной почечной недостаточностью (средний клиренс креатинина – 41,2 мл/мин) по сравнению со здоровыми добровольцами (средний клиренс креатинина – 120 мл/мин). Средняя Смах не росла у пациентов с незначительной почечной недостаточностью и росла на 12% у пациентов с умеренной почечной недостаточностью. Для пациентов с незначительной почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥ 50 и < 80 мл/мин) коррекция дозы не нужна. Для пациентов с раком молочной железы и метастатическим поражением костной ткани с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥ 30 и < 50 мл/мин) или тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин), которые получают лечение с целью профилактики скелетных повреждений, рекомендуется коррекция дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с печеночной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нет данных относительно фармакокинетики ибандроновой кислоты у пациентов с печеночной недостаточностью. Печень играет незначительную роль в клиренсе ибандроновой кислоты, которая не метаболизируется, а выводится почками и путем поглощения костной тканью. Таким образом, для больных с печеночной недостаточностью коррекция дозы препарата не нужна. Поскольку связывание ибандроновой кислоты в терапевтических концентрациях с белками плазмы крови незначительное (примерно 87 %), маловероятно, что гипопротеинемия при тяжелых заболеваниях печени приведет к клинически значимому повышению концентрации свободного препарата.

Пациенты пожилого возраста (см. раздел «Способ применения и дозы»).

По данным многомерного анализа установлено, что фармакокинетические параметры не зависят от возраста пациента. Поскольку функция почек уменьшается с возрастом, это единственный фактор, который следует принять во внимание (см. раздел «пациенты с почечной недостаточностью»).

Дети (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нет данных по применению препарата Бондронат® детям (в возрасте до 18 лет).

Средства, применяемые для лечения заболевания костей. Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты. Кислота ибандроновая.

Код АТХ М05В А06.

Метаболические взаимодействия не считаются вероятными, поскольку ибандроновая кислота не подавляет основные печеночные изоферменты Р450 у человека и не индуцирует систему печеночного цитохрома Р450 (см. раздел «фармакокинетика»). Выводится ибандроновая кислота путем почечной экскреции и не подлежит процессам биотрансформации.

С осторожностью применять бисфосфонаты с аминогликозидами, поскольку обе субстанции могут снижать уровень кальция в сыворотке крови в течение длительного времени. Также при одновременном применении этих препаратов внимание следует обратить на гипомагниемию.

действующее вещество: ibandronic acid;

1 флакон (6 мл) лекарственного средства содержит 6 мг ибандроновой кислоты в форме натрия ибандроната, моногидрата 6,750 мг;

вспомогательные вещества: натрия хлорид; кислота уксусная ледяная; натрия ацетат, тригидрат; вода для инъекций.

Учитывая особенности профиля фармакодинамики и фармакокинетики, а также, побочных реакций, ожидается, что препарат Бондронат не будет иметь или будет иметь незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Беременность

Нет надлежащих данных по применению ибандроновой кислоты беременным женщинам. В исследованиях на крысах наблюдалась репродуктивная токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Препарат Бондронат® не следует применять во время беременности.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли ибандроновая кислота в грудное молоко. Исследования у лактирующих крыс продемонстрировали наличие низких уровней ибандроновой кислоты в молоке после внутривенного введения. Препарат Бондронат® не следует применять во время кормления грудью.

Фертильность

Нет данных о влиянии ибандроновой кислоты у человека. В репродуктивных исследованиях у крыс при пероральном приеме и при внутривенном введении в высоких суточных дозах ибандроновая кислота снижала фертильность.

Безопасность и эффективность применения препарата Бондронат® детям в возрасте до 18 лет не установлены. Данных нет.

• Профилактика скелетных повреждений (патологические переломы, поражения костной ткани, которые нуждаются в лучевой терапии или хирургического лечения) у больных раком молочной железы и метастатическим поражением костной ткани.
• Лечение гиперкальциемии при злокачественных новообразованиях с или без метастазов.

Повышенная чувствительность к ибандроновой кислоте или к любому другому компоненту препарата (см. раздел «Состав»).

Гипокальциемия.

Лечение препаратом Бондронат® должен назначать только врач, имеющий опыт лечения злокачественных новообразований.

Дозировка

Профилактика скелетных повреждений у пациентов с раком молочной железы и метастатическим поражением костей

Рекомендуемая доза составляет 6 мг после предварительного разведения в 100 мл 0,9 % изотонического раствора натрия хлорида или в 100 мл 5 % раствора глюкозы. Препарат вводится внутривенно капельно в течение не менее 15 минут один раз в 3-4 недели.

Короче (то есть 15 минут) продолжительность инфузии следует применять только для пациентов с нормальной функцией почек или с легкой почечной недостаточностью. Нет данных по применению более короткой продолжительности инфузии пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл / мин. Врачам необходимо смотреть раздел «Особые группы пациентов. Пациенты с почечной недостаточностью " относительно рекомендаций по дозировке и введения для таких групп пациентов.

Лечение гиперкальциемии при злокачественных новообразованиях

Терапию препаратом Бондронат® следует начинать только после проведения адекватной гидратации 0,9 % раствором натрия хлорида (9 мг/мл). Доза препарата зависит от степени тяжести гиперкальциемии и типа опухоли. В целом пациентам с остеолитическими костными метастазами нужны меньшие дозы, чем пациентам с гуморальным типом гиперкальциемии. Для большинства пациентов с тяжелой гиперкальциемией (альбумин-корригированный кальций * сыворотки крови ≥ 3 ммоль/л, или ≥ 12 мг/дл) 4 мг является достаточной однократной дозой. Пациентам с умеренной гиперкальциемией (альбумин-корригированный кальций сыворотки крови < 3 ммоль/л, или < 12 мг/дл) 2 мг является эффективной дозой. Самой высокой дозой, которая применялась в клинических исследованиях, была 6 мг, однако применение этой дозы не приводит к усилению эффекта.

* Концентрация альбумин-корригированного кальция в сыворотке крови рассчитывается по формуле:

альбумин-корригированный кальций = Кальций сыворотки крови (ммоль / л) –

в сыворотке крови (ммоль/л) – [0,02 × альбумин (г/л)] + 0,8

или

альбумин-корригированный кальций = Кальций сыворотки крови (мг/дл) +

в сыворотке крови (мг/дл) + 0,8 × [4 – альбумин (г/дл)].

Для перевода значений альбумин-корректируемого кальция в сыворотке крови, выраженного в ммоль/л, в мг/дл необходимо умножить на 4.

В большинстве случаев повышенный уровень кальция в сыворотке крови снижается до нормального уровня в течение 7 дней. Среднее время до рецидива (повторное увеличение концентрации альбумин-корректируемого кальция сыворотки крови до уровня более 3 ммоль/л) составляло 18-19 дней при дозах 2 и 4 мг. Среднее время до рецидива при введении 6 мг препарата составлял 26 дней.

Ограниченное число пациентов (50 пациентов) получили вторую инфузию в связи с гиперкальциемией. При рецидиве гиперкальциемии или недостаточной эффективности возможно повторное введение препарата.

Препарат Бондронат® следует разводить в 500 мл 0,9 % изотонического раствора натрия хлорида или 500 мл 5 % раствора глюкозы и вводить в виде внутривенной инфузии в течение 2 часов.

Особые группы пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью

Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Для пациентов с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥ 50 и < 80 мл/мин) коррекция дозы не нужна.

С целью профилактики скелетных повреждений у пациентов с раком молочной железы и метастатическими поражениями костей и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥ 30 и < 50 мл/мин) или тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) необходимо придерживаться таких рекомендаций (см. раздел «Фармакокинетика»):

Резюме профиля безопасности

Наиболее серьезными побочными реакциями, о которых сообщалось, являются анафилактическая реакция/шок, атипичные переломы бедра, остеонекроз челюстных костей, раздражения со стороны желудочно-кишечного тракта, воспаление глаза (см. «Описание отдельных побочных реакций» и раздел «Особенности применения»). Чаще всего лечение ассоциировалось со снижением уровня кальция в сыворотке крови ниже уровня нормы (гипокальциемия). Следующей по частоте побочной реакцией была диспепсия.

Ниже приведены побочные реакции, которые наблюдались в 2 базовых исследованиях III фазы (профилактика скелетных повреждений у пациентов с раком молочной железы и костными метастазами: 286 пациентов, пролечены препаратом Бондронат® 50 мг перорально), а также те, что наблюдали во время постмаркетингового применения.

Побочные реакции указаны ниже согласно терминологии Медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA по классам систем органов и категориями частоты. По частоте побочные реакции подразделяются на следующие группы: очень распространенные (≥1/10), распространенные (≥1/100 до <1/10), нераспространенные (≥ 1/1000 до <1/100), редко распространенные (≥1/10000 до < 1/1000), очень редко распространенные (<1/10000), частота неизвестна (не может быть рассчитана исходя из имеющихся данных). В каждой группе побочные реакции указаны в порядке уменьшения серьезности.

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: нераспространенные – анемия.

Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко распространенные – гиперчувствительность†, бронхоспазм†, ангионевротический отек†, анафилактическая реакция/шок**†; частота неизвестна – обострение астмы.

Нарушения обмена веществ, метаболизма: распространенные-гипокальциемия**.

Со стороны нервной системы: нераспространенные-парестезия (искажение вкуса).

Нарушения со стороны органов зрения: редко распространенные – воспаление глаза†**.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: распространенные – эзофагит, абдоминальная боль, диспепсия, тошнота; нераспространенные – кровотечение, язва двенадцатиперстной кишки, гастрит, дисфагия, сухость во рту.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: нераспространенные – зуд; очень редко распространенные – синдром Стивенса-Джонсона†, мультиформная эритема†, буллезный дерматит†.

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: редко распространенные – атипичные подвертельный и диафизарный переломы бедренной кости†; очень редко распространенные – остеонекроз челюстных костей†**. Остеонекроз наружного слухового прохода (побочная реакция, характерная для бисфосфонатов как класса)†

Нарушения со стороны мочевыделительной системы: нераспространенные – азотемия (уремия).

Общие расстройства и состояние места введения: распространенные – астения; нераспространенные – боль в грудной клетке, гриппоподобный синдром, недомогание, боли.

Исследование: нераспространенные-увеличение уровня паратиреоидного гормона в сыворотке крови.

** Подробную информацию см. ниже.

† Обнаружены во время постмаркетингового применения.

Описание отдельных побочных реакций.

Гипокальциемия

Снижение экскреции кальция почками может сопровождаться снижением уровня фосфата в сыворотке крови, что не требует терапевтических мер. Уровень кальция в сыворотке крови может снизиться до показателей гипокальциемии.

Остеонекроз челюстных костей

Сообщалось о случаях остеонекроза челюстных костей, преимущественно у пациентов со злокачественными новообразованиями, получавших лечение препаратами, ингибирующими костную резорбцию, в частности, ибандроновой кислотой (см. раздел "особенности применения".). Сообщалось о случаях остеонекроза челюстных костей при постмаркетинговом применении ибандроновой кислоты.

Воспаление глаза

При применении ибандроновой кислоты сообщалось о воспалительных нарушениях со стороны глаз, таких как увеит, эписклерит и склерит. В некоторых случаях эти воспалительные нарушения исчезали лишь после отмены бисфосфонатов.

Анафилактическая реакция / шок

У пациентов, получавших лечение внутривенной ибандроновой кислотой, наблюдались случаи анафилактической реакции / шока, включая летальные исходы.

Данных об острой передозировке препаратом Бондронат®, концентратом для раствора для инфузий, нет. Из-за возможного токсического действия на печень и почки по результатам доклинических исследований при применении в высоких дозах необходимо контролировать функцию этих органов. В случае развития гипокальциемии нужно провести лечение внутривенным введением глюконата кальция.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 30°С.

Готовые (разведенные) инфузионные растворы Бондроната® стабильны в течение 24 часов при температуре 2-8°С (в холодильнике) при условии, что его разведение проводилось в асептических условиях.

Несовместимость.

С целью избежания несовместимости Бондронат® следует разводить только в 0,9 % изотоническом растворе натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы.

Бондронат® не следует смешивать с растворами, содержащими кальций.

Бондронат концентрат для раствора для инфузий 6 мг/6 мл применяют для профилактики скелетных повреждений, лечения гиперкальциемии при злокачественных новообразованиях с или без метастазов.